Лимфома маргинальной зоны

Лимфома маргинальной зоны
Другие имена	В-клеточная лимфома маргинальной зоны
ЭМЗЛ инфильтрирует ткань почки.
Типы	Экстранодальная лимфома маргинальной зоны, лимфома маргинальной зоны селезенки и лимфома узловой маргинальной зоны.

Лимфомы маргинальной зоны , также известные как B-клеточные лимфомы маргинальной зоны ( MZL ), представляют собой гетерогенную группу лимфом , возникающих в результате злокачественной трансформации зоны B-клеток маргинальной . В-клетки маргинальной зоны представляют собой врожденные лимфоидные клетки , которые в норме функционируют путем быстрого формирования IgM- антител иммунных ответов на антигены , например, представленные инфекционными агентами и поврежденными тканями. Это лимфоциты В -клеточной линии, которые зарождаются и созревают во вторичных лимфоидных фолликулах , а затем перемещаются в маргинальные зоны лимфоидной ткани , ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), селезенки или лимфатических узлов . Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, представляет собой диффузную систему небольших концентраций лимфоидной ткани , обнаруженную в различных подслизистой оболочки участках организма, таких как желудочно-кишечный тракт , ротовая полость , полость носа , глотка , щитовидная железа , молочная железа , легкие , слюнные железы , глаза , кожа. и человеческая селезенка .

В 2016 году Всемирная организация здравоохранения классифицировала MZL на три разных типа. Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны (ЭМЗЛ) представляют собой МЗЛ, которые развиваются в экстранодальных тканях. Большинство ЭМЗЛ развиваются при MALT, и их часто называют экстранодальными МЗЛ лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, или, проще говоря, MALT-лимфомами. Лимфомы маргинальной зоны селезенки (СМЗЛ) представляют собой МЗЛ, которые первоначально локализуются в селезенке, костном мозге и крови. Лимфомы узловой маргинальной зоны (НМЗ) представляют собой МЗЛ, первоначально локализованные в лимфатических узлах, костном мозге и крови. Хотя все эти MZL включают злокачественные B-клетки, они различаются не только по тканям, которые они поражают, но также по патофизиологии , клиническим проявлениям, прогнозам и методам лечения.

МЗЛ составляют 5–17% всех неходжкинских лимфом , причем на экстранодальную, селезеночную и узловую формы приходится 50–70%, ~20% и ~10% всех МЗЛ. Три подтипа MZL чаще встречаются у пожилых людей (в возрасте 65–68 лет) и представляют собой вялотекущие заболевания, которые у людей без симптомов можно первоначально лечить с помощью стратегии осторожного ожидания . Однако NMZL имеет несколько худшие долгосрочные последствия, чем другие подтипы. и любой из подтипов MZL в небольшом проценте случаев может прогрессировать до более агрессивной лимфомы, особенно диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы . Одной из наиболее отличительных особенностей МЗЛ является то, что многие случаи связаны с постоянной симуляцией иммунной системы хроническим воспалением , которое сопровождает инфекции. или аутоиммунные заболевания . Случаи МЗЛ, связанные с определенными инфекционными патогенами, можно вылечить путем лечения, направленного на патогены, вызывающие или связанные с этими инфекциями.

Экстранодальная лимфома маргинальной зоны

Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны (ЭМЗЛ) являются формой МЗЛ. при котором злокачественные В-клетки маргинальной зоны первоначально инфильтрируют MALT ткани желудка (50-70% всех ЭМЗЛ) или, реже, пищевод , тонкий кишечник , толстый кишечник , прямую кишку , конъюнктиву глаза, носовые ходы , глотку , легкие бронхи , , вульва , влагалище , кожа , молочная железа , вилочковая железа , мозговые оболочки (т.е. оболочки ), окружающие головной и спинной мозг , или другие органы. Эти EMZL подразделяются на подтипы в зависимости от вовлеченного органа (органов). Например, ЭМЗЛ желудка называется первичной ЭМЗЛ желудка. Независимо от подтипа, эти ЭМЗЛ имеют схожие патофизиологические (т. е. нарушения физиологических процессов , вызывающих заболевание) и гистопатологические (т. е. микроскопические особенности пораженных тканей ). Однако подтипы различаются по проявлениям, прогрессированию, тяжести, лечению и провоцирующим факторам. В следующих двух разделах описаны общие патофизиологические и гистопатологические особенности, обнаруженные при всех подтипах ЭМЗЛ. В этих двух разделах описаны функции, характерные для каждого подтипа EMZL.

Патофизиология

Гистология нормального лимфоидного фолликула с аннотацией краевой зоны внизу.

В развитии ЭМЗЛ, по-видимому, участвуют многочисленные факторы. В небольшом числе случаев, когда в семейном анамнезе имеется рак крови, особенно лейкемия, или ряд аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Шегрена и красная волчанка , наблюдается повышенная частота. Унаследованные генетические, общие экологические и другие, еще не выявленные факторы могут лежать в основе повышенного риска развития ЭМЗЛ. Другим ключевым фактором возникновения многих случаев ЭМЗЛ является хроническое воспаление, вызванное хронической инфекцией или аутоиммунной реакцией. Хроническое воспаление стимулирует В-клетки перестраивать свой локус тяжелой цепи иммуноглобулина так, чтобы они кодировали рецепторы В-клеток , которые распознают неестественные антигены, представленные поврежденными объектами и/или инфекционными агентами, лежащими в основе воспаления. Эта перестройка приводит к тому, что В-клетки реагируют на аномальные антигены, приобретая черты маргинальных В-клеток и чрезмерно пролиферируя. В результате эти В-клетки постепенно приобретают хромосомные аномалии , генные мутации и/или нарушение регуляции генов, которые способствуют их озлокачествлению. Приобретенные геномные аномалии, обнаруженные при ЭМЗЛ, а также частота встречаемости при определенных подтипах ЭМЗЛ, включают следующее.

• Хромосомные транслокации : 1) Происходит транслокация длинного (или «q») плеча хромосомы 11 в положении 21 с плечом q хромосомы 18 в положении 21 (обозначается как транслокация at(11;18)(q21;q21)). у 24% желудочных, 38% легочных и редко других подтипов ЭМЗЛ. Эта транслокация соединяет часть гена API2 с частью гена MALT1 для создания слитого гена , который кодирует слитый белок Api2-Malt1 . Этот химерный белок способствует постоянной активации транскрипции фактора NF-κB . NF-κB контролирует экспрессию различных генов, которые повышают выживаемость, выработку цитокинов и другие потенциально злокачественные проявления клеток. 2) Транслокация t(14;18)(q32;q21) встречается в 7% придатков глаза, в 6% легких и редко, если вообще возникает, в других случаях ЭМЗЛ. Это вызывает сверхэкспрессию Malt1. Этот белок косвенно ингибирует запрограммированную гибель клеток , продлевая выживаемость клеток, а также способствует активации NF-κB. 3) Транслокация t(1;14)(p22;q32) («p» обозначает короткое плечо хромосомы) происходит в ~9% легких, ~4% желудка и редко, если вообще происходит, в других случаях ЭМЗЛ. . Эта транслокация вызывает сверхэкспрессию Ген BCL10 . Белок Bcl10 способствует активации NF-κB. 4) Транслокация t(3;14)(p13;q32) происходит в редких случаях EMZL и, как полагают, вызывает сверхэкспрессию гена FOXP1 . Белок FoxP1 стимулирует выработку факторов транскрипции , таких как PRDM1 , IRF4 и XBP1 , которые способствуют созреванию B-клеток в плазматические клетки. 5) Три транслокации: t(1;14)(p21;q32), t(5;14)(q34;q32), t(9;14)(p24;q32) и t(X;14)(p11). .4;q32), встречаются в редких случаях ЭМЗЛ, но их влияние на развитие злокачественных новообразований неизвестно.
• Инактивация генов и мутации: 1) Инактивация гена TNFAIP3 из-за его делеции на хромосоме 6 около положения 23 (т.е. делеции 6q23) или его мутации происходят преимущественно в придатках глаза, слюнной железе и щитовидной железе EMZL. Инактивация TNFAIP3 обычно происходит в случаях, когда нет какой-либо из вышеперечисленных хромосомных транслокаций. Продукт этого гена, фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3, нарушает активацию NF-κB. 2) Мутации усиления функции в гене MYD88 встречаются примерно в 5% случаев ЭМЗЛ придатков глаза. Продукт этого гена, первичный ответ миелоидной дифференцировки 88, постоянно активирует NF-κB, а также факторы транскрипции STAT3 и AP1 . 3) При ЭМЗЛ встречаются инактивирующие мутации в генах NOTCH1 (8% всех случаев) и NOTCH2 (8% всех случаев). Продукты этих генов представляют собой белки- рецепторы клеточной поверхности , которые при связывании со своими активирующими лигандами перемещаются в ядро ​​клетки и способствуют активации генов, которые контролируют развитие, пролиферацию, выживание и миграцию В-клеток.

Многие подтипы ЭМЗЛ связаны с инфекционными агентами или аутоиммунными заболеваниями, которые могут способствовать их злокачественному развитию. В следующей таблице представлены данные об этих подтипах EMZL; ткани, которые они затрагивают; инфекционные агенты/аутоиммунные заболевания, которые могут лежать в основе развития подтипов ЭМЗЛ; убедительность доказательств, связывающих эти инфекционные агенты/аутоиммунные заболевания с их злокачественностью; частота (т.е. процент) случаев подтипа EMZL, связанного с инфекционным агентом/аутоиммунным заболеванием; и некоторые из химерных генов, экспрессируемых неопластическими B-клетками подтипа EMZL.

	Подтип	Задействованная ткань(и)	Инфекционный агент или аутоиммунное заболевание	Сила доказательств	Заболеваемость	Экспрессированные химерные гены (процент случаев)
	Первичная ЭМЗЛ желудка	желудок	Хеликобактер пилори	подтвержденный	~80%	BIRC3-MALT1 (23%), IGH-FOXP1 (3%), IGH-BCL-10 (2%) и IGH-MALT1 (1%)
	Первичная ЭМЗЛ желудка	желудок	Хеликобактер Heilmannii в широком смысле слова	вероятный	<1%	аналогичны антибиотикам, применяемым против Helicobacter pylori.
	Первичная слюнная железа ЭМЗЛ	слюнные и слезные железы	синдром Шегрена	подтвержденный	~4.3%	IGH-MALT1 (6%), BIRC3-MALT1 (2%) и IGH-BCL-10 (1%)
	Первичная ЭМЗЛ щитовидной железы	щитовидная железа	Тиреоидит Хашимото	подтвержденный	~0.5%	ICH-FOXP1 (50%) и BIRC3-MALT1 (9%)
	Первичный глаз прикреплен к EMZL	глазные придатки (т.е. орбита , конъюнктива и веки )	Хламидии psittaci	наводящий на размышления	10–50%	IGH-FOXP1 (20%), IGH-MALT1 16%) и BIRC3-MALT1 (7%)
	Первичная кожная ЭМЗЛ	кожа	Боррелия бургдорфери	наводящий на размышления	переменная	IGH-FOXP1 (10%), IGH-MALT1 (7%) и BIRC3-MALT1 (4%)
	Первичная ЭМЗЛ тонкой кишки	тонкая кишка	Кампилобактер жеюни	низкий	переменная	BIRC3-MALT1 (19%) и IGH-BCL10 (7%)
	Первичная легочная ЭМЗЛ	легкое	Ахромобактер ксилосоксиданс	низкий	<50%	BIRC3-MALT1 (45%), IGH-BCL10 (8%) и IGH-MALT1 (7%)

Гистопатология

Гистопатологическое обычно (т.е. микроскопическое) исследование поражений ЭМЗЛ выявляет нечеткую узловатую или диффузную структуру клеток. Злокачественные клетки в этих поражениях имеют в различных пропорциях морфологию лимфоцитов малого и среднего размера, центроцитоподобных В-клеток, центробластоподобных В-клеток, моноцитоподобных В-клеток, плазмоцитоподобных В-клеток и /или большие В-клетки. Когда крупные В-клетки образуют заметные пласты, которые четко отделены от клеток с другой, низкосортной злокачественной морфологией, заболевание может трансформироваться в гораздо более агрессивное злокачественное новообразование — диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому . Эта трансформация происходит примерно у 18% пациентов в среднем через 4–5 лет после первоначального диагноза ЭМЗЛ. Иммунофенотипирование крупных неопластических В-клеток в этих поражениях показывает, что они экспрессируют CD20 , но не CD3 маркерные белки поверхностной мембраны В-клеток. Клетки почти всегда экспрессируют BCL2 и могут экспрессировать маркерные белки MNDA (~70% случаев), CD23 (~33% случаев) и CD5 (~20% случаев), но не экспрессируют маркерный белок циклин D1 . маркер Т-клеток CD10 или BCL6 .

Подтипы, диагностика, лечение и прогноз

Существуют различные подтипы ЭМЗЛ в зависимости от органов, которые они поражают. Почти все эти подтипы встречаются в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой пораженного органа, и их часто называют MALT-лимфомами пораженного органа (например, MALT-лимфомой желудка). Однако эти лимфомы также называют первичной ЭМЗЛ пораженного органа (например, первичная ЭМЗЛ желудка). Хотя оба термина используются здесь для этих подтипов, первичный (пораженный орган) EMZL является предпочтительным для обозначения того, что подтип EMZL первоначально развился и может оставаться ограниченным указанной тканью. Однако примерно в 30% случаев распространяется на другие локализации, преимущественно в лимфатические узлы и в редких случаях в костный мозг . Злокачественные B-клетки этих подтипов также могут циркулировать в крови, но это случается очень редко. Независимо от подтипа ЭМЗЛ или ее распространения в другие ткани, прогноз для этих лимфом хороший: общая 5-летняя выживаемость обычно колеблется от 86% до 95%.

Первичный желудочный

Helicobacter pylori — бактерия, которая часто вызывает язву желудка и является основной причиной первичной ЭМЗЛ желудка.

Первичная ЭМЗЛ желудка, также называемая первичной MALT-лимфомой желудка или, чаще, просто MALT-лимфомой желудка, обычно представляет собой вялотекущее заболевание, которое примерно в 10% случаев также поражает другие участки желудочно-кишечного тракта и/или участки, не относящиеся к желудочно-кишечному тракту. Пациенты обычно обращаются на ранней стадии заболевания. с различными симптомами, такими как тошнота , рвота, расстройство желудка, боль в верхней части живота и желудочное кровотечение, на что указывает кашель с кровью, кровавый стул и/или железодефицитная анемия . Редко у пациентов наблюдается перфорация желудка или симптомы группы В, такие как лихорадка и ночная потливость . Лица с хронической инфекцией Helicobacter pylori также могут страдать неприятным запахом изо рта . Эндоскопическое исследование и биопсия поражений и эндоскопическое УЗИ желудка При осмотре верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявляются поражения, чаще всего в пилорическом отделе , которые представляют собой поверхностные эрозии слизистой оболочки, неглубокие язвы, узелки, увеличенные морщины и/или утолщения стенки желудка. Гистопатология первичных поражений MALT желудка, а также маркерные белки и геномные аномалии, экспрессируемые злокачественными клетками в этих поражениях, представлены в разделе «Гистопатология». Первичная ЭМЗЛ желудка связана с инфицированием желудка Helicobacter pylori в >80% случаев или Helicobacter heilmannii sensu lato в <1% случаев. Признаками того, что Helicobacter pylori причиной ЭМЗЛ желудка является , являются: положительный дыхательный тест на мочевину ; положительная проба кала , выявляющая антиген возбудителя в кале больного; положительный уреазный тест в биоптированном образце ткани; положительный анализ сыворотки или цельной крови с использованием специфических антител , направленных против возбудителя; и рост патогена в тканевых культурах биопсии ткани. Helicobacter heilmannii sensu lato обозначает по меньшей мере 11 различных видов Helicobactor , из которых, как известно, 5 поражают желудок человека. является причиной заболеваний желудка у человека, оказалось труднее, Определить, что Helicobacter heilmannii sensu lato поскольку при заражении этими видами дыхательный тест на мочевину реже бывает положительным, антитела, направленные против них, как правило, недоступны, и их трудно выращивать в культуре. . Таким образом, диагноз Helicobacter heilmannii sensu lato зависит от обнаружения микроорганизма в тканях или фекалиях гистологически с использованием специальных методов окрашивания серебром и последующего секвенирования определенных генов (т. е. уреазы А, уреазы В, белка теплового шока 60 и/или субъединицы В гиразы). ДНК организма и/или 23сРНК организма. В лечении локализованной (т.е. стадий I и II в Анн-Арборе ) Helicobacter pylori -положительной первичной ЭМЗЛ желудка используется любой из нескольких различных Helicobacter pylori протоколов эрадикации . Эти протоколы включают ингибитор протонной помпы (например, омепразол или лансопразол). ) плюс любая из нескольких различных антибиотиков комбинаций (например, кларитромицин + амоксициллин или левофлоксацин + нитазоксанид + доксициклин ). Точная схема приема препарата выбирается исходя из известной или предполагаемой резистентности возбудителя к этим антибиотикам в отдельных случаях. Режим применяется в течение 7–14 дней, после чего в течение 4 недель проводится тестирование на наличие возбудителя с помощью теста на антиген мочевины в выдыхаемом воздухе или теста на антиген в кале. Если первоначальная схема не позволяет уничтожить возбудитель, пациентов лечат второй схемой с использованием комбинации трех или четырех препаратов (например, ингибитор протонной помпы + субцитрат висмута + тетрациклин + метронидазол ). Эрадикация возбудителя успешна в 70–95% случаев. , что последовательная схема лечения (т.е. ингибитор протонной помпы + амоксициллин с последующим ингибитором протонной помпы + кларитромицин + тинидазол ) уничтожает возбудитель в >90% случаев. Недавно сообщалось Пациенты с поражениями, которые содержат хромосомную транслокацию (11;18) или t(1;14) и, следовательно, экспрессируют химерный белок BIRC3-MALT1 или IGH-BCL10 соответственно, имеют повышенную частоту резистентности к протоколам эрадикации Helicobacter pylori . У примерно 50–80% пациентов, у которых произошла эрадикация возбудителя, в течение 3–28 месяцев развивается ремиссия и длительный клинический контроль над лимфомой. Лучевая терапия желудка и окружающих (т.е. околожелудочных) лимфатических узлов использовалась для успешного лечения: а) локализованной Helicobacter pylori -положительной первичной ЭЗМЛ желудка, при которой возбудитель не был элиминирован указанными лекарственными протоколами; б) локализованные Helicobacter pylori -негативные случаи первичной ЭЗМЛ желудка; и в) Helicobacter pylori -положительные и -отрицательные случаи EZML у пожилых или ослабленных пациентов. Пациентов с системной (т. е. стадией III и IV по Анн-Арбору) первичной ЭМЗЛ желудка, у которых нет симптомов, лечили с настороженным ожиданием или, если есть симптомы, лечили иммунотерапевтическим препаратом ритуксимабом (в течение 4 недель) в сочетании с хлорамбуцилом , назначаемым в течение 6–6 недель . 12 месяцев; 58% этих пациентов достигают 58%-ной выживаемости без прогрессирования в течение 5 лет. Ослабленные пациенты III/IV стадии успешно лечатся ритуксимабом или только циклофосфамид . Хотя лечение Helicobacter heilmanni sensu lato зависит от гораздо меньшего числа исследований, оно обычно следует рекомендациям, используемым для лечения Helicobacter pylori.

Первичная тонкая кишка

Первичная MZL тонкой кишки, также называемая первичной MALT-лимфомой тонкой кишки, обычно проявляется коликами в животе, диареей, а в случаях запущенного заболевания признаками и симптомами мальабсорбции (например, потеря веса, недостаточность питания и анемия), непроходимостью тонкой кишки , асцитом ( т.е. жидкость в брюшной полости) и/или увеличение лимфатических узлов, селезенки и/или печени. Несмотря на то, что заболевание обычно является прогрессирующим, у пациентов с первичной МЗЛ тонкой кишки на ранней стадии могут наблюдаться спонтанные и полные ремиссии. Иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки , ранее называвшееся средиземноморской лимфомой или считавшееся типом болезни альфа-тяжелых цепей (IgA/αHCD), является вариантом и, безусловно, наиболее распространенной формой МЗЛ тонкого кишечника. Этот вариант является эндемичным в странах Средиземноморского бассейна , особенно на Ближнем Востоке, хотя случаи этого заболевания обнаруживаются во всем мире обычно, но не всегда, у иммигрантов с Ближнего Востока. В эндемичных районах иммунопролиферативные заболевания тонкого кишечника составляют около 30% всех тактовых лимфом ЖКТ, в основном поражают лиц в возрасте 20–30 лет с низким социально-экономическим статусом и связаны с инфицированием бактерией пищевого происхождения Campylobacter jejuni . Заболевание, связанное с Campylobacter jejuni, более распространено у лиц, которые экспрессируют человеческий лейкоцитарный антиген AI19, B12 или A9 или имеют группу крови B. Предполагается, что эти люди генетически предрасположены к развитию заболевания. Иммуноокрашивание поражений тонкой кишки в этих случаях обычно выявляет присутствие Campylobacter jejuni и позволяет предсказать, что заболевание будет реагировать на антибиотики. Однако неясно, является ли эта бактерия действительной причиной иммунопролиферативного заболевания тонкой кишки: другие, пока еще не идентифицированные, чувствительные к антибиотикам бактерии или небактериальные патогены , например , паразиты . он может просто колонизировать кишечник людей с этим заболеванием, в то время как в основе развития заболевания лежат

В случаях первичной ЭМЗЛ тонкой кишки двухбаллонная энтероскопия и капсульная эндоскопия выявляют наличие обширных эрозий слизистой оболочки и/или, реже, полипов, узелков, образований и/или рубцов. Эти поражения локализуются в двенадцатиперстной, тощей кишке или подвздошной кишке примерно в 63, 17 и 8% случаев соответственно или вовлекают более одного участка тонкой кишки примерно в 17% случаев. Поражения состоят из лимфоцитов, атипичных плазматических клеток и, реже, центроцитоподобных клеток, инфильтратов в собственной пластинке кишечника. с лимфоцитами и центроцитоподобными клетками, экспрессирующими маркерные белки (например, CD20 и CD79a), типичные для ЭМЗЛ. Campylobacter jejuni выявляется в этих поражениях с помощью иммуноокрашивания . У пациентов с этим заболеванием обычно наблюдается моноклональная гаммапатия , о чем свидетельствует наличие моноклональных антител, состоящих из кристаллизующегося фрагмента , IgA тяжелой цепи в их крови, соке тощей кишки и/или, реже, в моче. Аномальный белок IgA выявляется в сыворотке пациентов путем иммунофиксации с использованием антитела, направленного против фрагмента тяжелой цепи IgA.

Лечение первичной ЭМЗЛ тонкой кишки сосредоточено на нутритивной поддержке и контроле симптомов, включая хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию для лечения кишечной непроходимости и высоко локализованных заболеваний. Однако исследования показывают, что у людей с этим заболеванием, особенно с иммунопролиферативной формой заболевания тонкой кишки, общий уровень ответа составляет ~90% после лечения антибиотиками широкого спектра действия , такими как тетрациклин, метронидазол или тетрациклин + ампициллин. В большинстве случаев эти реакции устойчивы. Соответственно, антибиотикотерапия рекомендуется для лечения ранней стадии заболевания. Пациентов, невосприимчивых к антибиотикотерапии, лечили химиотерапией (т.е. CHOP или CHOP-подобными режимами) с последующей длительной терапией тетрациклином. Этот режим лечения позволил достичь 5-летней общей выживаемости 70%. Поскольку хирургическое вмешательство и лучевая терапия не излечивают это заболевание, режимы химиотерапии с высокими дозами и трансплантация аутологичных стволовых клеток . при рефрактерном и/или рецидивирующем заболевании рекомендуются

Колоректальные ЭМЗЛ

ЭМЗЛ, поражающие ободочную или прямую кишку, встречаются крайне редко. В обзоре 73 случаев, проведенном в 2019 году, люди с диагнозом одного из этих подтипов ЭМЗЛ имели средний возраст 62 года (диапазон 26–72), преимущественно женщины (66%), и их первичные опухоли располагались в прямой кишке (74% случаев), правая ободочная кишка (13,6%), поперечная ободочная кишка (4,1%) или сигмовидная кишка (8,2%). У тридцати процентов этих людей были множественные опухоли, ~40% из которых располагались в участках желудочно-кишечного тракта за пределами толстой и прямой кишки. Эти люди первоначально лечились и достигли полной ремиссии с помощью местной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, более обширной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, химиотерапии в 12 из 13 случаев, лучевой терапии (в 4 из 5 случаев или терапии антибиотиками для достижения Эрадикация Helicobacter pylori в 12 из 15 случаев. Два человека не получали лечения, причем у одного из них наблюдалась спонтанная ремиссия. В 8 случаях не удалось достичь полной ремиссии, и в 3 случаях ремиссия оказалась неудачной. В следующих разделах более подробно описаны эти два подтипа EMZL.

Первичная толстая кишка

Первичная ЭМЗЛ толстой кишки, также называемая первичной MALT-лимфомой толстой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания с признаками кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (например, дегтеобразный стул и/или железодефицитная анемия), реже – с болью в нижней части живота и реже с кишечной инфекцией. перфорация или инвагинация . Эндоскопическое исследование чаще всего выявляет одиночный или редко множественные полипы , язву слизистой оболочки или узелок слизистой оболочки. Диагноз ставится на основании биопсии поражений, демонстрирующих гистологию, типичную для ЭМЗЛ, например, диффузные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов малого и среднего размера, которые могут иметь морфологические особенности моноцитов и/или плазматических клеток. Лимфоциты в этих поражениях экспрессируют маркеры В-клеток (например, CD19 и CD79a), типичные для поражений EMZL. Лучшая схема лечения этой лимфомы обсуждается. Применялись хирургическая резекция, эндоскопическая резекция, лучевая и химиотерапия. Хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией ( митоксантрон + хлорамбуцил + преднизолон или циклофосфамид + винкристин) . + преднизолон в сочетании с хлорамбуцилом или ритуксимабом ) рассматривались как лечение первой линии при этом заболевании. Совсем недавно было обнаружено, что ритуксимаб в качестве монотерапии также эффективен при лечении первичной MALT-лимфомы толстой кишки. Наконец, редкие случаи первичной ЭМЗЛ толстой кишки были полностью решены с помощью терапии антибиотиками, вызванными Helicobacter pylori .

Первичная ректальная

Первичная ректальная ЭМЗЛ, чаще называемая MALT-лимфомой прямой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания анальным кровотечением и/или кровью в кале . Эндоскопическое исследование выявляет полип прямой кишки, образование в прямой кишке или, реже, язву прямой кишки. Сообщалось, что в некоторых случаях эта лимфома спонтанно регрессирует. При осмотре >90% случаев имеют локализованное (т.е. стадию I или II) заболевание. Поражения лимфом характеризуются наличием реактивных лимфоидных фолликулов, инфильтрированных центроцитоподобными или моноцитоподобными В-клетками (последние клетки могут иметь черты плазматических клеток ). Злокачественные клетки в этих поражениях могут содержать транслокацию t(11;18) и, следовательно, экспрессировать химерный белок API2-MALT1 (11% случаев). Около 22–45% случаев связаны с инфекцией желудочно-кишечного тракта Helicobacter pylori . Лечение заболевания включало лучевую терапию, хирургическую резекцию, эндоскопическую резекцию слизистой оболочки, различные химиотерапии и эрадикацию Helicobacter pylori с помощью антибиотиков. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori -положительных случаев с использованием рекомендуемых в настоящее время стандартных схем применения антибиотиков дала полный ответ в 12 из 19 случаев и поэтому считается подходящим лечением для таких случаев. Хирургическая резекция локализованного заболевания позволила в отдельных случаях добиться долгосрочной выживаемости. Однако лучевая терапия при локализованном заболевании дала 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость 76% и 96% соответственно в 16 из 19 рассмотренных случаев. и считается предпочтительным методом лечения пациентов с первичным ректальным ЭМЗЛ, положительным по отношению к Helicobacter pylori .

Первичный пищевод

Первичная ЭМЗЛ пищевода, также называемая MALT-лимфомой пищевода , встречается крайне редко, причем большинство случаев зарегистрировано в Японии. Он проявляется симптомами затрудненного глотания и/или ощущения инородного тела в области пищевода. Эндоскопия , эндосонография и КТ грудной клетки выявляют одиночное образование в пищеводе различного размера. или, чаще, линейное центральное углубление или гребень пищевода. В обзоре 2017 года у 6 из 18 пациентов с ЭМЗЛ пищевода были признаки сопутствующей инфекции Helicobacter pylori . Гистопатология поражений при ЭМЗЛ пищевода типична для ЭМЗЛ и демонстрирует наличие центроцитоподобных клеток, моноцитоподобных клеток и малых лимфоцитов, которые экспрессируют CD20, но не CD10. Лечение ЭМЗЛ пищевода включало эндоскопическую резекцию, хирургическую резекцию, лучевую терапию, эндоскопическую резекцию плюс лучевую терапию или химиотерапию. У большинства пациентов наблюдается полный ответ на эти вмешательства. Однако долгосрочная эффективность этих ответов неизвестна, поскольку период наблюдения за лечением был коротким (6–35 месяцев). О систематической эрадикационной терапии на основе антибиотиков для лечения Helicobacter pylori, не сообщалось. ЭМЗЛ пищевода, связанной с до недавнего случая заболевания лечили вонопразаном +амоксициллином+кларитромицином в течение 1 недели. У пациента были обнаружены доказательства уничтожения бактерии на основании дыхательного теста с мочевиной, но, тем не менее, впоследствии было обнаружено прогрессирование лимфомы.

Основной окуляр прикреплен

глаза Первичная EZML придатка (также называемая первичной EMZL придатка глаза, первичной MALT-лимфомой придатка глаза или первичной MALT-лимфомой придатка глаза) встречается преимущественно у пожилых пациентов (средний возраст 65 лет). Люди могут быть предрасположены к этому заболеванию, поскольку в течение длительного времени контактировали с домашним скотом, в основном с крупным рогатым скотом и свиньями, или работали с мясом этих животных; аутоиммунные заболевания, особенно аутоиммунные заболевания щитовидной железы; и инфекции, особенно Clamydophelia psittaci , инфекционная внутриклеточная бактерия , которая заражает диких птиц, сельскохозяйственных животных и людей. У людей он вызывает респираторный орнитоз и глазные инфекции, особенно хронический конъюнктивит . Clammydophelia psittaci выявляется в поражениях у 47–80% пациентов с первичной ЭМЗЛ придатков глаза, причем самые высокие показатели этого выявления наблюдаются в Италии, Австрии, Германии и Корее. Гораздо более низкие показатели выявления зарегистрированы в Соединенном Королевстве и Южном Китае, тогда как в случаях из Соединенных Штатов и Японии доказательств присутствия этого организма было мало или вообще не было. инфекция желудка Helicobactor pylori или инфекция вирусом гепатита С Сообщалось, что связаны с первичной EZZML придатков глаза примерно в 33% и 2–36% случаев соответственно; в редких случаях заболевание также было связано с вирусом простого герпеса 1 , простого герпеса 2 , аденовирусом 8 , аденовирусом 19 , Chlamydia trachomatis или Chlamydophila abortus инфекцией . Связь этих инфекций с развитием и/или прогрессированием первичной ЭЗМЛ придатков глаза неясна.

У пациентов наблюдаются конъюнктивальные (25% случаев) или интраорбитальные (75% случаев) поражения, которые обычно поражают один глаз, но в 10-15% случаев, особенно в случаях конъюнктивы, поражают оба глаза. Поражения конъюнктивы обычно представляют собой лососево-красное пятно, покрывающее внешний слой глазного яблока; внутриорбитальные поражения обычно проявляются экзофтальмом (т.е. выпучиванием глаза) (27% случаев), пальпируемым образованием глаза (19%), птозом (т.е. опущением века) (6%) и/или, реже, диплопией. (т.е. двоение в глазах), нарушение подвижности орбиты, чрезмерное слезотечение и/или орбитальные узелки. Пациенты с заболеванием конъюнктивы могут протекать бессимптомно. Разный процент пациентов с первичным MZL придатков глаза может одновременно страдать тиреоидитом Хашимото , синдромом Шегрена или заболеванием, связанным с IgG4 . В некоторых исследованиях также установлено, что заболевание связано с инфекцией Helicobacter pylori желудка (45% случаев) или ЭМЗЛ в других тканях (25% случаев). Поражения первичной ЭМЗЛ придатков глаза типичны для ЭМЗЛ: они содержат центроцитоподобные В-клетки, моноцитоподобные В-клетки и/или малые лимфоциты, многие из которых экспрессируют CD20, CD791, PAZ5 и BCL2, но не CD10 или циклин. Белки D1. Транслокация хромосомы t(1:14)(p22:q320, приводящая к сверхэкспрессии гена MALT1 , трисомии 3, трисомии 18 и делециям в положении 23 на длинном плече хромосомы 6, также часто обнаруживается при первичных заболеваниях глаз. аднекса ЭМЗЛ.

Лечение заболевания требует дальнейшего изучения. У пациентов с локализованным заболеванием: 1) лучевая терапия достигла полного ответа в 52–93% случаев, а частота рецидивов без системных (но не местных) рецидивов в течение 5 лет составила >90%; 2) химиотерапия по схеме CHOP у 15 пациентов позволила добиться ремиссии без рецидива у 9, локального рецидива у 5 и системного рецидива у 2 пациентов через 55 месяцев наблюдения; 3) химиотерапия хлорамбуцилом у 33 пациентов достигла полного ответа у 26 пациентов через 24 месяца наблюдения; 4) иммунотерапия ритуксимабом достигла различных результатов в краткосрочной перспективе и требует дальнейшего изучения в течение более длительных периодов наблюдения. с несколько лучшими результатами у пациентов с заболеваниями конъюнктивы; и 5) антибиотикотерапия доксициклином позволила достичь 2-летней и 5-летней безотказной выживаемости 67% и 55% соответственно, а 5-летней частоты без прогрессирования 61%. Общепризнанным методом выбора для пациентов с системными поражениями являются различные схемы химиотерапии, часто в сочетании с ритуксимабом. Полный ответ наблюдался у большинства пациентов, получавших хлорамбуцил, схемы CHOP или ритуксимаб, но частота рецидивов была высокой (например, ~33%).

Первичная кожа

Первичная кожная ЭМЗЛ или первичная кожная MALT-лимфома (также называемая лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей ) обычно проявляется в виде одиночных или множественных небольших папул или бляшек , обычно расположенных на руках и/или туловище. Гистологически эти поражения состоят из реактивных зародышевых центров, содержащих смесь мелких В-клеток, имеющих плазматическим клеткам или моноцитам , подобную морфологию , переплетенную с многочисленными Т-клеточными лимфоцитами. В-клетки в этих поражениях экспрессируют маркеры В-клеток, обычно наблюдаемые при ЭМЗЛ. ДНК . Borrelia burgdorferi , возбудителя болезни Лайма , обнаружена в очагах поражения у 10–42% пациентов в Германии, Италии, Японии и Турции, но не у пациентов из Испании, Финляндии, Нидерландов или США. Хотя заболевание почти всегда имеет вялотекущее течение, оно подвержено повторным рецидивам, которые обычно ограничиваются кожей. Редко первичная кожная ЭМЗЛ распространяется на другие ткани и становится системным заболеванием. Лечение первичной кожной ЭМЗЛ консервативное, учитывая вялотекущее течение заболевания. При Borrelia burdorferi -позитивном заболевании следует рассмотреть возможность применения антибиотикотерапии (курсы цефалоспоринов или тетрациклинов считаются антибиотиками первой линии). хотя эта мера менее применима в таких регионах, как Соединенные Штаты, где бактерия не была связана с заболеванием. Лечение заболевания, отрицательного к Borrelia burdorferi , или заболевания, при котором антибиотикотерапия невозможна или неэффективна, зависит от степени поражения. Лечение единичных поражений включает хирургическую резекцию, прямую инъекцию интерферона-альфа или ритуксимаба в очаги и локализованную дистанционную лучевую терапию . Уровень отсутствия заболеваний, обнаруженный через 5 и 10 лет после такого лечения, составляет 57% и 43% соответственно. При диссеминированном заболевании осторожное выжидание применяют , внутривенное введение ритуксимаба и химиотерапию. Внутривенное введение ритуксимаба позволяет достичь ремиссии в 85% случаев у пациентов, не получавших химиотерапию; Химиотерапия хлорамбуцилом с внутривенным введением ритуксимаба или без него значительно улучшила время безрецидивной выживаемости; Химиотерапия CHOP . рекомендуется пациентам с симптомами B (например, лихорадкой, ночной потливостью, потерей веса и т. д.), повышенным уровнем дегидрогеназы молочной кислоты в сыворотке или заболеванием, перешедшим в более агрессивную стадию

Первичное легкое

Первичная легочная ЭМЗЛ (или первичная легочная MALT-лимфома ) является редким заболеванием, но, тем не менее, составляет до 80% всех лимфом, возникающих в легких. Причина развития этой лимфомы неясна. Около 16% людей с этим заболеванием имеют признаки аутоиммунного заболевания, при этом в одном исследовании сообщается, что у 57 из 124 пациентов с этим заболеванием Achromobacter xylosoxyns . обнаружена ДНК в поражениях легких Achromobacter xylosoxydans представляет собой бетапротеобактерию , которую обычно выделяют из легких пациентов с муковисцидозом ; он имеет низкую вирулентность , но чрезвычайно устойчив к антибиотикам. Первичная легочная ЭМЗЛ обычно поражает пациентов в возрасте 50–60 лет; почти в 50% случаев заболевание диагностируется у лиц без симптомов, у которых наблюдаются отклонения от нормы на рентгенограмме грудной клетки или КТ, проведенной по несвязанным причинам. У пациентов с симптомами обычно наблюдаются боли в груди, одышка и/или рецидивирующие респираторные инфекции в анамнезе. Рентгенография грудной клетки и КТ обычно показывают двусторонние альвеолярные помутнения размером менее 5 см. Более тяжелые поражения легких (например, ателектаз , плевральный выпот или лимфаденопатия средостения ) встречаются менее чем в 10% случаев. У пациентов с более поздними стадиями заболевания может наблюдаться поражение костного мозга (13–30% случаев), поражение других участков за пределами легких, таких как желудок, глаза, уши, нос и/или горло (25–35% случаев). или, в редких случаях особенно агрессивного заболевания, системные симптомы B, такие как лихорадка, ночная потливость и/или потеря веса. Моноклональная гаммапатия (т.е. чрезмерное количество моноклонального гамма-глобулина в крови ) обнаруживается в 20-60% случаев, особенно у лиц с поражениями тканей, содержащими лимфоциты, имеющие внешний вид, похожий на плазматические клетки. Поражения при первичной лимфоме легких локализуются в слизистой оболочке бронхеальных дыхательных путей и диагностируются с помощью пункционной биопсии, бронхиальной биопсии, трансбронхиальной биопсии и/или бронхоальвеолярного лаважа . Результаты, подтверждающие диагноз, включают в себя биопсийные образцы, обнаруживающие инфильтраты слизистой оболочки из мелких B-клеток, несущих типичные маркеры B-клеток, обнаруженные при EMZL; отдельные образцы состоят из В-лимфоцитов, имеющих вид плазматических клеток. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа может содержать >10% клеток, несущих эти маркеры. B-клетки в легочных поражениях имеют транслокацию t(11;18)(q21;q21) и, следовательно, экспрессируют химерный белок API2-MALT1 примерно в 40% случаев. Другие, менее часто встречающиеся геномные аномалии в этих клетках включают транслокации t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21) и t(3;14)(p14.1;q32). и трисомия хромосом 3 и/или 18.

Лечение первичной легочной ЭМЗЛ варьируется. Антибиотикотерапия не изучена и не может быть рекомендована. Рекомендуемые методы лечения, обеспечивающие общую 5-летнюю выживаемость 89–100%. включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и бдительное ожидание . При локализованном заболевании можно рассмотреть возможность хирургической резекции или лучевой терапии. При более обширном заболевании иммунотерапия ритуксимабом достигла 70% ответа, но с высокой частотой рецидивов (~36%). Лечение флударабином , CHOP , хлорамбуцилом или хлорамбуцилом + ритуксимабом использовалось для лечения обширного заболевания, при этом каждый метод лечения давал примерно одинаковое общее медианное время выживаемости >10 лет.

Первичная слюнная железа

Первичная EMZL слюнной железы (также называемая MALT-лимфомой слюнных желез ) или, в случаях, когда преимущественно затрагиваются слезные железы , первичная EMZL слезной железы (также называемая MALT-лимфомой слезной железы) является осложнением синдрома Шегрена , аутоиммунного заболевания , характеризующегося хроническое воспаление слюнных и/или слезных желез. Считается, что это аутоиммунное заболевание вызвано сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды, включая инфекционные агенты . Эта лимфома поражает ~3% пациентов с синдромом Шегрена. и поражает одну или несколько слюнных или, реже, слезных желез. Среднее время между диагностикой аутоиммунного заболевания и ЭМЗЛ колеблется в пределах 7,5 и 11 лет. Затронутым людям обычно 55–60 лет, и у них наблюдается локализованное уплотнение и/или увеличение околоушной железы или , реже, другой слюнной или слезной железы. Около 20% случаев проявляются или прогрессируют с вовлечением местных лимфатических узлов или селезенки, вызывая лимфаденопатию или спленомегалию, в то время как ~ 10% случаев сопровождаются лимфомой высокой степени злокачественности или прогрессируют до лимфомы высокой степени злокачественности, преимущественно диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Гистологически пораженные железы демонстрируют поражения на основе лимфоцитов, типичные для ЭМЗЛ, при этом инфильтрирующие лимфоциты в некоторых случаях имеют морфологические особенности, напоминающие плазматические клетки . У людей с более поздними стадиями заболевания эти поражения развиваются на слизистых оболочках глазницы , полости носа, глотки , дыхательных путей нижних дыхательных путей , желудка и/или щитовидной железы.

Лечение первичной ЭМЗЛ слюнных/слезных желез не стандартизировано. Меньшая часть пациентов лечилась методом осторожного ожидания , но большинство пациентов подвергались хирургическому вмешательству, лучевой терапии, химиотерапии (например, хлорамбуцилу ), иммунотерапии (например, ритуксимабу или комбинированной (например, хлорамбуцил + ритуксимаб или флударабин + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб) иммунотерапии. плюс химиотерапия. В целом, общая выживаемость после 5, 10 и 15 лет лечения составила 95%, 85% и 78% соответственно. Хотя ответ на эти терапевтические схемы был очень хорошим, ~33% пролеченных. у пациентов наблюдался рецидив лимфомы в слюнных/слезных железах, лимфатических узлах или других местах.

Лимфоэпителиальный сиаладенит

Лимфоэпителиальный сиаладенит , также называемый хроническим сиаладенитом, представляет собой доброкачественную инфильтрацию слюнных желез В-клетками с морфологическими особенностями В-клеток маргинальной зоны, центроцитов и моноцитов. Гистологически это заболевание связано с атрофией столбчатого эпителия протоков слюнных желез, а также пролиферацией эпителиальных клеток и лимфоэпителиальными поражениями в этих железах. Хотя эти гистологические находки обычно являются компонентом синдрома Сьоргена, они также могут встречаться у пациентов без признаков этого синдрома. Очень редко лимфоэпителиальный сиаладенит прогрессировал до ЭМЗЛ слюнной железы.

Первичная щитовидная железа

Первичная ЭМЗЛ щитовидной железы, также называемая MALT-лимфомой щитовидной железы , встречается крайне редко. Это происходит почти исключительно в щитовидной железе, пораженной тиреоидитом Хашимото , аутоиммунным заболеванием, характеризующимся накоплением лимфоцитов, включая B-клетки, в щитовидной железе и последующим разрушением ткани щитовидной железы этими клетками. У пациентов с этим синдромом в 40–80 раз повышен риск развития лимфомы щитовидной железы, 25% из которых являются первичными ЭМЗЛ щитовидной железы. Пациентами с тиреоидитом Хашимото, у которых развивается эта лимфома, обычно являются женщины (средний возраст 70 лет), которые страдают тиреоидитом в течение 20–30 лет и имеют быстрое увеличение размеров щитовидной железы и, в связи с этим, охриплость голоса , повышенную громкость голоса. пронзительные звуки дыхания и/или затруднения при глотании и/или дыхании. Гистологически поражения при этой лимфоме обычно состоят из реактивных лимфоидных фолликулов и лимфоэпителиальных поражений , которые заселены В-клетками среднего размера, центроцитами , плазматическими клетками и, примерно в 1/3 случаев, листками крупных лимфоцитарных клеток, сходными с таковыми. наблюдается при диффузных крупноклеточных В-клеточных лимфомах . Злокачественные клетки в этих поражениях экспрессируют маркеры В-клеток, типичные для EMZL, например CD20 и BCL-6, но не белки CD10. Пациенты с первичной ЭМЗЛ щитовидной железы подвергаются повышенному риску развития более диссеминированной лимфомы, особенно диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы или, альтернативно, узловой МЗЛ или МЗЛ селезенки.

Лечение первичной ЭМЗЛ щитовидной железы обычно консервативное, поскольку до 90% пациентов диагностируют заболевание на ранней стадии. Хотя оптимальное лечение этого заболевания не определено, большинство пациентов с локализованным заболеванием лечатся хирургическим путем, лучевой терапией или комбинацией обоих методов, и общий уровень ответа достигает 100%. и предполагаемая 5-летняя выживаемость без болезней составляет 95%. Хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой терапией, по-видимому, не дает лучших результатов, чем только лучевая терапия. Пациенты с обширным заболеванием или заболеванием, которое прогрессировало до лимфомы более высокой степени злокачественности (в основном диффузная В-клеточная лимфома), получали химиотерапию (обычно CHOP) . ) и/или иммунотерапия (т.е. ритуксимаб ). Тем не менее, 5-летняя выживаемость у пациентов, получавших химиотерапию, с диссеминированной первичной ЭМЗЛ щитовидной железы или заболевание, которое переросло в более злокачественную лимфому составляют лишь 35% и 44% соответственно.

ЭМЗЛ и другие аутоиммунные заболевания

Пациенты с аутоиммунным заболеванием, отличным от тиреоидита Хашимото, также имеют повышенный риск развития ЭМЗЛ в одном или нескольких участках ткани. Например, пациенты с системной красной волчанкой имеют в 7,5 раза повышенный риск развития ЭМЗЛ по сравнению с общей популяцией, средний возраст на момент диагностики этого развития составляет 50 лет, а диагноз системной красной волчанки был поставлен в течение 6,7–17,8 лет. Больные ревматоидным артритом , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , и аутоиммунная гемолитическая анемия также подвержены развитию EMZL. Хотя точные причины этих ассоциаций неясны, обычно считается, что хроническое воспаление, связанное с каждым заболеванием, способствует злокачественному поведению B-клеток и, следовательно, развитию ЭМЗЛ. Лечение пациентов с аутоиммунным заболеванием, осложненным ЭМЗЛ, обычно включает стандартные меры, используемые для лечения как аутоиммунного заболевания, так и ЭМЗЛ.

Первичная центральная нервная система

Первичная ЭМЗЛ ЦНС — крайне редкое заболевание. По сравнению с другими высокоагрессивными лимфомами центральной нервной системы, первичная ЭМЗЛ центральной нервной системы представляет собой неагрессивную лимфому низкой степени злокачественности. В обзоре 70 опубликованных случаев заболевание включало пролиферацию злокачественных B-клеток маргинальной зоны в твердой мозговой оболочке , то есть толстой оболочке, окружающей головной и спинной мозг (56 случаев), паренхиме головного мозга или спинного мозга (6 случаев), головного мозга кавернозный синус (4 случая), сосудистое сплетение головного мозга (3 случая), внутримозговая [[желудочковая система[желудочек]] (1 случай), мостомозжечковый угол (2 случая) и зрительный нерв (2 случая). Пациенты (77% женщин; средний возраст 55 лет, от 18 до 78 лет) имели различные неврологические признаки и симптомы в зависимости от места поражения. Наиболее частыми симптомами были головная боль (30 случаев); судороги (22 случая); и визуальные изменения (19 случаев). Реже у пациентов наблюдались парестезии (т.е. ненормальные кожные ощущения), двигательные нарушения и атаксии , нарушения памяти и головокружение. На момент постановки диагноза не было никаких признаков ЭМЗЛ за пределами центральной нервной системы. Злокачественные клетки были обнаружены в спинномозговой жидкости в 5 из 19 проверенных на это случаев. Гистологически поражения при этом заболевании были типичными для ЭМЗЛ, поскольку они состояли из B-клеток малого и среднего размера, экспрессирующих CD19, CD20 и CD79a), но не маркерных белков CD10, CD23 или циклина D1, а также некоторых плазматических клеток и переменное количество реактивных Т-клеток. Пятьдесят процентов случаев, протестированных на трисомию хромосомы 3, были положительными.

Лечение локализованного заболевания состояло из хирургического вмешательства, лучевой терапии или комбинации обоих методов, тогда как лечение обширного поражения центральной нервной системы состояло из химиотерапии, включая интратекальную химиотерапию , с хирургическим вмешательством или без него и/или лучевой терапией. Независимо от схемы лечения первичная ЭЗМЛ центральной нервной системы имеет хороший прогноз: полный ответ (ПР) наблюдается у 77% пациентов и у 22% живых пациентов с признаками заболевания через 1–86 месяцев наблюдения. Значение системной и интратекальной химиотерапии в лечении заболевания неясно и требует дальнейшего изучения.

Первичная грудь

Первичная ЭМЗЛ молочной железы (также называемая первичной MALT-лимфомой молочной железы) является чрезвычайно редким заболеванием. У пациентов, не имеющих других симптомов, оно обычно проявляется в виде пальпируемого образования в молочной железе. Гистопатологические данные типичны для ЭМЗЛ: поражения состоят из В-клеток малого и среднего размера, центроцитоподобных В-клеток, мелких лимфоидных клеток с некоторыми признаками плазматических клеток или моноцитов и зрелых плазматических клеток с лимфоидными клетками в этих поражениях, экспрессирующих CD20 и CD79a, но обычно не маркерные белки CD10, CD43 или BCL6. Для лечения локализованной ЭМЗЛ молочной железы рекомендуются умеренные дозы местной лучевой терапии. Это лечение позволило достичь общей выживаемости >90%. Учитывая эти результаты и высокую чувствительность ЭМЗЛ к лучевой терапии, мастэктомия не рекомендуется, а широкое иссечение обычно не требуется для лечения локализованного заболевания. Для пациентов с диссеминированным заболеванием варианты лечения включают наблюдение и химиотерапию (обычно с использованием схемы CHOP или CHOP-подобной схемы) с лучевой терапией и/или иссечением или без них. Эти подходы позволили достичь полной ремиссии заболевания у 9 из 9 пациентов, наблюдаемых в течение 6–74 месяцев, и одной смерти из-за прогрессирования заболевания у пациента, наблюдаемого в течение 107 месяцев. Другие препараты, используемые для лечения этого заболевания, включают ритуксимаб, тамоксифен и оксалиплатин .

Первичные мочевые пути

Первичные мочевых путей ЭМЗЛ мочевого пузыря и почек являются крайне редкими, но наиболее распространенными формами лимфом, встречающихся в этих органах. Чаще всего они возникают у женщин среднего возраста, у которых в анамнезе имеется хронический цистит , то есть воспаление мочевого пузыря, вызванное инфекцией мочевыводящих путей или другими причинами.

Первичный мочевой пузырь

Симптомы первичной лимфомы мочевого пузыря включают потерю веса, утомляемость, , гематурию никтурию дизурию, , учащенное мочеиспускание и боль в животе и/или надлобковой области. Однако эта лимфома обычно возникает как диссеминированное заболевание, поражающее другие органы и ткани. Рентгенологические и цистоскопические исследования выявляют одно или несколько образований слизистой оболочки или диффузное утолщение стенки мочевого пузыря. Гистопатология этих поражений типична для ЭМЗЛ; они содержат малые лимфоциты, некоторые или многие из которых имеют признаки плазматических клеток, при этом злокачественные клетки в этих поражениях обычно экспрессируют CD20 и PAX-5, но не маркерные белки CD5 или CD10. Клетки также могут содержать транслокацию t(11;18)(q21:q21), типичную для EZML. Лечение первичной ЭМЗЛ мочевого пузыря зависит от степени заболевания. Локализованное заболевание должно быть подтверждено с помощью, например, позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии (т. е. ПЭТ/КТ), магнитно-резонансной томографии (т. е. МРТ) области таза и исследования костного мозга . Подтвержденное локализованное заболевание лечится хирургическим путем и лучевой терапией, причем лучевая терапия является явно предпочтительным и наиболее подходящим методом, учитывая высокую чувствительность этой лимфомы к радиации. Однако хирургическая резекция с резекцией опухоли мочевого пузыря (т.е. ТУР) может быть лучшим методом лечения, когда фертильность вызывает беспокойство. Диссеминированную и рецидивирующую первичную ЭМЗЛ мочевого пузыря лечат с помощью системной химиотерапии (обычно схема CHOP или CHOP + ритуксимаб) . Прогнозы при лечении локализованного и диссеминированного заболевания хорошие. при этом длительные (например, до 40 лет) ремиссии наблюдались у большинства пациентов с локализованным заболеванием и (до 10 лет) у пациентов с диссеминированным заболеванием.

Почка

ЭМЗЛ почек (т. е. MALT-лимфома почек, ЭМЗЛ почек или MALT-лимфома почек) встречается преимущественно у лиц старше 50 лет, но сообщалось и у лиц в возрасте 9 лет. В чуть более чем половине зарегистрированных случаев эта лимфома локализовалась в почке или обнаруживалась в почке плюс лимфатических узлах вокруг почки, в других частях забрюшинного пространства или вдоль брюшной аорты . Таким образом, эти случаи можно рассматривать как первичные ЭМЗЛ почек. В остальных случаях наблюдалось широко распространенное заболевание, некоторые из которых, по-видимому, связаны с первичной ЭМЗЛ слюнных желез, первичной ЭМЗЛ орбиты, Helicobacter pylori , ассоциированным с гастритом , системной красной волчанкой или, возможно, лимфопролиферативным заболеванием, связанным с вирусом Эпштейна-Барра , то есть заболеванием, связанным с пролиферацией лимфоцитов. и считается, что это вызвано заражением этим вирусом. У пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы новообразования в почках (например, боль в нижней части почки и/или нарушение функции почек, что определяется повышением уровня креатинина в сыворотке ). Лучшее лечение ЭМЗЛ почек неясно. Зарегистрированные случаи подвергались нефрэктомии и/или химиотерапии.

Первичный желчный пузырь

Первичная ЭМЗЛ желчного пузыря (т.е. экстранодальная лимфома маргинальной зоны желчного пузыря, первичная MALT-лимфома желчного пузыря ) является чрезвычайно редким заболеванием: по состоянию на 2017 год в литературе зарегистрировано всего 17 случаев. Характеристики у людей (в возрасте 31–84 лет, средний возраст 74 года, >60% женщин) с этим заболеванием аналогичны тем, которые наблюдаются при других лимфомах и нелимфоматозном раке желчного пузыря; к ним относятся боль в верхней правой части живота, тошнота, рвота и примерно в двух третях случаев желчнокаменная болезнь . Учитывая эти сходства, а также сходство результатов лабораторных исследований, медицинского ультразвукового исследования и рентгенографии первичной ЭМЗЛ желчного пузыря по сравнению с другими видами рака желчного пузыря, которые составляют >99% случаев рака мочевого пузыря, диагноз первичной ЭМЗЛ желчного пузыря еще не был поставлен до сих пор. -оперативно. Скорее, его диагноз основывается исключительно на исследовании желчного пузыря, удаленного хирургическим путем. железы Поражения этих желчных пузырей представляют собой инфильтраты в подслизистой оболочке , состоящие из мелких лимфоцитов с вкраплениями лимфоэпителиальных поражений . Лимфоциты имеют профили маркерных белков (например, CD20 и Bcl-2-положительные; CD5, циклин D1 и CD10 отрицательные), характерные для EMXL. Холецистэктомия , то есть хирургическое удаление желчного пузыря, привела к ремиссии у всех пациентов с только одним рецидивом в течение периода наблюдения от 2 до 96 месяцев.

Первичная печеночная

Первичная ЭМЗЛ печени (т.е. первичная В-клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны печени, первичная лимфома лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой печени, первичная лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой печени) представляет собой чрезвычайно редкое злокачественное новообразование, составляющее <3% всех первичных лимфом печени. По данным обзора 2019 года, в англоязычной литературе было зарегистрировано только 47 случаев первичной ЭМЗЛ печени. По данным этого обзора, у лиц с первичной ЭМЗЛ печени наблюдались сопутствующие заболевания печени (в основном вирусный гепатит В или вирусный гепатит С , реже первичный билиарный цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома и, реже, другие заболевания печени ). например, вирусный гепатит А. Пациенты (средний возраст 63 года, диапазон 30–85 лет) не имели никаких симптомов (~64% случаев) или симптомов (которые могли быть связаны с другими заболеваниями печени), таких как боль в животе, общая слабость, кашель, повышение уровни печеночных ферментов в крови и/или наличие одного или нескольких образований в печени, обнаруженных с помощью магнитно-резонансной томографии , компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии . Эти проявления практически идентичны тем, которые наблюдаются при других формах рака печени. Соответственно, диагноз первичной ЭМЗЛ печени чрезвычайно трудно поставить без получения ткани хирургическими методами. Гистологическое исследование пораженных тканей печени обычно выявляло диффузную инфильтрацию атипичными лимфоцитами малого и среднего размера. Эти инфильтраты, которые могут вовлекать желчные протоки печени, часто содержат лимфоэпителиальные поражения . Иммуногистохимическое исследование этих тканей выявило лимфоциты, экспрессирующие CD20 и BCL-2, но не экспрессирующие CD10 или циклин D1. Хотя оптимальные терапевтические стратегии для этого заболевания не установлены, первичная ЭМЗЛ печени, по-видимому, представляет собой вялотекущий рак. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию с химиотерапией или лечением ритуксимабом или без них и наблюдавшиеся в течение медианного периода 31 месяца, имели в основном положительные результаты: 92% выжили, 8% умерли по причинам, не связанным или только косвенно связанным с их раком, и у 11% рецидивы.

ЭМЗЛ, связанная с гепатитом С

ЭМЗЛ встречается чаще (риск увеличивается примерно в 2,5 раза) у лиц, страдающих вирусом гепатита индуцированным гепатитом С , С. Лимфома обычно возникает через 15–25 лет (среднее время) после вирусной инфекции и поражает кожу (35% случаев), слюнные железы (25%), придатки глазницы (15%) или, реже, желудок или другие ткани. Это связано с криоглобулинемией II типа , т.е. циркуляцией иммунного комплекса, состоящего из поликлональных IgG , моноклональных IgM и РНК вируса гепатита С. Этот иммунный комплекс вызывает признаки и симптомы васкулита в 10% случаев. Другие признаки и симптомы заболевания включают симптомы, связанные с хроническим гепатитом и конкретным подтипом ЭМЗЛ. Редко ЭМЗЛ, связанная с инфекцией вируса гепатита С, проявляется в виде одиночных или множественных мягких подвижных подкожных узелков. Такая картина встречается преимущественно у женщин (83% случаев) и пациентов пожилого возраста. Пациенты с этим расстройством могут иметь обнаруживаемые уровни циркулирующего вируса гепатита С. Гистология поражений ЭМЗЛ, связанных с инфекцией вируса гепатита С, типична для ЭМЗЛ. хотя геномные аномалии в злокачественных клетках с нарушениями не были четко определены, за исключением экспрессии транслокации хромосомы t(14;18) в значительном количестве случаев. Лечение этого заболевания основывалось на уничтожении вируса с помощью пегинтерферона-альфа , интерферон-альфа-подобных препаратов для мобилизации иммунной системы хозяина. Такое лечение излечивало вирусную инфекцию примерно в 50% случаев и приводило к ремиссии лимфомы в <50% случаев. Совсем недавно препараты (например, симепревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир ), которые непосредственно подавляют репродукцию вируса, излечили инфекцию и достигли ответа на лимфому у 100 и 73% пациентов соответственно с общей выживаемостью в один год и без прогрессирования. ставки 98 и 75% соответственно. Для пациентов, у которых лимфома не реагирует на эту терапию (~ 25% случаев), рекомендуемое лечение включает ритуксимаб или ритуксимаб + пегинтерферон-альфа. Поскольку схемы химиотерапии высокотоксичны для пациентов с заболеваниями печени, их следует избегать, где это возможно, при лечении ЭМЗЛ, связанной с инфекцией вируса гепатита С.

Лимфома маргинальной зоны селезенки

Смотрите также: Лимфома маргинальной зоны селезенки.

Лимфома маргинальной зоны селезенки (СМЗЛ) представляет собой лимфому низкой степени злокачественности, при которой злокачественные В-клетки накапливаются в селезенке, костном мозге и, реже, в системе кровообращения. Хотя обычно это вялотекущее заболевание, около 5–10% случаев трансформируются в гораздо более агрессивное злокачественное новообразование — диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому . В разном проценте случаев SMZL наблюдался с повышенной заболеваемостью у лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита С. или иметь какое-либо из различных хронических аутоиммунных заболеваний или отклонений.

Признаки и симптомы

При поступлении у пациентов (средний возраст 65 лет; диапазон 30–90 лет) обычно наблюдается увеличение селезенки (75% случаев). Обычно у них нет увеличения лимфатических узлов, за исключением лимфатических узлов вокруг ворот селезенки . У большинства пациентов отсутствуют системные симптомы, такие как лихорадка, ночная потливость , потеря веса или усталость. Анализы крови выявляют снижение уровня эритроцитов, тромбоцитов и/или лейкоцитов в 25% случаев; аномальный циркулирующий IgM белок миеломы в <33% случаев; и примерно в 20% случаев имеются признаки аутоиммунных нарушений, таких как циркулирующие аутоантитела (т.е. антитела, направленные против собственных антигенов пациента), аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, холодовые агглютинины и/или антикоагулянтные антитела. У людей с SMZL также обычно наблюдается повышенный уровень циркулирующих в крови лимфоцитов , которые в некоторых случаях можно идентифицировать как злокачественные B-клетки; эти злокачественные клетки могут иметь волосоподобные отростки, подобные злокачественным B-клеткам, обнаруженным в кровообращении пациентов с волосатоклеточным лейкозом . У пациентов с СМЗЛ также могут наблюдаться признаки и симптомы приобретенной болезни фон Виллебранда, ангионевротический отек из-за дефицита ингибитора С1-эстеразы, или инфекция вируса гепатита С (например , клинический гепатит , циркулирующий вирус гепатита С). Связь инфекции вируса гепатита С с SMZL варьируется в зависимости от местоположения и в некоторых регионах может достигать 10%. Наконец, тщательное исследование костного мозга пациентов почти всегда обнаруживает очаги или более обширные скопления злокачественных В-клеток.

Патофизиология

Злокачественные клетки, участвующие в SMZL, предварительно идентифицируются как В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена. Заболевание, по-видимому, инициируется, по крайней мере, в некоторых случаях хронической антигенной стимуляцией В-клеток-предшественников, которые, таким образом, становятся «испытанными» антигеном. Доказательства этого происхождения получены в исследованиях, показывающих, что В-клетки, подвергшиеся антигенному воздействию, в SMZL экспрессируют структурно ограниченные иммуноглобулины и В-клеточные рецепторы (см. клональный отбор ), которые, вероятно, связывают специфические, но обычно неидентифицированные антигены. Кроме того, у пациентов с СМЗЛ часто обнаруживаются аутоиммунные нарушения, такие как циркулирующие аутоантитела (т.е. антитела, направленные против собственных антигенов пациента), аутоиммунная гемолитическая анемия , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , болезнь холодовых агглютининов , циркулирующие антикоагулянтные антитела, приобретенная болезнь фон Виллебранда и ангионевротический отек из-за дефицита ингибитора С1-эстеразы. Считается, что связывание с рецептором В-клеток неидентифицированных антигенов, в том числе тех, которые участвуют в указанных аутоиммунных аномалиях, стимулирует пролиферацию В-клеток, долгосрочное выживание и, таким образом, поэтапное приобретение геномных аномалий, которые в конечном итоге вызывают появление антигена. В-клетки стали злокачественными. Геномные аномалии, которые, как полагают, способствуют этой злокачественной трансформации, включают:

• Хромосомные аномалии, такие как: 1) делеции в длинном (т.е. «q») плече хромосомы 7 (обозначенном как del7q) в 30-40% случаев (эта делеция редко встречается в других лимфомах и поэтому используется в качестве маркера SMZL) ; 2) делеция области на коротком (т.е. «р») плече хромосомы 17 в 3–17% случаев приводит к потере одного из двух генов р53 , которые кодируют супрессор опухоли , регулирующий клеточное выживание; и 3) прирост q-плеча хромосомы 3 в 10-20% случаев.
• Мутации в таких генах, как: 1 KLF2 (21% случаев), транскрипционный фактор , который косвенно регулирует сигнальный путь NF-κB, обеспечивающий клеточное выживание, пролиферацию и продукцию клеточно-стимулирующих цитокинов ; 2) NOTCH2 (20% случаев), мембранный белок, который регулирует развитие В-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников и обладает супрессорной активностью в отношении опухоли, тем самым способствуя клеточному выживанию; 3) TP53 (14% случаев), фактор транскрипции, который косвенно регулирует пролиферацию клеток и программирует их гибель , тем самым способствуя клеточному выживанию; 4) IGLL5 (14% случаев) с неясными функциями; 5) TNFAIP3 (13% случаев), который косвенно ингибирует активацию NF-κB и запрограммированную гибель клеток; и 6) в <10% случаев не менее 16 других генов.

В целом, мутации в сигнальных путях NOTCH, NF-κB и KLF2 оказываются особенно важными в патогенезе SMZL.

Диагностика

Наиболее четкие доказательства диагноза СМЗЛ получены при исследовании селезенки больных, полученной в результате спленэктомии . Для этой селезенки характерны лимфоидные инфильтраты в белой пульпе и, в меньшей и более вариабельной степени, в красной пульпе . Эти инфильтраты состоят из малых лимфоцитов, В-клеток маргинальной зоны, центробластоподобных В-клеток, моноцитоподобных В-клеток и плазматических клеток . эпителиоидоподобные В гистиоциты красной пульпе можно обнаружить . В прикорневых лимфатических узлах селезенки могут наблюдаться узелковые инфильтраты мелких лимфоцитов. Тщательное и тщательное исследование костного мозга больных обычно выявляет скопления лимфоидных клеток между трабекулами органов и внутри их синусов . Неопластические B-клетки также могут циркулировать в крови пациента. Неопластические клетки во всех этих тканях, подобно неопластическим клеткам экстранодальной и узловой MZL, экспрессируют CD20 , CD27 и BCL2, но не экспрессируют CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , циклин D1 или аннексин A1 маркерные белки . Эти клетки также могут экспрессировать делецию del7q (т.е. делеции в плече q хромосомы 7) в 30-40% случаев. и в меньшем проценте случаев мутировавшие гены, перечисленные в разделе «Патофизиология». Хотя первоначально диагноз СМЗЛ был основан на исследовании ткани селезенки, в настоящее время диагноз в большинстве случаев ставится на основании клинических данных, а также исследований костного мозга и/или крови пациентов, которые обнаруживают неопластические В-клетки, экспрессирующие некоторые белки и /или геномные аномалии, упомянутые выше; однако в случаях, когда диагноз костного мозга и крови трудно диагностировать, необходимо исследование селезенки для постановки окончательного диагноза СМЗЛ.

Уход

Учитывая его редкость, систематических и контролируемых исследований по лечению СМЗЛ не проводилось. Текущие рекомендации по этому поводу включают следующее. Настороженное ожидание , то есть отказ от конкретного лечения при проведении последующих обследований каждые 3–6 месяцев для выявления прогрессирования заболевания. Этот курс рекомендуется примерно 33% пациентов со СМЗЛ, у которых заболевание протекает бессимптомно, непрогрессивно или медленно прогрессирует. Этим пациентам может не потребоваться терапевтическое вмешательство в течение длительного периода времени. Исторически сложилось так, что первоначальной терапией пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием была спленэктомия . Примерно у 90% этих пациентов наблюдается уменьшение симптомов и улучшение показателей низкого количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов; средняя выживаемость без прогрессирования, общая 5-летняя и общая 10-летняя выживаемость составляли 8,2 года, 84% и 67% соответственно. Однако у этих пациентов не наблюдалось никаких изменений в уровнях неопластических B-клеток в крови, и они подвергались серьезным осложнениям после спленэктомии (например, тромбоз , инфекции) и не показали изменения общей выживаемости лучше, чем те, которые были получены при использовании других стратегий лечения. Соответственно, спленэктомия при СМЗЛ ограничивалась случаями значительного симптоматического увеличения селезенки у пациентов с легким или умеренным поражением костного мозга и без объемного увеличения лимфатических узлов.

Текущие рекомендации по лечению пациентов с симптоматической или быстро прогрессирующей СМЗЛ основаны на применении лекарств. Ритуксимаб , коммерческий препарат моноклональных антител, направленных на белок CD20 на В-клетках, значительно активен при СМЗЛ, при краткосрочном лечении (например, ~4 недели) достигается общий уровень ответа 90–100%, частота полной ремиссии >50% и 7-летняя выживаемость без прогрессирования 69%. Длительная поддерживающая терапия ритуксимабом, по-видимому, улучшает эти результаты, и пациенты, у которых наблюдается рецидив после терапии ритуксимабом, обычно отвечают на второй курс препарата. До появления ритуксимаба применялись химиотерапия одним препаратом (например , хлорамбуцил , циклофосфамид , флударабин , пентостатин , 2CDA или бендамустин ) и множественные схемы лечения (т. е. схема CVP с циклофосфамидом , винкристином и преднизолоном или схема CHOP с CVP плюс доксорубицин ). используется для лечения заболевания. Однако текущие исследования показывают, что эти химиотерапевтические агенты не превосходят монотерапию ритуксимабом с точки зрения частоты ответа, а также качества и продолжительности этих ответов. Клиническое исследование фазы II показало, что лечение SMZL комбинацией ритуксимаба плюс бемдамустин обеспечивает общий ответ и показатели полного ответа 91% и 73% соответственно, при этом процент ответов сохраняется в течение >3 лет, выживаемость без прогрессирования, и общая выживаемость 93%, 90% и 96% соответственно. Результаты этого исследования, хотя и требуют подтверждения, убедительно свидетельствуют о том, что эту схему с двумя препаратами следует использовать вместо одного ритуксимаба, указанных схем химиотерапии или ритуксимаба в сочетании с указанными схемами химиотерапии для пациентов с симптоматическим/прогрессирующим СМЗЛ.

Эксперты рекомендуют пациентам с SMZL, у которых также есть инфекция вируса гепатита С, лечиться препаратами, которые уничтожают вирус, в качестве подхода первой линии. До разработки противовирусных агентов прямого действия в нескольких исследованиях сообщалось, что этих пациентов интерфероном-α лечение приводило к улучшению не только вирусной инфекции, но и ремиссии (~ 65% случаев) их лимфом. Несколько новых противовирусных препаратов прямого действия, например гразопревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир , более эффективны при лечении вирусной инфекции гепатита С. и в небольшом количестве пациентов было или ожидается, что они будут более эффективны в достижении ремиссии лимфомы у пациентов с СМЗЛ плюс инфекцией вируса гепатита С.

Прогноз

СМЗЛ обычно протекает вяло, с 10-летней выживаемостью 42-95%. Около трети этих смертей не связаны с SMZL, и ~ 5-10 из этих смертей связаны с трансформацией SMZL в диффузную крупноклеточную C-клеточную лимфому.

Узловая лимфома маргинальной зоны

Лимфома узловой маргинальной зоны (НМЗЛ), ранее называвшаяся моноцитоидной В-клеточной лимфомой, узловой моноцитоидной В-клеточной лимфомой и лимфомой узловой маргинальной зоны с моноцитоидными В-клетками или без них, представляет собой инфильтрацию тканей злокачественными лимфоидными клетками, которые имеют морфологические и фенотипические особенности всех лимфом маргинальной зоны. НМЗЛ отличается от других подтипов лимфом маргинальной зоны тем, что преимущественно поражает лимфатические узлы, а не другие ткани и органы. НМЗЛ является наименее распространенным подтипом из трех лимфом маргинальной зоны.

Признаки и симптомы

Имеются почти все пациенты с НМЗЛ (средний возраст 50–64 года; соотношение самцов и самок 1,5 к 1 ) с необъемным увеличением лимфатических узлов шеи, паха, живота и грудной области; в некоторых случаях это может также проявляться в миндалинах Вальдейера . Пациенты на момент обращения, как правило, полностью работоспособны, но в 10–20% случаев жалуются на симптомы В, такие как лихорадка, ночная потливость , потеря веса и/или утомляемость. Лабораторные исследования показывают, что злокачественные B[клетки инфильтрируют костный мозг примерно у 33% пациентов и аномальный IgM белок миеломы примерно в 20% случаев. Редко у пациентов могут наблюдаться циркулирующие злокачественные В-клетки маргинальной зоны и/или снижение количества одного или нескольких типов циркулирующих нормальных клеток крови . Биопсия пораженных тканей различной структуры (например, диффузная по всему лимфатическому узлу, с центром между фолликулами лимфатических узлов и/или узелки, распространяющиеся по всему лимфатическому узлу), инфильтрация лимфоцитов. Эти закономерности аналогичны тем, которые наблюдаются при лимфомах EMZL MALT. Клетки в этих инфильтрациях в различных пропорциях содержат малые лимфоциты, В-клетки, подобные маргинальным зонам, центроцитоподобные клетки, моноцитоподобные клетки, плазматические клетки, подобные клеткам, и в >20% случаев крупные бластные В-клетки. . Злокачественные B-клетки в этих инфильтрациях, как и в других лимфомах маргинальной зоны, представляют собой B-клетки маргинальной зоны, которые обычно экспрессируют CD20 , CD19 , CD79 и Bcl2 , но не CD10 , CD5 , CD23 или циклин D1 .

Патофизиология

Сообщается, что около 6–19% случаев НМЗЛ связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит , синдром Шегрена , аутоиммунная гемолитическая анемия и хронический тиреоидит . Однако имеется мало доказательств того, что эти заболевания способствуют развитию НМЗЛ. Более того, связь НМЗЛ с инфекциями вируса гепатита С, обнаруженная в более ранних исследованиях, не была подтверждена в более поздних исследованиях. Таким образом, представляется, что постулируемая роль хронической иммунной стимуляции в развитии экстранодальных лимфом и лимфом маргинальной зоны селезенки не была четко продемонстрирована и не может быть применима к НМЗЛ: основная инициирующая причина развития этого заболевания в настоящее время неясна. Тем не менее, провоцирующие В-клетки при НМЗЛ приобретают геномные аномалии, которые, как полагают, способствуют их злокачественной трансформации. Эти геномные аномалии включают следующее.

• Хромосомные аномалии, такие как: 1) трисомия хромосомы 3 (24% случаев), вызывающая сверхэкспрессию FOXP1 , NFKBIZ и BCL6 , белковые продукты которых способствуют клеточной пролиферации и выживанию; 2) трисомия 18 хромосомы (~50% случаев), вызывающая сверхэкспрессию NFATC1 чей белковый продукт может способствовать пролиферации и выживанию клеток; 3) редко — трисомия хромосом 7 и 12 и делеция длинного плеча хромосомы 6, функциональные эффекты которых пока неизвестны; и 4) хромосомная транслокация между коротким (т.е. «p») плечом хромосомы 2 в положении 24 и длинным (т.е. «q») плечом хромосомы 14 в положении 32, транслокация с пока неизвестными функциональными последствиями, но не обнаруженная в формируется другая лимфома маргинальной зоны, поэтому она полезна в качестве диагностического маркера НМЗЛ.
• Мутации в таких генах как: 1) NOTCH2 (25% случаев) мембранный белок, который регулирует развитие B-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников, а также является супрессором опухоли , который регулирует выживаемость клеток; 2) TNFAIP3 (5–15% случаев), продуктом которого является деубиквитинирующий фермент , который подавляет NF-κB транскрипционный фактор и, следовательно, сигнальный путь NF-κB, который контролирует клеточную активацию, пролиферацию и выживание; 3) BIRC3 , который кодирует белок cIAP2, который регулирует гибель клеток, вызванную апоптозом ; 3) MYD88 (0–10% случаев), белковый продукт которого косвенно регулирует активацию сигнального пути клеток NF-κB ; 4) KLF2 , белок-продукт которого является фактором транскрипции, который косвенно регулирует сигнальный путь клеток NF-κB ; 5) PTPRD, белком-продуктом которого является рецепторная тирозинфосфатаза , обладающая опухолевой супрессорной активностью и косвенно регулирующая несколько сигнальных программ, регулирующих пролиферацию клеток и ответы на цитокины ; и 5) в ~40% случаев один или несколько различных других генов, таких как MLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP и TBL1XR1 ), которые обладают активностью ремоделирования хроматина , тем самым регулируя экспрессию широкого спектра других генов.

Диагностика

Диагноз НМЗЛ зависит от выявления неопластических В-клеток в лимфатических узлах и, в некоторых случаях, в костном мозге, но не в экстраузловых органах, по крайней мере на ранней стадии заболевания. Эти неопластические клетки должны экспрессировать маркерные белки, общие для лимфом маргинальной зоны (см. предыдущий раздел), а также, в большинстве случаев, одну или несколько геномных аномалий, указанных в разделе «Патофизиология».

Уход

Рекомендуемые методы лечения НМЗЛ зависят от состояния заболевания. При бессимптомном НМЗЛ можно использовать осторожное ожидание с регулярными последующими обследованиями каждые, например, 3–6 месяцев, для проверки прогрессирования заболевания. Однако локализованное заболевание, даже у бессимптомных пациентов, успешно лечится хирургическим путем с последующей местной лучевой терапией. Заболевание, которое проходит локализованную стадию и переходит в диссеминированное, быстро прогрессирующее заболевание и симптоматическое заболевание, лечится одним химиотерапевтическим препаратом (например , кладрибином , флударабином , хлорамбуцилом или бендамустином ); один иммунотерапевтический препарат (например, ритуксимаб); режим химиотерапии с применением нескольких препаратов (например, CHOP ) или режим комбинации нескольких химиотерапевтических препаратов и иммунотерапевтических препаратов (например, CHOP + ритуксимаб). Неясно, превосходит ли какой-либо один или несколько из этих режимов другие.

Прогноз

НМЗЛ считается неизлечимым, но относительно вялотекущим заболеванием, имеющим медленно прогрессирующее рецидивирующее течение. Прогноз при этом несколько хуже, чем при экстранодальных лимфомах и лимфомах маргинальной зоны селезенки. при этом ~15% людей прогрессируют до более агрессивной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, в среднем через ~4,5 года после постановки диагноза НМЗЛ. По данным различных исследований, у людей с этим заболеванием 5-летняя выживаемость составляет 62-90%.

Дети

У детей НМЗЛ классифицирован Всемирной организацией здравоохранения (2016) как отдельный вариант НМЗЛ на основании его картины, гистологии пораженных лимфатических узлов и клинического течения. Из более чем 60 опубликованных случаев 95% случаев НМЗЛ у детей наблюдались у мальчиков-подростков, причем >90% случаев проявлялись как бессимптомное локализованное (стадия I/II) заболевание, сопровождающееся увеличением лимфатических узлов областей головы и шеи. В этих случаях не было выявлено связи с аутоиммунными или патоген -индуцированными воспалительными заболеваниями. Все эти результаты контрастируют с результатами, наблюдаемыми при экстранодальных лимфомах маргинальной зоны, встречающихся у детей. Гистологически пораженные лимфатические узлы обнаруживают инфильтрацию в зародышевых центрах пораженных лимфоидных узлов лимфоидными клетками, обычно экспрессирующими CD20 и CD43 , часто (~50% случаев) экспрессирующими Bcl2 и обычно не экспрессирующими CD10 или BCL6 . В-клетки маргинальной зоны в этих инфильтрациях имеют относительно мало геномных аномалий по сравнению с НМЗЛ у взрослых. Сообщалось о трисомии хромосомы 18 в 21% случаев и, в редких случаях, о трисомии хромосомы 3. В этих клетках не наблюдалось рецидивирующих генных мутаций. Течение НМЗЛ у детей чрезвычайно вялотекущее, заболевание имеет низкую частоту рецидивов и, как правило, отличный исход. Периоды наблюдения до 12–18 лет показали, что у пациентов общая выживаемость составляет 100%, а частота рецидивов составляет ~ 4%. В лечении НМЗЛ у детей использовалась стратегия выжидательного наблюдения , ритуксимаб , химиотерапия и/или местная лучевая терапия. Стратегия бдительного ожидания эффективна так же, как и другие методы лечения, и поэтому является рекомендуемым начальным лечением заболевания.

Недавние исследования

В-клеточный рецептор.

различные новые препараты, такие как блокаторы передачи сигналов B-клеточных рецепторов (см. рисунок рядом) и ибритумомаб тиуксетан (Зевлин). В клинических испытаниях MZL проходят Эти испытания важны для определения дозировок и безопасности исследуемых препаратов. По состоянию на 19 января 2017 года FDA одобрило первый в истории таргетный препарат для лечения МЗЛ — ибрутиниб . Этот препарат действует путем ингибирования тирозинкиназы Брутона (BKT), которая способна посылать сигналы в ядро ​​для выживания. Другими словами, он замедляет рост B-клеток . вакцины Разработаны , которые значительно снижают количество Helicobacter pylori в желудке животных, ранее колонизированных этими бактериями. Одна или несколько из этих вакцин могут быть многообещающими кандидатами для борьбы с инфекцией Helicobacter pylori у людей, а также сельскохозяйственных и домашних животных.