Трабектедин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / t r ə ˈ b ɛ k t ɪ d n ɪ / тре- БЕК -ти-дин |
| Торговые названия | Йонделис |
| Другие имена | эктеинасцидин 743, ET-743 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а615059 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Не применимо (только IV) |
| Связывание с белками | от 94 до 98% |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP3A4 -опосредованная) |
| Период полувыведения | 180 часов (в среднем) |
| Экскреция | В основном фекальный |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.223.368 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 39 Ч 43 Н 3 О 11 С |
| Молярная масса | 761.84 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Трабектедин , продаваемый под торговой маркой Yondelis , представляет собой противоопухолевый химиотерапевтический препарат для лечения запущенной саркомы мягких тканей и рака яичников . [3] [4]
Наиболее частые побочные реакции включают тошноту, утомляемость, рвоту, запор, снижение аппетита, диарею, периферические отеки, одышку и головную боль. [3] [4]
Его продают компании Pharma Mar SA и Johnson and Johnson. Он одобрен для использования в Европейском Союзе, России, Южной Корее и США. Европейская комиссия и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоили орфанного препарата трабектедину статус для лечения сарком мягких тканей и рака яичников .
и Открытие производство
В 1950-х и 1960-х годах Национальный институт рака осуществил широкомасштабную программу скрининга материалов растений и морских организмов. В рамках этой программы в 1969 году было обнаружено, что экстракт морской асцидии Ecteinascidia turbinata обладает противораковой активностью. [5] Для разделения и определения характеристик активных молекул пришлось ждать много лет для разработки достаточно чувствительных методов, и структура одной из них, эктинэцидина 743, была определена К.Л. Райнхартом в Университете Иллинойса в 1984 году. [6] Райнхарт собрал асцидии, ныряя с аквалангом на рифах Вест-Индии. [7] Было установлено, что путь биосинтеза, ответственный за производство препарата, происходит от Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, микробного симбионта оболочников. [8] Испанская компания PharmaMar лицензировала это соединение у Университета Иллинойса до 1994 года. [ нужна ссылка ] и пытался выращивать асцидий, но без особого успеха. [7] Выходы асцидий чрезвычайно низки: для выделения 1 грамма трабектедина необходимо около 1000 килограммов животных, а для клинических испытаний необходимо около 5 граммов. [9] поэтому Райнхарт попросил гарвардского химика Э. Дж. Кори найти синтетический метод получения. Его группа разработала такой метод и опубликовала его в 1996 году. [10] Позже последовал более простой и понятный метод, который был запатентован Гарвардом и впоследствии передан по лицензии PharmaMar. [7] Электрический ток [ когда? ] Поставка основана на полусинтетическом процессе, разработанном PharmaMar, начиная с сафрацина B, химического вещества, полученного путем ферментации бактерии Pseudomonas fluorescens . [11] PharmaMar заключила соглашение с Johnson & Johnson о продаже препарата за пределами Европы. [ нужна ссылка ]
Одобрения и указания [ править ]
Трабектедин впервые был испытан на людях в 1996 году. [ нужна ссылка ]
Саркома мягких тканей [ править ]
В 2007 году Европейская комиссия выдала разрешение на продажу трабектедина под торговым названием Йонделис «для лечения пациентов с поздней стадией саркомы мягких тканей после неэффективности антрациклинов и ифосфамида или тех, кому не подходит прием этих препаратов». [12] [4] Оценочный комитет Европейского медицинского агентства, Комитет по лекарственным препаратам для применения человеком (CHMP), отметил, что трабектедин не был оценен в адекватно спланированном и проанализированном рандомизированном контролируемом исследовании по сравнению с современными лучшими методами лечения, и что данные о клинической эффективности были в основном основаны на Больные липосаркомой и лейомиосаркомой . Тем не менее, основное исследование показало значительную разницу между двумя различными схемами лечения трабектедином, и из-за редкости заболевания CHMP посчитал, что разрешение на продажу может быть выдано в исключительных обстоятельствах. [13] В рамках одобрения компания PharmaMar согласилась провести дальнейшее исследование, чтобы определить, какие-либо специфические хромосомные транслокации для прогнозирования чувствительности к трабектедину. можно ли использовать [14]
Трабектедин также одобрен в Южной Корее. [15] и Россия. [ нужна ссылка ]
В 2015 году (после исследования III фазы, сравнивающего трабектедин с дакарбазином) [16] ), FDA США одобрило трабектедин (Йонделис) для лечения липосаркомы и лейомиосаркомы, которая либо неоперабельна, либо имеет метастазы. Пациенты должны были предварительно пройти химиотерапию антрациклином. [17]
Рак яичников и другие [ править ]
В 2008 году было объявлено о подаче регистрационного досье в Европейское агентство лекарственных средств и FDA на препарат Йонделис при применении в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином (Доксил, Кэликс) для лечения женщин с рецидивирующим раком яичников . В 2011 году компания Johnson & Johnson добровольно отозвала заявку в США после запроса FDA о проведении дополнительного исследования фазы III в поддержку заявки. [18]
Трабектедин [ когда? ] также находится в фазе II исследований рака простаты, молочной железы и детского рака. [19]
Структура [ править ]
Трабектедин состоит из трех тетрагидроизохинолиновых фрагментов , восьми колец, включая одно 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее остаток цистеина , и семи хиральных центров. [20] [21]
Биосинтез [ править ]
Биосинтез трабектедина у оболочно- симбиотических бактерий Candidatus Endoecteinascidia frumentensis начинается с загрузки жирных кислот в ациллигазный домен модуля EtuA3. Затем цистеин и глицин загружаются как канонические аминокислоты NRPS. Остаток тирозина модифицируется ферментами EtuH, EtuM1 и EtuM2 для добавления гидроксила в мета-положение фенола и добавления двух метильных групп в пара-гидроксильное и мета-углеродное положение. Этот модифицированный тирозин реагирует с исходным субстратом посредством реакции Пикте-Шпенглера , где аминогруппа превращается в имин путем депротонирования, а затем атакует свободный альдегид с образованием карбокатиона, который гасится электронами метилфенольного кольца. Это делается в Т-домене EtuA2. Эту реакцию проводят второй раз с получением димера модифицированных остатков тирозина, которые подвергаются дальнейшей циклизации посредством реакции Пикте-Шпенглера с образованием бициклического кольцевого фрагмента. Ферменты EtuO и EtuF3 продолжают посттрансляционно модифицировать молекулу, добавляя несколько функциональных групп и создавая сульфидный мостик между исходным остатком цистеина и бета-углеродом первого тирозина с образованием ET-583, ET-597, ET-596. и ET-594, которые были выделены ранее. [8] третий O -метилированный тирозин и циклизуют по методу Пикте-Шпенглера с получением конечного продукта. Добавляют [8]
Полный синтез [ править ]
Полный синтез Э. Дж. Кори [10] использовали этот предложенный биосинтез в качестве руководства своей синтетической стратегией. В синтезе используются такие реакции, как реакция Манниха , Пикте-Шпенглера , перегруппировка Курциуса и хиральное родием дифосфином гидрирование , катализируемое энантиоселективное реакция . Отдельный синтетический процесс также включал реакцию Уги, способствующую образованию пентациклического ядра. Эта реакция была беспрецедентной для использования такой однореакторной многокомпонентной реакции в синтезе такой сложной молекулы.
Механизм действия [ править ]
Недавно, [ когда? ] Показано, что трабектедин блокирует связывание с ДНК онкогенного фактора транскрипции FUS-CHOP и обращает транскрипционную программу при миксоидной липосаркоме . Обращая генетическую программу, созданную этим фактором транскрипции, трабектедин способствует дифференцировке и обращает вспять онкогенный фенотип в этих клетках. [22]
Помимо транскрипционного вмешательства, механизм действия трабектедина сложен и до конца не изучен. Известно, что это соединение связывает и алкилирует ДНК в положении N2 гуанина. известно Из работ in vitro , что это связывание происходит в малой бороздке, охватывает примерно от трех до пяти пар оснований и наиболее эффективно для последовательностей CGG. Дополнительными благоприятными последовательностями связывания являются TGG, AGC или GGC. После связывания этот обратимый ковалентный аддукт изгибает ДНК в направлении большой бороздки, напрямую вмешивается в активированную транскрипцию, отравляет связанный с транскрипцией комплекс эксцизионной репарации нуклеотидов , способствует деградации РНК-полимеразы II и генерирует двухцепочечные разрывы ДНК. [22]
и Общество культура
Юридический статус [ править ]
В сентябре 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало оставить без изменений использование трабектедина при лечении рака яичников. [23]
Ссылки [ править ]
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Йонделис» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 3 мая 2021 г. Проверено 6 сентября 2021 г.
- ^ «Йонделис 1 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий – Краткое описание характеристик продукта (ОХЛП)» . (эмс) . 21 сентября 2020 г. Проверено 30 сентября 2020 г.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с «Йонделис-трабектедин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 22 сентября 2020 г. Проверено 30 сентября 2020 г.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д «Йонделис ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 30 сентября 2020 г.
- ^ Лихтер В., Уолхэм Л.Л., Ван дер Ворф Б.А., Миддл Брук Р.Э., Сигал М.М., Вайнхаймер А.Дж. (август 1972 г.). Уортен Л.В. (ред.). «Пищевые лекарства из моря». Слушания . 173 . Морской технический общество: 117–127.
- ^ Райнхарт К.Л. (январь 2000 г.). «Противоопухолевые соединения из оболочников». Обзоры медицинских исследований . 20 (1): 1–27. doi : 10.1002/(SICI)1098-1128(200001)20:1<1::AID-MED1>3.0.CO;2-A . ПМИД 10608919 . S2CID 25117225 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Кроми WJ (4 мая 2000 г.). «Создано сильнодействующее лекарство от рака – рецепт из морских асцидий» . Вестник Гарвардского университета . Архивировано из оригинала 3 июня 2006 года.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Рат С.М., Янто Б., Эрл Дж., Ахмед А., Ху ФЗ, Хиллер Л. и др. (ноябрь 2011 г.). «Метаомная характеристика консорциума морских беспозвоночных микробов, производящего химиотерапевтический натуральный продукт ET-743» . АКС Химическая биология . 6 (11): 1244–1256. дои : 10.1021/cb200244t . ПМК 3220770 . ПМИД 21875091 .
- ^ Пейн С. (14 сентября 1996 г.). «Заложники глубин – старатели отправляются в моря в поисках новых и многообещающих химикатов. Но чем лучше оказываются лекарства, тем больше угроза для животных, которые их производят» . Новый учёный .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Кори Э.Дж., Джин Д.И., Кания Р.С. (1996). «Энантиоселективный общий синтез эктинэсайдина 743». Журнал Американского химического общества . 118 (38): 9202–9203. дои : 10.1021/ja962480t .
- ^ Куэвас С., Перес М., Мартин М.Дж., Чичарро Х.Л., Фернандес-Ривас С., Флорес М. и др. (август 2000 г.). «Синтез эктеинасцидина ET-743 и фталасцидина Pt-650 из цианосафрацина B». Органические письма . 2 (16): 2545–2548. дои : 10.1021/ol0062502 . ПМИД 10956543 .
- ^ «ЙОНДЕЛИС (трабектедин)» (PDF) . Краткое изложение положительного заключения после авторизации . Европейское агентство лекарственных средств. 24 сентября 2009 года . Проверено 12 ноября 2019 г. .
- ^ «Оценка CHMP» (PDF) .
- ^ «Сайт ФармаМар» . Архивировано из оригинала 18 сентября 2008 года.
- ^ «Южная Корея одобряет противораковый препарат Zeltia Yondelis» . Рейтер . 8 мая 2008 года . Проверено 30 сентября 2020 г.
- ^ «Трабектедин превосходит дакарбазин при лейомиосаркоме и липосаркоме» . Раковая сеть . 21 сентября 2015 г. Архивировано из оригинала 5 марта 2016 г.
- ^ «FDA одобрило трабектедин (Йонделис) для лечения распространенной саркомы мягких тканей» . Раковая сеть . 26 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 17 марта 2016 г.
- ^ Гроган К. (3 мая 2011 г.). «J&J отменяет заявку на Йонделис Зелтии» . Журнал ФармаТаймс . Лондон, Англия. Интернет ФармаТаймс. Архивировано из оригинала 2 октября 2011 года . Проверено 7 мая 2011 г.
- ^ «Йонделис (трабектедин)» . ФармаМар . Архивировано из оригинала 13 февраля 2012 года.
- ^ Д'Инкальци М., Гальмарини CM (август 2010 г.). «Обзор трабектедина (ET-743): уникальный механизм действия». Молекулярная терапия рака . 9 (8): 2157–2163. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0263 . ПМИД 20647340 . S2CID 6723817 .
- ^ Чуквуэк УН, Вэнь ПЯ (2020). «Медикаментозное лечение менингиом». В МакДермотте М.В. (ред.). Менингиомы, часть II . Справочник по клинической неврологии. Том. 170. Эльзевир. стр. 291–302. дои : 10.1016/B978-0-12-822198-3.00048-3 . ISBN 978-0-12-822198-3 . ПМК 6169485 . ПМИД 32586501 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Грохар П.Дж., Гриффин Л.Б., Юнг С., Чен К.Р., Помье Ю., Ханна С. и др. (февраль 2011 г.). «Эктинэсайдин 743 препятствует активности EWS-FLI1 в клетках саркомы Юинга» . Неоплазия . 13 (2): 145–153. дои : 10.1593/neo.101202 . ПМК 3033593 . ПМИД 21403840 . и цитируемые там работы.
- ^ «Йонделис» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 27 февраля 2020 г. Проверено 30 сентября 2020 г.
