Дактиномицин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Космеген |
| Другие имена | Актиномицин Д 2-Амино-4,6-диметил-3-оксо-3Н-феноксазин-1,9-дикарбоновая кислота бис-[(5,12-диизопропил-9,13,16-триметил-4,7,11,14, 17-пентаоксо-гексадекагидро-10-окса-3а,6,13,16-тетрааза-циклопентациклопентациклогексадецен-8-ил)-амид] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682224 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | IV |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 5% |
| Метаболизм | печеночный |
| Период полувыведения | 36 часов |
| Экскреция | Даже [1] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.058 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 62 Ч 86 Н 12 О 16 |
| Молярная масса | 1 255 .438 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Дактиномицин , также известный как актиномицин D , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [2] Сюда входят опухоль Вильмса , рабдомиосаркома , саркома Юинга , трофобластическое новообразование , рак яичек и некоторые виды рака яичников . [2] Его вводят путем инъекции в вену . [2]
У большинства людей развиваются побочные эффекты. [2] Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , рвоту, язвы во рту, выпадение волос, проблемы с печенью , инфекции и мышечные боли. [2] Другие серьезные побочные эффекты включают рак в будущем, аллергические реакции и гибель тканей в случае экстравазации. [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Дактиномицин относится к семейству цитотоксических антибиотиков . [3] Считается, что он блокирует создание РНК . [2]
Дактиномицин был одобрен для медицинского применения в США в 1964 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения 2023 года . [4]
Медицинское использование
Актиномицин представляет собой прозрачную желтоватую жидкость, которую вводят внутривенно и чаще всего используют при лечении различных видов рака, в том числе:
- Гестационная трофобластическая неоплазия [5]
- Опухоль Вильмса [6]
- Рабдомиосаркома [7]
- саркома Юинга [8]
- Злокачественная пузырная родинка [9]
Иногда его комбинируют с другими препаратами в схемах химиотерапии , например, с схемой VAC (с винкристином и циклофосфамидом ) для лечения рабдомиосаркомы и саркомы Юинга. [10]
Он также используется в качестве радиосенсибилизатора в дополнение к лучевой терапии . [11] поскольку он может повысить радиочувствительность опухолевых клеток , ингибируя восстановление сублетальных радиационных повреждений и задерживая начало компенсаторной гиперплазии , которая возникает после облучения. [12]
Побочные эффекты [ править ]
Распространенные побочные реакции на лекарственные препараты включают угнетение функции костного мозга , утомляемость , выпадение волос , язвы во рту , потерю аппетита и диарею . Актиномицин является везикантом , если экстравазация происходит .
Механизм [ править ]
В клеточной биологии показано, что актиномицин D обладает способностью ингибировать транскрипцию . Актиномицин D делает это, связывая ДНК в комплексе инициации транскрипции и предотвращая удлинение РНК цепи РНК-полимеразой . [13]
История [ править ]
Актиномицин D был первым антибиотиком , обладающим противораковой активностью . [14] Впервые он был выделен Сельманом Ваксманом и его коллегой Х. Бойдом Вудраффом в 1940 году. [15] с использованием продуктов ферментации Streptomyces . [16] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 10 декабря 1964 года. [17] и запущен компаниями Merck Sharp и Dohme под торговой маркой Cosmegen.
использование Исследовательское
Поскольку актиномицин может связывать дуплексы ДНК, он также может препятствовать репликации ДНК , хотя другие химические вещества, такие как гидроксимочевина, лучше подходят для использования в лаборатории в качестве ингибиторов синтеза ДНК.
Актиномицин D и его флуоресцентное производное 7-аминоактиномицин D (7-AAD) используются в качестве красителей в микроскопии и проточной цитометрии . Сродство этих красителей/соединений к GC-богатым участкам нитей ДНК делает их отличными маркерами ДНК. 7-AAD связывается с одноцепочечной ДНК; поэтому это полезный инструмент для определения апоптоза и различения мертвых клеток от живых. [18]
Биосинтез [ править ]
Актиномицин D состоит из центрального феноксазинонового хромофора, связанного с двумя идентичными циклическими пептидами, и впервые структурно охарактеризован с помощью анализа ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в 1982 году. [19] Биосинтез актиномицина D исследуется с момента его открытия; эксперименты по кормлению на ранней стадии ферментации выявили роль как триптофана , так и D-глутамата в качестве субстратов-предшественников, [20] [19] и эксперименты по мутагенезу штаммов показали, что фермент феноксазинонсинтаза может быть ответственным за соединение двух фрагментов 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты (4-MHA) в конечную структуру феноксазинона. [21] Было показано, что субстрат 4-MHA образуется из триптофана под действием таких ферментов, как триптофандиоксигеназа , кинуренинформамидаза , кинуренингидроксилаза , гидроксикинуреназа и метилтрансфераза . [22] [23]
Ранние эксперименты выявили наличие нерибосомальных пептидсинтетаз. [24] [25] [26] [27] и последующие эксперименты по очистке и гетерологичной экспрессии [24] [25] [28] [29] показали, что гены acmD и acmA ответственны за активацию 4-MHA, которая затем подвергается удлинению цепи под действием генов acmB и acmC . Всего сборочная линия NRPS состоит из двадцати двух модулей, в том числе по два эпимеразного и метилазного доменов. [30] [23] Недавнее секвенирование кластера генов актиномицина D у Streptomyces chrysomallus показало, что четыре гена NRPS с обеих сторон окружены двумя кластерами генов, участвующих в хорошо изученном пути кинуренина и отвечающих за выработку 4-MHA из триптофана, с девять паралогов . между двумя кластерами идентифицировано [23]
Ссылки [ править ]
- ^ Квок К.К., Винсент ЕС, Гибсон Дж.Н. (2017). Фармакология и терапия в стоматологии . Мосби. стр. 530–562. дои : 10.1016/B978-0-323-39307-2.00036-9 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Дактиномицин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 582. ИСБН 9780857111562 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Туран Т., Карачай О., Тулунай Г., Боран Н., Коч С., Бозок С., Козе М.Ф. (2006). «Результаты химиотерапии EMA/CO (этопозид, метотрексат, актиномицин D, циклофосфамид, винкристин) при гестационной трофобластической неоплазии». Международный журнал гинекологического рака . 16 (3): 1432–1438. дои : 10.1111/j.1525-1438.2006.00606.x . ПМИД 16803542 . S2CID 32560653 .
- ^ Д'Анжио Дж.Дж., Эванс А., Бреслоу Н., Беквит Б., Бишоп Х., Прощай В. и др. (май 1981 г.). «Лечение опухоли Вильмса: результаты Второго национального исследования опухоли Вильмса» . Рак . 47 (9): 2302–2311. doi : 10.1002/1097-0142(19810501)47:9<2302::aid-cncr2820470933>3.0.co;2-k . ПМИД 6164480 .
- ^ Хатуа С., Наир С.Н., Гош К. (ноябрь 2004 г.). «Иммуноопосредованная тромбоцитопения после терапии дактиномицином у ребенка с альвеолярной рабдомиосаркомой: нерешенные вопросы». Журнал детской гематологии/онкологии . 26 (11): 777–779. дои : 10.1097/00043426-200411000-00020 . ПМИД 15543019 .
- ^ Джаффе Н., Паед Д., Траггис Д., Салиан С., Кэссиди-младший (ноябрь 1976 г.). «Улучшение прогноза саркомы Юинга при комбинированной химиотерапии (винкристин, актиномицин D и циклофосфамид) и лучевой терапии» . Рак . 38 (5): 1925–1930. doi : 10.1002/1097-0142(197611)38:5<1925::AID-CNCR2820380510>3.0.CO;2-J . ПМИД 991106 .
- ^ Уберти Э.М., Фахардо М., Феррейра С.В., Перейра М.В., Сегер Р.К., Морейра М.А. и др. (декабрь 2009 г.). «Репродуктивный исход после выписки пациенток с пузырным заносом высокого риска с использованием или без использования одной болюсной дозы актиномицина D в качестве профилактической химиотерапии во время опорожнения матки при молярной беременности». Гинекологическая онкология . 115 (3): 476–481. дои : 10.1016/j.ygyno.2009.09.012 . ПМИД 19818481 .
- ^ Арндт К.А., Стоунер Дж.А., Хокинс Д.С., Родеберг Д.А., Хейс-Джордан А.А., Пайдас К.Н. и др. (2009). «Винкристин, актиномицин и циклофосфамид по сравнению с винкристином, актиномицином и циклофосфамидом, чередующимся с винкристином, топотеканом и циклофосфамидом, при рабдомиосаркоме промежуточного риска: исследование детской онкологической группы D9803» . Дж. Клин Онкол . 27 (31): 5182–5188. дои : 10.1200/JCO.2009.22.3768 . ПМЦ 2773476 . ПМИД 19770373 .
- ^ Мэтьюз Н.Х., Мустафа Ф., Каскас Н.М., Робинсон-Бостом Л., Паппас-Таффер Л. (2020). «41 - Дерматологическая токсичность противораковой терапии». Клиническая онкология Абелоффа . Эльзевир. стр. 621–648. дои : 10.1016/B978-0-323-47674-4.00041-4 . ISBN 9780323476744 . S2CID 198317393 .
- ^ Хагеманн РФ, Concannon JP (апрель 1973 г.). «Механизм кишечной радиосенсибилизации актиномицином D». Британский журнал радиологии . 46 (544): 302–308. дои : 10.1259/0007-1285-46-544-302 . ПМИД 4720744 .
- ^ Собелл Х.М. (август 1985 г.). «Актиномицин и транскрипция ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (16): 5328–5331. Бибкод : 1985PNAS...82.5328S . дои : 10.1073/pnas.82.16.5328 . ПМК 390561 . ПМИД 2410919 .
- ^ Хольштейн Ю (1974). «Актиномицин. Химия и механизм действия». Химические обзоры . 74 (6): 625–652. дои : 10.1021/cr60292a002 .
- ^ Ваксман С.А., Вудрафф Х.Б. (1940). «Бактериостатические и бактерицидные вещества, продуцируемые почвенными актиномицетами». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 45 : 609–614. дои : 10.3181/00379727-45-11768 . S2CID 84774334 .
- ^ «Дактиномицин». LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени [Интернет] . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID 31644085 .
- ^ «Drugs@FDA: Дактиномицин» . FDA . Проверено 15 октября 2023 г.
- ^ Тоба К., Койке Т., Ватанабэ К., Фьюз И., Такахаси М., Хасимото С. и др. (январь 2000 г.). «Клеточное исследование нормального костномозгового кроветворения человека и острого лейкоза с использованием 7AAD/PY». Европейский журнал гематологии . 64 (1): 10–21. дои : 10.1034/j.1600-0609.2000.09005.x . ПМИД 10680701 . S2CID 41065740 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шафер Р.Х., Formica JV, Delfini C, Brown SC, Mirau PA (декабрь 1982 г.). «Биосинтез и характеристика [15N] актиномицина D и конформационный анализ методом ядерного магнитного резонанса азота-15». Биохимия . 21 (25): 6496–6503. дои : 10.1021/bi00268a027 . ПМИД 6129895 .
- ^ Сивак А., Кац Э. (июль 1962 г.). «Биосинтез хромофора актиномицина. Влияние альфа-, 4-, 5- и 6-метил-DL-триптофана на синтез актиномицина». Биохимика и биофизика Acta . 62 (1): 80–90. дои : 10.1016/0006-3002(62)90493-6 . ПМИД 13913519 .
- ^ Трост Т., Кац Э. (март 1979 г.). «Биосинтез феноксазинона: накопление предшественника, 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты, мутантами Streptomyces parvulus» . Журнал общей микробиологии . 111 (1): 121–132. дои : 10.1099/00221287-111-1-121 . ПМИД 458423 .
- ^ Джонс Г.Х. (декабрь 1987 г.). «Синтез актиномицина у Streptomycesbioticus: ферментативное превращение 3-гидроксиантраниловой кислоты в 4-метил-3-гидроксиантраниловую кислоту» . Журнал бактериологии . 169 (12): 5575–5578. дои : 10.1128/jb.169.12.5575-5578.1987 . ПМК 213988 . ПМИД 2445729 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Келлер Ю, Ланг М, Црновчич И, Пфенниг Ф, Шаувекер Ф (май 2010 г.). «Кластер биосинтетических генов актиномицина Streptomyces chrysomallus : генетический зал зеркал для синтеза молекулы с зеркальной симметрией» . Журнал бактериологии . 192 (10): 2583–2595. дои : 10.1128/JB.01526-09 . ПМЦ 2863554 . ПМИД 20304989 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шаувекер Ф., Пфенниг Ф., Граммель Н., Келлер У. (апрель 2000 г.). «Конструирование и анализ in vitro новой бимодульной полипептидсинтетазы для синтеза N-метилированных ацильных пептидов» . Химия и биология . 7 (4): 287–297. дои : 10.1016/s1074-5521(00)00103-4 . ПМИД 10780924 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шаувекер Ф., Пфенниг Ф., Шредер В., Келлер У. (май 1998 г.). «Молекулярное клонирование кластера генов актиномицин-синтетазы из Streptomyces chrysomallus и функциональная гетерологичная экспрессия гена, кодирующего актиномицин-синтетазу II» . Журнал бактериологии . 180 (9): 2468–2474. дои : 10.1128/jb.180.9.2468-2474.1998 . ПМЦ 107190 . ПМИД 9573200 .
- ^ Штиндл А., Келлер У. (май 1993 г.). «Инициация пептидообразования при биосинтезе актиномицина» . Журнал биологической химии . 268 (14): 10612–10620. дои : 10.1016/S0021-9258(18)82242-6 . ПМИД 7683683 .
- ^ Штиндл А., Келлер У. (август 1994 г.). «Эпимеризация части D-валина при биосинтезе актиномицина D». Биохимия . 33 (31): 9358–9364. дои : 10.1021/bi00197a041 . ПМИД 8049237 .
- ^ Келлер Ю (апрель 1987 г.). «Актиномицинсинтетазы. Многофункциональные ферменты, ответственные за синтез пептидных цепей актиномицина» . Журнал биологической химии . 262 (12): 5852–5856. дои : 10.1016/s0021-9258(18)45652-9 . ПМИД 3571237 .
- ^ Келлер Ю (июль 1984 г.). «Синтез ацилпентапептидлактона у стрептомицетов, продуцирующих актиномицин, при питании структурными аналогами 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты» . Журнал биологической химии . 259 (13): 8226–8231. дои : 10.1016/s0021-9258(17)39717-x . ПМИД 6203903 .
- ^ Пфенниг Ф., Шаувекер Ф., Келлер У. (апрель 1999 г.). «Молекулярная характеристика генов актиномицин-синтетазы I и белка-переносчика 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты, участвующего в сборке ацилпептидной цепи актиномицина у Streptomyces» . Журнал биологической химии . 274 (18): 12508–12516. дои : 10.1074/jbc.274.18.12508 . ПМИД 10212227 .
Внешние ссылки [ править ]
- «Дактиномицин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
