Пуриновый метаболизм

Метаболизм пурина относится к метаболическим путям для синтеза и разрушения пуринов , которые присутствуют во многих организмах.

Биосинтез

Пурины биологически синтезируются в виде нуклеотидов и, в частности, в виде риботидов, т.е. основания, прикрепленные к рибозе 5-фосфат . Как аденин , так и гуанин получены из нуклеотидного инозинного монофосфата (IMP), который является первым соединением в пути, имеющей полностью образованную систему пуринового кольца.

Имп

Инозин-монофосфат синтезируется на ранее существовавшем рибозофосфате через сложный путь (как показано на рисунке справа). Источник атомов углерода и азота пуринового кольца, 5 и 4 соответственно, поступает из нескольких источников. Аминокислотный глицин способствует всем его атомам углерода (2) и азота (1), с дополнительными атомами азота из глутамина (2) и аспартациктной кислоты (1) и дополнительными атомами углерода из формальных групп (2), которые переносятся из Коэнзим тетрагидрофолат как 10-формалтетрагидрофолат и атом углерода из бикарбоната (1). Формильные группы строят углерод-2 и углерод-8 в системе пуринового кольца, которые являются теми, которые действуют как мосты между двумя атомами азота.

Ключевой регуляторной стадией является производство 5-фосфо-α -рибозил -1-пирофосфата ( PRPP ) рибосфосфатной пирофосфокиназой, которая активируется неорганическим фосфатом и инактивируется пуриновыми рибонуклеотидами. Это не преданный шаг к синтезу пурина, поскольку PRPP также используется в путях синтеза пиримидина и спасения.

Первой предпринятой стадией является реакция PRPP, глутамин и воды на 5' -фосфорибозиламин (PRA), глутамат и пирофосфат , катализируемый амидофосфорибозилтрансферазой , который активируется PRPP и ингибируется AMP , GMP и IMP .

Prpp + глютамин + H ₂ O → PRA + L-Glutamate + PPI

На втором этапе реагируют PRA , глицин и АТФ для создания GAR , ADP и пирофосфата, катализируемых фосфорибозиламином -глициновой лигазой (GAR -синтетазой). Из-за химической лабилизации PRA, которая имеет период полураспада 38 секунд при рН 7,5 и 37 ° C, исследователи предположили, что соединение направляется от амидофосфорибозилтрансферазы в синтетазу GAR in vivo. ^{[ 1 ]}

PRA + глицин + ATP → GAR + ADP + PI

Третий катализируется фосфорибозилглицинамид -формалтрансферазой .

Gar + fthf → fgar + thf

Четвертый катализируется фосфорибозилформилглицинамидинтазой .

Задыхание + глютамин + АТФ → Задыхание + глутамат + ADP + PI

Пятая катализируется воздушной синтетазой (циклаза FGAM) .

FGAM + ATP → AIR + ADP + PI + H ₂ o

Шестая катализируется фосфорибозиламиноимидазолом карбоксилазой .

AIR + CO ₂ → Каир + 2H ⁺

Седьмое катализируется фосфорибозиламиноимидазолсукцинокарбоксид -синтазой .

CAIR + L-ASPARTATE + ATP → SAICAR + ADP + PI

Восемь катализируется аденилосукцинатной лиязой .

Saicar → aicar + fumarate

Продукты AICAR и Fumarate переходят к двум разным путям. AICAR служит реагентом для девятого этапа, в то время как фумарат транспортируется в цикл лимонной кислоты, который затем может пропустить этапы эволюции диоксида углерода для получения малата. Преобразование фумарата в малат катализируется фумаразой. Таким образом, Fumarate соединяет синтез пурина с цикла лимонной кислоты. ^{[ 2 ]}

Девятый катализируется фосфорибозиламиноимидазолекарбоксамидом формалтрансферазой .

Как + fthf → do + thf

Последний шаг катализируется инозиновой монофосфат -синтазой .

Файкар → IMP + H ₂ o

У эукариот второй, третий и пятый шаг катализируются трифункциональным пуриновым биосинтетическим аденозином-3 , который кодируется геном Gart.

Как девятый, так и десятый шаг достигаются одним белком, названным бифункциональным белком биосинтеза пурина Purh, кодируемого геном ATIC.

GMP

Имгидрогеназа (IMPDH) превращает IMP в XMP
GMP -синтаза преобразует XMP в GMP
GMP Reductase преобразует GMP обратно в IMP

Усилитель

Аденилосукцинатная синтаза преобразует IMP в аденилосукцинацию
Аденилосукцинатная лияза преобразует аденилосукцинацию в AMP
Amp deaminase превращает AMP обратно в IMP

Деградация

Пурины метаболизируются несколькими ферментами :

Гуанин

Нуклеаза освобождает нуклеотид
Нуклеотидаза создает гуанозин
Пуриновый нуклеозид фосфорилаза превращает гуанозин в гуанин
Гуаназа превращает гуанин в ксантин
Ксантиноксидаза (форма ксантиноксидоредуктазы) катализирует окисление ксантина до мочевой кислоты

Аденин

Нуклеаза освобождает нуклеотид
- Нуклеотидаза аденозин создает создает , а затем -деаминаза аденозин инозин
- Альтернативно, AMP -деаминаза создает иннозиновую кислоту , а затем нуклеотидаза создает инозин
Пуриновая нуклеозидфосфорилаза действует на инозин для создания гипоксантина
Ксантиноксидаза катализирует биотрансформацию гипоксантина к ксантину
Ксантиноксидаза действует на ксантин для создания мочевой кислоты

Правила биосинтеза пуринового нуклеотида

Образование 5'-фосфорибозиламина из глутамина и PRPP, катализируемой PRPP-аминотрансферазой, является точкой регуляции для синтеза пурина. Фермент является аллостерическим ферментом, поэтому он может быть преобразован из IMP, GMP и AMP в высокой концентрации, связывает фермент с ингибированием, в то время как PRPP находится в большом количестве связывается с ферментом, который вызывает активацию. Таким образом, IMP, GMP и AMP являются ингибиторами, а PRPP - активатор. Между формированием 5'-фосфорибозила, аминомидазола и ИМП не существует известного этапа регуляции.

Спасение

Пурины из оборота клеточных нуклеиновых кислот (или из пищи) также могут быть спасены и повторно используются в новых нуклеотидах.

Фермент аденинфосфорибозилтрансфераза (APRT) спасает аденин .
Фермент гипоксантино-гуаниновой фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) спасает гуанин и гипоксантин . ^{[ 3 ]} (Генетический дефицит HGPRT вызывает синдром Леса -Нихан .)

Расстройства

Когда дефектный ген заставляет пробелы появляться в процессе метаболической рециркуляции пуринов и пиримидинов, эти химические вещества не усваиваются должным образом, и взрослые или дети могут страдать от любого из двадцати восьми наследственных расстройств, возможно, еще больше неизвестных. Симптомы могут включать подагры , анемию, эпилепсию, отсроченное развитие, глухоту, компульсивное самозаготование, почечную недостаточность или камни или потерю иммунитета.

Метаболизм пурина может иметь дисбаланс, который может возникнуть из -за вредных нуклеотид -трифосфатов, включающих в ДНК и РНК, которые в дальнейшем приводят к генетическим нарушениям и мутациям, и в результате вызывают несколько типов заболеваний. Некоторые из болезней:

Тяжелый иммунодефицит путем потери аденозин -деаминазы.
Гиперурикемия и синдром Леса-Нихан путем потери гипоксантино-гуаниновой фосфорибозилтрансферазы.
Различные типы рака за счет увеличения активности ферментов, таких как IMPEREDERASE. ^{[ 4 ]}

Фармакотерапия

Модуляция метаболизма пурина имеет фармакотерапевтическую ценность.

Ингибиторы синтеза пурина ингибируют пролиферацию клеток, особенно лейкоциты . Эти ингибиторы включают азатиоприн , иммуносупрессант, используемый при трансплантации органов , аутоиммунное заболевание , такое как ревматоидный артрит или воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенное количество .

Микофенолат мофетил - это иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения при трансплантации органов; Он ингибирует синтез пурина, блокируя инозин -монофосфатдегидрогеназу (IMPDH). ^{[ 5 ]} Метотрексат также косвенно ингибирует синтез пурина, блокируя метаболизм фолиевой кислоты (это ингибитор дигидрофолатной редуктазы ).

Аллопуринол - это препарат, который ингибирует фермент ксантинсидоредуктазу и, таким образом, снижает уровень мочевой кислоты в организме. Это может быть полезно при лечении подагры, которая представляет собой заболевание, вызванное избыточной мочевой кислотой, образуя кристаллы в суставах.

Пребиотический синтез пуриновых рибонуклеозидов

Чтобы понять, как возникла жизнь , для химических путей требуются знания, которые позволяют формировать ключевые строительные блоки жизни в правдоподобных пребиотических условиях . Nam et al. ^{[ 6 ]} продемонстрировал прямую конденсацию пуриновых и пиримидиновых нуклеобаз с рибозой с получением рибонуклеозидов в водных микроадропелах, что приводит к образованию РНК. Кроме того, правдоподобный пребиотический процесс синтеза пуриновых рибонуклеозидов был представлен Becker et al. ^{[ 7 ]}

Пуриновый биосинтез в трех доменах жизни

Организмы во всех трех областях жизни, эукариоты , бактерии и археи , способны провести de novo биосинтез пуринов . Эта способность отражает сущность пуринов для жизни. Биохимический путь синтеза очень похож у эукариот и бактерий, но более варьируется среди видов архей. ^{[ 8 ]} Было определено, что почти полный или полный набор генов, необходимых для биосинтеза пурина, присутствует в 58 из 65 изученных видов археальных видов. ^{[ 8 ]} Однако также выявлены семь архейных видов с полностью или почти полностью, отсутствующими генами кодирования пурина. По -видимому, архейные виды, не способные синтезировать пурины, способны приобретать экзогенные пурины для роста., ^{[ 8 ]} и, таким образом, сходны с мутантами пуриновых эукариот, например, мутантов пуриновых грибков Ascomycete Neurospora Crassa , ^{[ 9 ]} Это также требует экзогенных пуринов для роста.

Смотрите также

Ссылки

^ Antle VD, Liu D, McKellar BR, Caperelli CA, Hua M, Vince R (апрель 1996 г.). «Субстратная специфичность глицинамидной рибонуклеотидной синтетазы из куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. doi : 10.1074/jbc.271.14.8192 . PMID 8626510 .
^ Гаррет Р.Х., Гришам К.М. (2016). Биохимия (6 -е изд.). Cengage Learning. с. 666, 934. ISBN 9781305577206 Полем OCLC 914290655 .
^ Ansari My, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, et al. (Февраль 2016 г.). «Создание корреляции между анализом тестов in-silico и in vitro против Leishmania hgprt с ингибиторами». Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051 . PMID 26616453 .
^ Панг Б., Макфалин Дж.Л., Бургис Н.Е., Донг М., Тагизаде К., Салливан М.Р. и др. (Февраль 2012 г.). «Дефекты в метаболизме пуринового нуклеотида приводят к существенному включению ксантина и гипоксантина в ДНК и РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2319–24. BIBCODE : 2012PNAS..109.2319P . doi : 10.1073/pnas.1118455109 . JSTOR 41477470 . PMC 3289290 . PMID 22308425 .
^ «Микофенолатная монография для профессионалов» . Drugs.com . Архивировано из оригинала 21 апреля 2020 года . Получено 28 октября 2019 года .
^ NAM I, NAM HG, Zare RN (январь 2018 г.). «Абиотический синтез пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов в водных микрокрапах» . Proc Natl Acad Sci USA . 115 (1): 36–40. Bibcode : 2018pnas..115 ... 36n . doi : 10.1073/pnas.1718559115 . PMC 5776833 . PMID 29255025 .
^ Беккер С., Тома I, Дойч А., Герке Т., Майер П., Зипс Х, Карелл Т (май 2016 г.). «Высокий, строго региоселективный путь пребиотического образования пуринового нуклеозида». Наука . 352 (6287): 833–6. Bibcode : 2016sci ... 352..833b . doi : 10.1126/science.aad2808 . PMID 27174989 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Brown Am, Hoopes SL, White RH, Sarisky CA (декабрь 2011 г.). «Биосинтез пурина в археи: вариации на тему» . Biol Direct . 6 : 63. doi : 10.1186/1745-6150-6-63 . PMC 3261824 . PMID 22168471 .
^ Бернштейн Х (1961). «Соединения имидазола, накопленные пуриновыми мутантами Neurospora Crassa » . J. Gen. Microbiol . 25 (1): 41–46. doi : 10.1099/00221287-25-1-41 .

Внешние ссылки

[1] Antle VD, Liu D, McKellar BR, Caperelli CA, Hua M, Vince R (апрель 1996 г.). «Субстратная специфичность глицинамидной рибонуклеотидной синтетазы из куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. doi : 10.1074/jbc.271.14.8192 . PMID 8626510 .

[2] Гаррет Р.Х., Гришам К.М. (2016). Биохимия (6 -е изд.). Cengage Learning. с. 666, 934. ISBN 9781305577206 Полем OCLC 914290655 .

[pmid26616453-3] Ansari My, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, et al. (Февраль 2016 г.). «Создание корреляции между анализом тестов in-silico и in vitro против Leishmania hgprt с ингибиторами». Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051 . PMID 26616453 .

[4] Панг Б., Макфалин Дж.Л., Бургис Н.Е., Донг М., Тагизаде К., Салливан М.Р. и др. (Февраль 2012 г.). «Дефекты в метаболизме пуринового нуклеотида приводят к существенному включению ксантина и гипоксантина в ДНК и РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2319–24. BIBCODE : 2012PNAS..109.2319P . doi : 10.1073/pnas.1118455109 . JSTOR 41477470 . PMC 3289290 . PMID 22308425 .

[5] «Микофенолатная монография для профессионалов» . Drugs.com . Архивировано из оригинала 21 апреля 2020 года . Получено 28 октября 2019 года .

[6] NAM I, NAM HG, Zare RN (январь 2018 г.). «Абиотический синтез пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов в водных микрокрапах» . Proc Natl Acad Sci USA . 115 (1): 36–40. Bibcode : 2018pnas..115 ... 36n . doi : 10.1073/pnas.1718559115 . PMC 5776833 . PMID 29255025 .

[7] Беккер С., Тома I, Дойч А., Герке Т., Майер П., Зипс Х, Карелл Т (май 2016 г.). «Высокий, строго региоселективный путь пребиотического образования пуринового нуклеозида». Наука . 352 (6287): 833–6. Bibcode : 2016sci ... 352..833b . doi : 10.1126/science.aad2808 . PMID 27174989 .

[Brown2011-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Brown Am, Hoopes SL, White RH, Sarisky CA (декабрь 2011 г.). «Биосинтез пурина в археи: вариации на тему» . Biol Direct . 6 : 63. doi : 10.1186/1745-6150-6-63 . PMC 3261824 . PMID 22168471 .

[9] Бернштейн Х (1961). «Соединения имидазола, накопленные пуриновыми мутантами Neurospora Crassa » . J. Gen. Microbiol . 25 (1): 41–46. doi : 10.1099/00221287-25-1-41 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]