Управление ВИЧ/СПИДом

Лечение ВИЧ/СПИДа обычно включает использование нескольких антиретровирусных препаратов в качестве стратегии борьбы с ВИЧ-инфекцией . Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, которые действуют на разных стадиях ВИЧ жизненного цикла . Использование нескольких препаратов, действующих на разные вирусные мишени, известно как высокоактивная антиретровирусная терапия ( ВААРТ ). ВААРТ снижает общее бремя ВИЧ у пациента, поддерживает функцию иммунной системы и предотвращает оппортунистические инфекции , которые часто приводят к смерти. ВААРТ также предотвращает передачу ВИЧ между серодискордантными партнерами одного и противоположного пола, пока у ВИЧ-положительного партнера сохраняется неопределяемая вирусная нагрузка.

Лечение оказалось настолько успешным, что во многих частях мира ВИЧ стал хроническим заболеванием, при котором прогрессирование до СПИДа становится все более редким. Энтони Фаучи США , бывший глава Национального института аллергии и инфекционных заболеваний , написал: «Благодаря коллективным и решительным действиям сейчас и твердой приверженности на долгие годы поколение, свободное от СПИДа, действительно в пределах досягаемости». В той же статье он отметил, что, по оценкам, только в 2010 году благодаря антиретровирусной терапии было спасено около 700 000 жизней. Как отмечалось в другом комментарии: «Вместо того, чтобы бороться с острыми и потенциально опасными для жизни осложнениями, врачи теперь сталкиваются с лечением хронического заболевания, которое в отсутствие лечения будет сохраняться в течение многих десятилетий».

США Министерство здравоохранения и социальных служб и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендуют предлагать антиретровирусное лечение всем пациентам с ВИЧ . Из-за сложности выбора и соблюдения режима лечения, возможности побочных эффектов и важности регулярного приема лекарств для предотвращения вирусной резистентности такие организации подчеркивают важность вовлечения пациентов в выбор терапии и рекомендуют анализировать риски и потенциальную пользу.

ВОЗ определила здоровье как нечто большее, чем отсутствие болезней. По этой причине многие исследователи посвятили свою работу лучшему пониманию последствий стигмы, связанной с ВИЧ, барьеров, которые она создает для лечебных мероприятий, а также способов, которыми эти барьеры можно обойти.

Классы лекарств

Схематическое описание механизма действия четырех классов доступных антиретровирусных препаратов против ВИЧ.

Существует шесть классов лекарств, которые обычно используются в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные (АРВ) препараты в общих чертах классифицируются по фазе жизненного цикла ретровируса , которую препарат ингибирует. Типичные комбинации включают два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве «основы» вместе с одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибитором протеазы (ИП) или ингибиторами интегразы (также известными как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или INSTI). ) в качестве «базы».

Ингибиторы входа

Ингибиторы входа (или ингибиторы слияния) препятствуют связыванию, слиянию и проникновению ВИЧ-1 в клетку-хозяина, блокируя одну из нескольких мишеней. Маравирок , энфувиртид и ибализумаб являются доступными препаратами этого класса. Маравирок действует путем воздействия на CCR5 , корецептор, расположенный на Т-хелперных клетках человека. Однако следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата из-за возможного сдвига тропизма , который позволяет ВИЧ воздействовать на альтернативный корецептор, такой как CXCR4 . Ибализумаб эффективен против тропных вирусов ВИЧ как CCR5, так и CXCR4.

В редких случаях у людей может наблюдаться мутация дельта-гена CCR5, которая приводит к нефункциональному корецептору CCR5 и, в свою очередь, становится средством резистентности или медленного прогрессирования заболевания. Однако, как упоминалось ранее, это можно преодолеть, если вариант ВИЧ, нацеленный на CXCR4, станет доминантным. Чтобы предотвратить слияние вируса с мембраной хозяина, можно использовать энфувиртид. Энфувиртид — это пептидный препарат, который необходимо вводить инъекционно, и он действует путем взаимодействия с N-концевым гептадным повтором gp41 ВИЧ с образованием неактивного гетеро-пучка из шести спиралей, тем самым предотвращая инфицирование клеток-хозяев.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI) представляют собой нуклеозидов и нуклеотидов аналоги , которые ингибируют обратную транскрипцию. ВИЧ представляет собой РНК-вирус, поэтому он не может быть интегрирован в ДНК ядра человеческой клетки, пока не будет предварительно «обратно» транскрибирован в ДНК. Поскольку преобразование РНК в ДНК естественным образом не происходит в клетках млекопитающих, оно осуществляется вирусным белком обратной транскриптазой , что делает его селективной мишенью для ингибирования. НИОТ являются терминаторами цепи. Как только НИОТ встраиваются в цепь ДНК, отсутствие у них 3'-ОН-группы предотвращает последующее включение других нуклеозидов. И НИОТ, и НИОТ действуют как конкурентные ингибиторы субстрата . Примеры НИОТ включают зидовудин , абакавир , ламивудин , эмтрицитабин , а НИОТ – тенофовир и адефовир .

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу путем связывания с аллостерическим сайтом фермента; ННИОТ действуют как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы . ННИОТ влияют на обработку субстрата (нуклеотидов) обратной транскриптазой путем связывания вблизи активного сайта. ННИОТ можно разделить на ННИОТ 1-го и 2-го поколения. ННИОТ 1-го поколения включают невирапин и эфавиренз . ННИОТ 2-го поколения – это этравирин и рилпивирин . ВИЧ-2 по своей природе устойчив к ННИОТ.

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы (также известные как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или INSTI) ингибируют вирусный фермент интегразу , который отвечает за интеграцию вирусной ДНК в ДНК инфицированной клетки. В настоящее время проходят клинические испытания несколько ингибиторов интегразы. и ралтегравир стал первым, кто получил одобрение FDA в октябре 2007 года. Ралтегравир имеет две металлосвязывающие группы, которые конкурируют за субстрат с двумя группами Mg. ²⁺ ионы в месте связывания металла интегразы. По состоянию на начало 2022 года четырьмя другими клинически одобренными ингибиторами интегразы являются элвитегравир , долутегравир , биктегравир и каботегравир .

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы блокируют фермент вирусной протеазы, необходимый для производства зрелых вирионов при отпочковании от мембраны хозяина. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, образующиеся в присутствии ингибиторов протеаз, являются дефектными и в большинстве случаев неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются лопинавир , индинавир , нелфинавир , ампренавир и ритонавир . Дарунавир и атазанавир рекомендуются в качестве терапии первой линии. Ингибиторы созревания оказывают аналогичный эффект, связываясь с кляпом, но разработка двух экспериментальных препаратов этого класса, бевиримата и вивекона , была остановлена ​​в 2010 году. Устойчивость к некоторым ингибиторам протеаз высокая. Были разработаны лекарства второго поколения, эффективные против резистентных вариантов ВИЧ.

Комбинированная терапия

Жизненный цикл ВИЧ может составлять всего около 1,5 дней от проникновения вируса в клетку через репликацию, сборку и высвобождение дополнительных вирусов до заражения других клеток. ВИЧ не имеет корректирующих ферментов , которые могли бы исправлять ошибки, допущенные при преобразовании РНК в ДНК посредством обратной транскрипции . Короткий жизненный цикл и высокая частота ошибок приводят к очень быстрой мутации вируса, что приводит к высокой генетической изменчивости. Большинство мутаций либо уступают родительскому вирусу (часто вообще лишены способности к размножению), либо не дают никаких преимуществ, но некоторые из них обладают превосходством в результате естественного отбора над своим родителем и могут позволить им обойти такую ​​защиту, как человеческая. иммунная система и антиретровирусные препараты. Чем больше активных копий вируса, тем больше вероятность того, что одна из них будет устойчива к антиретровирусным препаратам.

При неправильном использовании антиретровирусных препаратов штаммы с множественной лекарственной устойчивостью могут очень быстро стать доминирующими генотипами. В эпоху, когда не было доступно несколько классов лекарств (до 1997 г.), ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин , диданозин , залцитабин , ставудин и ламивудин использовались последовательно или в комбинации, что приводило к развитию мутаций, устойчивых к множественным лекарствам.

Напротив, комбинированная антиретровирусная терапия защищает от резистентности, создавая многочисленные препятствия для репликации ВИЧ. Это сохраняет количество вирусных копий на низком уровне и снижает вероятность превосходной мутации. Если возникает мутация, вызывающая устойчивость к одному из лекарств, другие лекарства продолжают подавлять воспроизведение этой мутации. За редкими исключениями, ни один отдельный антиретровирусный препарат не продемонстрировал длительного подавления ВИЧ-инфекции; эти агенты необходимо принимать в комбинациях, чтобы обеспечить длительный эффект. В результате стандартом лечения является использование комбинаций антиретровирусных препаратов. Комбинации обычно состоят из трех препаратов как минимум двух разных классов. Эта комбинация трех препаратов широко известна как тройной коктейль. Комбинации антиретровирусных препаратов обладают положительным и отрицательным синергизмом , что ограничивает количество полезных комбинаций.

Из-за склонности ВИЧ к мутации, когда пациенты, начавшие курс антиретровирусной терапии, не принимают его регулярно, может развиться резистентность. С другой стороны, пациенты, которые регулярно принимают лекарства, могут продолжать прием одного режима без развития резистентности. Это значительно увеличивает продолжительность жизни и позволяет человеку получить больше лекарств в случае возникновения необходимости.

Реклама NIAID 2016 года , пропагандирующая продвижение комбинаций антиретровирусных препаратов, состоящих из одной таблетки.

В 2000 году фармацевтические компании совместно работали над объединением этих сложных схем в комбинации из одной таблетки с фиксированной дозой . более 20 комбинаций антиретровирусных препаратов с фиксированными дозами Разработано . Это значительно облегчает их прием, что, в свою очередь, повышает последовательность приема лекарств ( приверженность лечению ). и, следовательно, их эффективность в долгосрочной перспективе.

Дополнительное лечение

Хотя антиретровирусная терапия помогла улучшить качество жизни людей, живущих с ВИЧ, по-прежнему существует необходимость изучения других способов дальнейшего снижения бремени болезни. Одной из таких потенциальных стратегий, которая была исследована, было добавление интерлейкина 2 в качестве дополнения к антиретровирусной терапии для взрослых с ВИЧ. Кокрейновский обзор включал 25 рандомизированных контролируемых исследований , проведенных в шести странах. Исследователи обнаружили, что интерлейкин 2 увеличивает количество иммунных клеток CD4 , но не влияет на смертность и заболеваемость другими инфекциями. Кроме того, вероятно, наблюдается увеличение побочных эффектов при приеме интерлейкина 2. Результаты этого обзора не подтверждают использование интерлейкина 2 в качестве дополнительного лечения к антиретровирусной терапии у взрослых с ВИЧ.

Рекомендации по лечению

Начало антиретровирусной терапии

Рекомендации по лечению антиретровирусными препаратами со временем изменились. До 1987 года антиретровирусных препаратов не было, а лечение заключалось в лечении осложнений, вызванных оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями. После появления антиретровирусных препаратов большинство клиницистов согласились с необходимостью лечения ВИЧ-положительных пациентов с низким количеством CD4, но не было достигнуто единого мнения относительно того, следует ли лечить пациентов с высоким количеством CD4.

В апреле 1995 года компания Merck и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набирать пациентов для исследования, изучающего эффекты комбинации трех препаратов: ингибитора протеазы индинавира и двух аналогов нуклеозидов. иллюстрируя существенную пользу сочетания двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, ингибиторами протеазы , а именно индинавиром . Позже в том же году Дэвид Хо стал сторонником подхода «бей сильно, бей раньше» с агрессивным лечением несколькими антиретровирусными препаратами на ранних стадиях инфекции. Более поздние обзоры, проведенные в конце 90-х и начале 2000-х годов, отмечали, что этот подход «бей сильно, бей рано» сопряжен со значительным риском увеличения побочных эффектов и развития множественной лекарственной устойчивости, и от этого подхода в значительной степени отказались. Единственный консенсус заключался в лечении пациентов с выраженной иммуносупрессией (количество CD4 менее 350/мкл). Лечение антиретровирусными препаратами в то время было дорогим и составляло от 10 000 до 15 000 долларов в год.

Время начала терапии продолжает оставаться основным спором в медицинском сообществе, хотя в последнее время исследования привели к большей ясности. НС-АККОРД В исследовании наблюдались пациенты, начавшие антиретровирусную терапию либо при количестве CD4 менее 500, либо при количестве CD4 менее 350, и было показано, что у пациентов, начавших АРТ при более низком количестве CD4, риск смерти увеличился на 69%. В 2015 году СНВ и РАНЬШЕ Оба исследования показали, что пациенты жили дольше, если начинали принимать антиретровирусные препараты сразу после постановки диагноза, а не ждали, пока уровень CD4 упадет до определенного уровня.

Другие аргументы в пользу более раннего начала терапии заключаются в том, что у людей, которые начинают терапию позже, иммунная система восстанавливается медленнее. и более высокое количество CD4 связано с меньшим количеством рака.

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало выдать регистрационные удостоверения на два новых антиретровирусных (АРВ) препарата: рилпивирин (Рекамбис) и каботегравир (Vocabria), которые будут использоваться вместе для лечения людей с вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ). -1) инфекция. Эти два препарата являются первыми АРВ-препаратами, выпускаемыми в инъекционной форме длительного действия. Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или раз в два месяца.

Комбинация Рекамбиса и инъекции Вокабрии предназначена для поддерживающего лечения взрослых, у которых уровень ВИЧ в крови не обнаруживается (вирусная нагрузка менее 50 копий/мл) при текущем АРВ-лечении, а также когда вирус не развил устойчивость к определенному классу препаратов. лекарства против ВИЧ, называемые ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторами переноса цепи интегразы (ИНИ).

Лечение как профилактика

Отдельным аргументом в пользу начала антиретровирусной терапии, получившим все большую известность, является ее влияние на передачу ВИЧ. АРТ снижает количество вируса в крови и половых выделениях. Было показано, что это приводит к резкому снижению передачи ВИЧ, когда один партнер с подавленной вирусной нагрузкой (<50 копий/мл) занимается сексом с ВИЧ-отрицательным партнером. В клиническом исследовании HPTN 052 1763 серодискордантными планировалось наблюдать за гетеросексуальными парами в девяти странах в течение как минимум 10 лет, причем обе группы должны были пройти обучение по предотвращению передачи ВИЧ и использованию презервативов, но только одна группа получала АРТ. Исследование было прекращено досрочно (через 1,7 года) по этическим причинам, когда стало ясно, что противовирусное лечение обеспечивает значительную защиту. Из 28 пар, у которых произошло перекрестное инфицирование, все, кроме одной, вошли в контрольную группу , что соответствует снижению риска передачи инфекции на 96% на фоне АРТ. Единичная передача вируса в экспериментальной группе произошла вскоре после начала АРТ, еще до того, как вирусная нагрузка, вероятно, была подавлена. Доконтактная профилактика (ПрЭП) обеспечивает ВИЧ-отрицательных людей лекарствами – в сочетании с просвещением по безопасному сексу и регулярными скринингами на ВИЧ/ИППП – чтобы снизить риск заражения ВИЧ. В 2011 году журнал Science присвоил награду «Прорыв года» лечению как профилактике.

В июле 2016 года в рамках Кампании по предотвращению доступа был создан консенсусный документ, который был одобрен более чем 400 организациями в 58 странах. В консенсусном документе говорится, что риск передачи ВИЧ от человека, живущего с ВИЧ, который не выявлялся в течение как минимум шести месяцев, пренебрежимо мал или отсутствует, причем пренебрежимо малый определяется как «настолько мал или неважен, что его не стоит рассматривать». Председатель Британской ассоциации ВИЧ (BHIVA) Хлоя Оркин заявила в июле 2017 года, что «не должно быть никаких сомнений в ясном и простом сообщении о том, что человек с устойчивым, неопределяемым уровнем вируса ВИЧ в крови не может передать ВИЧ своему организму». сексуальные партнеры».

Кроме того, исследование PARTNER, В исследовании, проводившемся с 2010 по 2014 год, приняли участие 1166 серодискордантных пар (где один партнер ВИЧ-положительный, а другой – отрицательный). нагрузка менее 200 копий/мл была равна нулю.

Вкратце, как говорится в рекомендациях ВОЗ по лечению ВИЧ, «доступные сейчас схемы АРВ-терапии, даже в самых бедных странах, безопаснее, проще, эффективнее и доступнее, чем когда-либо прежде».

Среди экспертов существует консенсус в отношении того, что однажды начатую антиретровирусную терапию ни в коем случае нельзя прекращать. Это связано с тем, что давление отбора неполного подавления репликации вируса в присутствии лекарственной терапии приводит к избирательному ингибированию более чувствительных к лекарству штаммов. Это позволяет штаммам, устойчивым к лекарствам, стать доминирующими. Это, в свою очередь, затрудняет лечение инфицированного человека, а также всех, кого он заразил. Одно исследование показало более высокие показатели заболеваемости оппортунистическими инфекциями, раком, сердечными приступами и смертностью у пациентов, которые периодически прерывали АРТ.

Источники рекомендаций

В развитых странах (то есть в тех странах, где есть доступ ко всем или большинству методов лечения и лабораторных тестов) существует несколько руководств по лечению взрослых, инфицированных ВИЧ-1. В Соединенных Штатах существуют как Международное общество по СПИДу США (IAS-USA) (некоммерческая организация 501(c)(3) в США), так и правительства США а также руководящие принципы Министерства здравоохранения и социальных служб . В Европе существуют рекомендации Европейского клинического общества по СПИДу.

Для стран с ограниченными ресурсами большинство национальных руководств точно соответствуют рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Рекомендации

В рекомендациях используются новые критерии для рассмотрения возможности начала ВААРТ, как описано ниже. Тем не менее, по-прежнему существует множество мнений по этому вопросу, и решение о начале лечения в конечном итоге остается за пациентом и его или ее врачом.

В рекомендациях DHHS США (опубликованных 8 апреля 2015 г.) говорится:

• Антиретровирусная терапия (АРТ) рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным для снижения риска прогрессирования заболевания.
• АРТ также рекомендуется ВИЧ-инфицированным для профилактики передачи ВИЧ.
• Пациенты, начинающие АРТ, должны быть готовы и способны взять на себя обязательства по лечению и понимать преимущества и риски терапии, а также важность соблюдения режима лечения. Пациенты могут решить отложить терапию, а поставщики медицинских услуг в каждом конкретном случае могут отложить терапию на основании клинических и/или психосоциальных факторов.

Новейшие рекомендации ВОЗ (от 30 сентября 2015 г.) теперь согласуются и гласят:

• Антиретровирусную терапию (АРТ) следует начинать у каждого, живущего с ВИЧ, при любом количестве клеток CD4.

Базовое сопротивление

Исходная резистентность – это наличие мутаций резистентности у пациентов, которые никогда ранее не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем исходной резистентности перед началом лечения рекомендуется провести тестирование на резистентность; или, если начало лечения является неотложным, следует начать «оптимальную» схему лечения, которая затем модифицируется на основе тестирования на резистентность. В Великобритании исходная резистентность среднего и высокого уровня к комбинации эфавиренц + зидовудин + ламивудин составляет 11,8%, а к ставудину + ламивудин + невирапин – 6,4% резистентность среднего и высокого уровня . В США в 2005 году у 10,8% одной когорты пациентов, никогда ранее не принимавших АРТ, была обнаружена хотя бы одна мутация резистентности. Различные исследования, проведенные в разных частях мира, показали рост или стабильный уровень исходной резистентности по мере продолжения эры эффективной терапии ВИЧ. Благодаря базовому тестированию на резистентность можно подобрать комбинацию антиретровирусных препаратов, которая может оказаться эффективной, для каждого пациента.

Режимы

Большинство схем ВААРТ состоят из трех препаратов: два НИОТ («основные») + ИП / ННИОТ / ИНСТ («базовые»). В начальных схемах используются препараты «первой линии» с высокой эффективностью и низким профилем побочных эффектов.

США По состоянию на апрель 2015 года DHHS предпочитает следующие начальные схемы лечения для взрослых и подростков в США:

• тенофовир/эмтрицитабин и ралтегравир ( ингибитор интегразы )
• тенофовир/эмтрицитабин и долутегравир (ингибитор интегразы)
• абакавир / ламивудин (два НИОТ) и долутегравир для пациентов с отрицательным результатом теста на HLA-B*5701. аллель гена
• тенофовир/эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и кобицистат (ингибирующий метаболизм первого) у пациентов с хорошей функцией почек ( СКФ > 70)
• тенофовир/эмтрицитабин, ритонавир и дарунавир (оба последних являются ингибиторами протеазы )

И эфавиренз, и невирапин продемонстрировали схожие преимущества в сочетании с НИОТ соответственно.

В случае схем, основанных на ингибиторах протеаз, ритонавир используется в низких дозах для ингибирования ферментов цитохрома p450 и «повышения» уровней других ингибиторов протеаз, а не для его прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать их реже в течение дня. Кобицистат используется с элвитегравиром для достижения аналогичного эффекта, но сам по себе не оказывает прямого противовирусного эффекта.

Предпочтительная первоначальная схема ВОЗ для взрослых и подростков по состоянию на 30 июня 2013 г.:

• тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) + эфавиренц

Особые группы населения

Острая инфекция

В первые шесть месяцев после инфицирования вирусная нагрузка ВИЧ имеет тенденцию к повышению, и у людей чаще проявляются симптомы, чем на более поздних латентных стадиях заболевания ВИЧ. Раннее начало антиретровирусной терапии во время этой острой фазы может иметь особые преимущества, включая снижение вирусной «заданной точки» или исходной вирусной нагрузки, снижение частоты мутаций вируса и уменьшение размера вирусного резервуара (см. раздел ниже, посвященный резервуары вирусов ). В исследовании SPARTAC сравнили 48 недель АРТ с 12 неделями и отсутствием лечения при острой ВИЧ-инфекции и обнаружили, что 48 недель лечения отсрочили время снижения числа CD4 ниже 350 клеток на мл на 65 недель и сохранили вирусную нагрузку значительно ниже даже после лечения. был остановлен.

Поскольку вирусная нагрузка во время острой инфекции обычно очень высока, риск передачи инфекции в этот период, по оценкам, в 26 раз выше. Предполагается, что лечение пациентов с острой инфекцией может оказать существенное влияние на снижение общего уровня передачи ВИЧ, поскольку более низкие вирусные нагрузки связаны с меньшим риском передачи (см. раздел « Лечение как профилактика »). Однако общая польза не доказана и должна быть сбалансирована с рисками лечения ВИЧ. Терапия во время острой инфекции соответствует рекомендациям DHHS США класса BII.

Дети

ВИЧ может быть особенно вредным для младенцев и детей: одно исследование, проведенное в Африке, показало, что 52% нелеченых детей, рожденных с ВИЧ, умерли в возрасте до 2 лет. К пяти годам риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться к риску молодых людей. ВОЗ рекомендует лечить всех детей младше 5 лет и начинать лечение всех детей старше 5 лет со стадией заболевания 3 или 4 или уровнем CD4 <500 клеток/мл. Рекомендации DHHS более сложны, но рекомендуют начинать прививки всем детям младше 12 месяцев и детям любого возраста, у которых есть симптомы.

дают одну дозу невирапина Что касается того, какие антиретровирусные препараты использовать, то это осложняется тем фактом, что многим детям, рожденным от матерей с ВИЧ , во время рождения (ННИОТ) для предотвращения передачи инфекции. Если это не поможет, это может привести к резистентности к ННИОТ. Кроме того, крупное исследование, проведенное в Африке и Индии, показало, что режим на основе ИП превосходит режим на основе ННИОТ у детей младше 3 лет, которые никогда в прошлом не подвергались воздействию ННИОТ. Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы лечения на основе ИП для детей младше 3 лет.

ВОЗ рекомендует детям до 3 лет:

• абакавир (или зидовудин) + ламивудин + лопинивир + ритонивир

и для детей от 3 до 10 лет и подростков <35 кг:

• абакавир + ламивудин + эфавиренц

Рекомендации DHHS США аналогичны, но включают варианты на основе PI для детей старше 3 лет.

В систематическом обзоре оценивались эффекты и безопасность схем, содержащих абакавир, в качестве терапии первой линии для детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет по сравнению со схемами с другими НИОТ. В этот обзор вошли два клинических испытания и два обсервационных исследования с участием почти одиннадцати тысяч ВИЧ-инфицированных детей и подростков. Они измеряли вирусологическое подавление, смертность и побочные эффекты. Авторы обнаружили, что значимой разницы между схемами, содержащими абакавир, и другими схемами, содержащими НИОТ, нет. Качество доказательств от низкого до умеренного, и поэтому вполне вероятно, что будущие исследования могут изменить эти результаты.

Беременные женщины

Основные статьи: ВИЧ и беременность и Грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями

Цели лечения беременных женщин включают те же преимущества для матери, что и для других инфицированных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ее ребенку. Риск передачи вируса от матери к ребенку пропорционален вирусной нагрузке плазмы матери. У нелеченых матерей с вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл риск передачи инфекции превышает 50%. Риск при вирусной нагрузке < 1000 копий/мл составляет менее 1%. АРТ для матерей до и во время родов, а также для матерей и младенцев после родов рекомендуется для существенного снижения риска передачи инфекции. Способ родоразрешения также важен: плановое кесарево сечение имеет меньший риск, чем вагинальные роды или экстренное кесарево сечение.

ВИЧ также может быть обнаружен в грудном молоке инфицированных матерей и передан при грудном вскармливании. ВОЗ уравновешивает низкий риск передачи вируса при грудном вскармливании от женщин, получающих АРТ, с преимуществами грудного вскармливания против диареи, пневмонии и недоедания. Он также настоятельно рекомендует грудным детям получать профилактическую АРТ. В США DHHS не рекомендует женщинам с ВИЧ кормить грудью.

Пожилые люди

По оценкам нескольких исследований, благодаря улучшениям в терапии ВИЧ пациенты, проходящие лечение в странах с высоким уровнем дохода, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни. Это означает, что большая часть людей, живущих с ВИЧ, сейчас старше, и продолжаются исследования уникальных аспектов ВИЧ-инфекции у пожилых людей. Имеются данные о том, что у пожилых людей с ВИЧ реакция CD4 на терапию притупляется, но с большей вероятностью достигают неопределяемых уровней вируса. Однако не во всех исследованиях наблюдалась разница в реакции на терапию. В рекомендациях нет отдельных рекомендаций по лечению пожилых людей, но важно учитывать, что пожилые пациенты с большей вероятностью будут принимать несколько лекарств, не связанных с ВИЧ, и учитывать взаимодействие лекарств с любыми потенциальными лекарствами от ВИЧ. Также наблюдается рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированными состояниями, не связанными со СПИДом (HANA), такими как болезни сердца , заболевания печени и деменция , которые являются многофакторными осложнениями ВИЧ, ассоциированного поведения, коинфекций, таких как гепатит B , гепатит C и вирус папилломы человека (ВПЧ). а также лечение ВИЧ.

Взрослые с депрессией

Многие факторы могут способствовать развитию депрессии у взрослых, живущих с ВИЧ, например, воздействие вируса на мозг, другие инфекции или опухоли, антиретровирусные препараты и другое медицинское лечение. Уровень большой депрессии выше у людей, живущих с ВИЧ, по сравнению с населением в целом, и это может отрицательно влиять на антиретровирусное лечение. В систематическом обзоре оценили , исследователи Кокрейна может ли назначение антидепрессантов взрослым, живущим с ВИЧ и депрессией, облегчить депрессию. В исследование было включено десять исследований, восемь из которых были проведены в странах с высоким уровнем дохода, и в них приняли участие 709 человек. Результаты показали, что антидепрессанты могут лучше лечить депрессию по сравнению с плацебо, но качество доказательств низкое, и будущие исследования, вероятно, повлияют на результаты.

Обеспокоенность

Существует несколько проблем, связанных с схемами антиретровирусной терапии, которые следует решить до начала:

• Непереносимость. Препараты могут иметь серьезные побочные эффекты, которые могут причинить вред, а также помешать пациентам регулярно принимать лекарства.
• Сопротивление. Непостоянный прием лекарств может привести к снижению их уровня в крови, что способствует развитию лекарственной устойчивости.
• Стоимость: ВОЗ ведет базу данных мировых затрат на АРТ. которые резко сократились за последнее время лет, поскольку все больше лекарств первого ряда вышли из-под патентов. Комбинированная терапия по одной таблетке один раз в день была внедрена в Южной Африке всего за 10 долларов США на пациента в месяц. В одном исследовании 2013 года оценивалась общая экономия затрат на АРТ-терапию в Южной Африке с учетом снижения передачи инфекции. В США новые запатентованные схемы лечения могут стоить до 28 500 долларов США на пациента в год.
• Общественное здравоохранение. У людей, которые не используют антиретровирусные препараты в соответствии с указаниями, могут развиться штаммы с множественной лекарственной устойчивостью, которые могут передаваться другим людям.

Ответ на терапию

Вирусологический ответ

Подавление вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (<50 копий на мл) является основной целью АРТ. Это должно произойти через 24 недели после начала комбинированной терапии. Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором ответа на лечение АРТ. Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ называется вирусологической неудачей. Уровни выше 200 копий на мл считаются вирусологическими неудачами и требуют дальнейшего тестирования на потенциальную вирусную устойчивость.

Исследования показали, что люди с неопределяемой вирусной нагрузкой не могут передать вирус при половом контакте без презерватива с партнером любого пола. В «Швейцарском заявлении» 2008 года вероятность передачи инфекции описывается как «очень низкая» или «незначительная». но с тех пор многочисленные исследования показали, что этот путь передачи половым путем невозможен, если у ВИЧ-положительного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка. Это открытие привело к формированию кампании по предотвращению доступа к информации , которая представляет собой стратегию общественной информации «U=U» или «Undetectable=Untransmittable». подход, получивший широкую поддержку среди медицинских, благотворительных и исследовательских организаций, занимающихся вопросами ВИЧ/СПИДа. Исследования, демонстрирующие, что Н=Н является эффективной стратегией предотвращения передачи ВИЧ в серодискордантных парах, пока «партнер, живущий с ВИЧ, [имеет] устойчиво подавленную вирусную нагрузку», включают: Противоположности притягиваются, ПАРТНЕР 1, ПАРТНЕР 2, (для пар мужчина-мужчина) и HPTN052 (для гетеросексуальных пар). В эти исследования были включены пары, в которых один партнер был ВИЧ-положительным, а другой ВИЧ-отрицательным, и прошли регулярное тестирование на ВИЧ. В общей сложности в четырех исследованиях приняли участие 4097 пар на четырех континентах и ​​было зарегистрировано 151 880 актов секса без презервативов. Не было зарегистрировано ни одной филогенетически связанной передачи ВИЧ, когда положительный партнер имел неопределяемую вирусную нагрузку. После этого заявление о консенсусе «Н=Н», призывающее к использованию «нулевого риска», было подписано сотнями людей и организаций, включая Центр по контролю и профилактике заболеваний США , Британскую ассоциацию по ВИЧ и медицинский журнал «Ланцет» . Важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 была описана медицинским директором Фонда Терренса Хиггинса как «невозможно переоценить», а ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что «неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым… может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвращая передачу ВИЧ». Авторы резюмировали свои выводы в The Lancet следующим образом:

Наши результаты предоставляют тот же уровень доказательств в отношении подавления вируса и риска передачи ВИЧ для геев, что и ранее полученный для гетеросексуальных пар, и позволяют предположить, что риск передачи ВИЧ в однополых парах посредством секса без презервативов, когда вирусная нагрузка ВИЧ подавлена, фактически равен нулю. Наши результаты подтверждают идею кампании «Н=Н» (необнаружимое = непередаваемое), а также преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ.

Этот результат согласуется с выводом, представленным Энтони С. Фаучи , директором Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США Национального института здравоохранения , и его командой, опубликовавшим точку зрения, опубликованную в Журнале Американской медицинской ассоциации , о том, что U=U – эффективный метод профилактики ВИЧ при сохранении неопределяемой вирусной нагрузки.

Иммунологический ответ

Количество клеток CD4 является еще одним ключевым показателем иммунного статуса и эффективности АРТ. Количество CD4 должно увеличиться на 50–100 клеток на мл в первый год терапии. Могут наблюдаться существенные колебания количества CD4 (до 25%) в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций. В одном долгосрочном исследовании наибольшее увеличение количества клеток CD4 наблюдалось в первые два года после начала АРТ с небольшим увеличением в дальнейшем. Это исследование также показало, что у пациентов, начавших АРТ при более низком количестве CD4, количество CD4 по-прежнему было ниже, чем у тех, кто начал с более высоким количеством CD4. Когда подавление вируса на АРТ достигается, но без соответствующего увеличения числа CD4, это можно назвать иммунологическим отсутствием ответа или иммунологической недостаточностью. Хотя это предсказывает худшие результаты, нет единого мнения о том, как корректировать терапию при иммунологической недостаточности и полезно ли смена терапии. Рекомендации DHHS не рекомендуют менять режим подавления.

Врожденные лимфоидные клетки (ILC) — это еще один класс иммунных клеток, истощение запасов которых происходит во время ВИЧ-инфекции. Однако если АРТ начать до этого истощения примерно через 7 дней после заражения, уровни ILC можно поддерживать. Хотя количество клеток CD4 обычно восполняется после эффективной АРТ, истощение ILC необратимо, если АРТ начинается после истощения, несмотря на подавление виремии. Поскольку одной из ролей ILC является регулирование иммунного ответа на комменсальные бактерии и поддержание эффективного кишечного барьера, была выдвинута гипотеза, что необратимое истощение ILC играет роль в ослаблении кишечного барьера у пациентов с ВИЧ даже после успешной АРТ.

Спасительная терапия

У пациентов, у которых во время приема АРТ постоянно обнаруживается вирусная нагрузка, можно провести тесты для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего генотип , который можно сравнить с базами данных других генотипов вируса ВИЧ и профилями резистентности, чтобы предсказать ответ на терапию. секвенируют Тестирование на резистентность может улучшить вирусологические результаты у тех, у кого лечение оказалось неэффективным. Однако доказательств эффективности такого тестирования у тех, кто раньше не проходил никакого лечения, недостаточно.

При наличии обширной резистентности можно провести фенотипический тест вируса пациента на различные концентрации лекарственного средства, но это дорого и может занять несколько недель, поэтому обычно предпочтительнее использовать генотипы. Используя информацию о генотипе или фенотипе, составляют схему из трех препаратов как минимум из двух классов, которая будет иметь наибольшую вероятность подавления вируса. Если схему невозможно составить из рекомендованных препаратов первого ряда, ее называют терапией спасения , а когда требуется шесть или более препаратов, ее называют мега-ВААРТ.

Структурированные перерывы в лечении

Каникулы от приема антиретровирусных препаратов (или «структурированные перерывы в лечении») — это преднамеренное прекращение лечения антиретровирусными препаратами. Как упоминалось выше, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали более высокие показатели оппортунистических инфекций, рака, сердечных приступов и смертности у пациентов, принимавших препарат в отпуске. За исключением постконтактной профилактики (ПКП), рекомендации по лечению не требуют прерывания лекарственной терапии после ее начала.

Побочные эффекты

Каждый класс и отдельный антиретровирусный препарат несет в себе уникальный риск побочных эффектов.

НИОТ

НИОТ синтез митохондриальной могут влиять на ДНК и приводить к высокому уровню лактата и лактоацидоза , стеатозу печени , периферической нейропатии , миопатии и липоатрофии . НИОТ первого ряда, такие как ламивудин/эмтриктабин, тенофовир и абакавир, с меньшей вероятностью вызывают митохондриальную дисфункцию.

Митохондриальные гаплогруппы (мтДНК), непатологические мутации, унаследованные по материнской линии, связаны с эффективностью подсчета CD4+ после АРТ. Идиосинкразическая токсичность гаплогруппы мтДНК также хорошо изучена (Boeisteril et al., 2007).

ННИОТ

ННИОТ, как правило, безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения приема эфавиренза являются нервно-психические эффекты, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызывать тяжелую гепатотоксичность, особенно у женщин с высоким уровнем CD4.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы (ИП) часто назначают вместе с ритонавиром , сильным ингибитором ферментов цитохрома P450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией , повышенным уровнем триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа .

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы (INSTI) относятся к числу наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно новую разработку, данных о долгосрочной безопасности меньше. Они связаны с повышением уровня креатининкиназы и редко с миопатией.

Постконтактная профилактика (ПКП)

Дополнительная информация: Постконтактная профилактика § ВИЧ.

Когда люди подвергаются воздействию ВИЧ-положительных инфекционных жидкостей организма посредством прокола кожи, контакта со слизистыми оболочками или контакта с поврежденной кожей, они подвергаются риску заражения ВИЧ. По объединенным оценкам, риск передачи инфекции при проколе составляет 0,3%. и воздействие на слизистую оболочку 0,63%. В рекомендациях США говорится, что «фекалии, выделения из носа, слюна, мокрота, пот, слезы, моча и рвотные массы не считаются потенциально заразными, если только они не имеют заметной крови». Учитывая редкий характер этих явлений, тщательное изучение защитных свойств антиретровирусных препаратов ограничено, но позволяет предположить, что последующий прием антиретровирусных препаратов может предотвратить передачу инфекции. Неизвестно, лучше ли три лекарства, чем два. Чем раньше после заражения будет начата АРТ, тем лучше, но неизвестно, через какой период времени она станет неэффективной: в Руководстве Службы общественного здравоохранения США рекомендуется начинать профилактику в течение недели после заражения. Они также рекомендуют лечение в течение четырех недель на основании исследований на животных. Рекомендуемая схема лечения — эмтрицитабин + тенофовир + ралтегравир (INSTI). Обоснованием этого режима является то, что он «переносим, ​​эффективен, удобен в применении и связан с минимальным лекарственным взаимодействием». Люди, подвергшиеся воздействию ВИЧ, должны пройти последующее тестирование на ВИЧ через 6, 12 и 24 недели.

Планирование беременности

Дополнительная информация: ВИЧ и беременность.

Было показано, что у женщин с ВИЧ снижается фертильность, что может повлиять на доступные репродуктивные возможности. В тех случаях, когда женщина ВИЧ-отрицательна, а мужчина ВИЧ-положителен, основным вспомогательным репродуктивным методом, используемым для предотвращения передачи ВИЧ, является промывание спермы с последующей внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно это делается после того, как мужчина достиг неопределяемой вирусной нагрузки в плазме. В прошлом были случаи передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательному партнеру при искусственном оплодотворении. но в большой современной серии, в которой прослеживалась 741 пара, где у мужчины была стабильная вирусная нагрузка и образцы спермы были проверены на ВИЧ-1, случаев передачи ВИЧ не было.

В случаях, когда женщина ВИЧ-положительная, а мужчина ВИЧ-отрицательный, обычным методом является искусственное оплодотворение . При соответствующем лечении риск заражения от матери к ребенку может быть снижен до уровня ниже 1%.

История

несколько клубов покупателей С 1986 года было создано для борьбы с ВИЧ. Препарат зидовудин (АЗТ), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), сам по себе неэффективен. США Он был одобрен FDA в 1987 году. FDA обошло этапы проверки безопасности и эффективности, чтобы распространить этот препарат раньше. Впоследствии было разработано еще несколько НИОТ, но даже в сочетании они не могли подавить вирус в течение длительного периода времени, и пациенты все равно неизбежно умирали. Чтобы отличить эту раннюю антиретровирусную терапию (АРТ), был введен термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). В 1996 году две последовательные публикации в Медицинском журнале Новой Англии. Хаммер и его коллеги опубликовали и Гулик и коллеги продемонстрировали существенную пользу от сочетания двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, ингибиторами протеазы , а именно индинавиром . Эта концепция терапии тремя препаратами была быстро внедрена в клиническую практику и быстро продемонстрировала впечатляющие преимущества: снижение уровня заболеваемости СПИДом, смертей и госпитализаций на 60–80%.

По мере того как ВААРТ стала широко распространенной, комбинации фиксированных доз для облегчения ее применения стали доступны . Позже термин «комбинированная антиретровирусная терапия» (КОАРТ) завоевал популярность у некоторых врачей как более точное название, не дающее пациентам никакого ошибочного представления о природе терапии. Сегодня высокоэффективные схемы лечения с применением нескольких препаратов уже давно не используются по умолчанию в АРТ, поэтому их все чаще называют просто АРТ, а не ВААРТ или КАРТ. Этот ретронимический процесс лингвистически сравним с тем, как слова «электронный компьютер» и «цифровой компьютер» сначала были необходимы для установления полезных различий в вычислительной технологии, но, поскольку позже это различие утратило значение, компьютер теперь их значение закрывает только . Таким образом, как «теперь все компьютеры цифровые», так и «теперь все ИСКУССТВО является комбинацией ИСКУССТВ». Однако названия ВААРТ и КАРТ, подкрепленные тысячами более ранних упоминаний в медицинской литературе, которые до сих пор регулярно цитируются , также продолжают использоваться.

Исследовать

Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на почти нормальную продолжительность жизни, если им удастся добиться стойкого подавления вируса при помощи комбинированной антиретровирусной терапии. Однако это требует пожизненного лечения и по-прежнему будет иметь более высокий уровень сердечно-сосудистых, почечных, печеночных и неврологических заболеваний. Это побудило к дальнейшим исследованиям в области лечения ВИЧ.

Пациенты, излечившиеся от ВИЧ-инфекции

Так называемый « берлинский пациент » потенциально излечился от ВИЧ-инфекции и прекратил лечение с 2006 года, при этом вирус не был обнаружен. Это было достигнуто посредством двух трансплантаций костного мозга , которые заменили его иммунную систему на донорскую, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5 , который необходим для проникновения некоторых вариантов ВИЧ в клетку. Трансплантация костного мозга несет в себе значительные риски, включая потенциальную смерть, и попытка была предпринята только потому, что это было необходимо для лечения рака крови, который у него был. Попытки повторить это не увенчались успехом, и, учитывая риски, затраты и редкость CCR5-отрицательных доноров, трансплантация костного мозга не рассматривается как основной вариант. Это вдохновило на исследование других методов, направленных на блокирование экспрессии CCR5 с помощью генной терапии. Процедура цинковых пальцев нуклеазы нокаута гена использовалась в исследовании фазы I на 12 людях и привела к увеличению количества CD4 и снижению вирусной нагрузки при отсутствии антиретровирусного лечения. Попытка воспроизвести это в 2016 году не удалась. Анализ неудачи показал, что генная терапия успешно лечит только 11–28% клеток, оставляя большинство клеток CD4+ способными к инфицированию. Анализ показал, что вирусная нагрузка снизилась только у пациентов, у которых было инфицировано менее 40% клеток. Генная терапия не была эффективной, если оставались нативные клетки CD4+. Это основное ограничение, которое необходимо преодолеть, чтобы лечение стало эффективным.

Сообщалось, что после « берлинского пациента » еще у двух пациентов с ВИЧ-инфекцией и раком после успешной трансплантации стволовых клеток не было прослеживаемого вируса ВИЧ. Вирусолог Аннемари Венсинг из Университетского медицинского центра Утрехта объявила об этом во время своей презентации на симпозиуме «На пути к лечению ВИЧ» 2016 года. Однако эти два пациента все еще получают антиретровирусную терапию , чего нельзя сказать о берлинском пациенте. Поэтому неизвестно, излечились ли эти два пациента от ВИЧ-инфекции . Излечение могло бы быть подтверждено, если бы терапия была прекращена и не произошло рецидива вируса.

В марте 2019 года было подтверждено, что у второго пациента, которого называют « лондонским пациентом », наблюдается полная ремиссия ВИЧ. Как и берлинский пациент, лондонский пациент получил трансплантат костного мозга от донора с той же мутацией CCR5. Он отказался от противовирусных препаратов с сентября 2017 года, что указывает на то, что берлинский пациент не был «разовым».

Альтернативные подходы, направленные на имитацию биологического иммунитета к ВИЧ за счет отсутствия или мутации гена CCR5, используются в текущих исследованиях. Усилия этой компании осуществляются за счет введения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, CCR5 которых был разрушен с помощью системы редактирования генов CRISPR/Cas9 .

Вирусные резервуары

Основным препятствием на пути полной ликвидации ВИЧ-инфекции с помощью традиционной антиретровирусной терапии является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев и оставаться в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активно реплицирующийся ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в спящем состоянии, называются вирусным резервуаром, и считается, что одним из основных источников являются CD4+ Т-клетки центральной и переходной памяти . В 2014 году появились сообщения об излечении от ВИЧ двух младенцев. предположительно из-за того, что лечение было начато в течение нескольких часов после заражения, что не позволило ВИЧ создать глубокий резервуар. Работа ведется попытаться активировать клетки-резервуары для репликации, чтобы вирус вышел из латентного состояния и мог быть атакован антиретровирусными препаратами и иммунной системой хозяина. Мишенью является деацетилаза гистонов (HDAC), которая подавляет транскрипцию и в случае ингибирования может привести к усилению активации клеток. Ингибиторы HDAC вальпроевая кислота и вориностат использовались в исследованиях на людях, и пока получены лишь предварительные результаты.

Иммунная активация

Считается, что даже если весь латентный вирус деактивирован, потребуется вызвать сильный иммунный ответ, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. Стратегии включают использование цитокинов для восстановления количества клеток CD4+, а также терапевтических вакцин для стимулирования иммунного ответа. Одной из таких вакцин-кандидатов является Tat Oyi, разработанная Biosantech. Эта вакцина основана на белке ВИЧ tat . Модели на животных показали образование нейтрализующих антител и более низкие уровни ВИЧ-виремии.

Последовательная мРНК-вакцина

Разработка вакцины против ВИЧ является активной областью исследований и важным инструментом управления глобальной эпидемией СПИДа . Исследования вакцины против ВИЧ продолжаются уже несколько десятилетий, но не принесли устойчивого успеха в предотвращении инфекции. Однако быстрая разработка мРНК-вакцин для борьбы с пандемией COVID-19 может открыть новый путь вперед.

Как и SARS-CoV-2 , вирус, вызывающий COVID-19 , ВИЧ имеет шиповидный белок . У ретровирусов, таких как ВИЧ, белок-шип образован двумя белками, экспрессируемыми геном Env . Эта вирусная оболочка связывается с рецептором клетки-хозяина и обеспечивает проникновение вируса в клетку. В мРНК-вакцинах, мРНК или информационной РНК, содержатся инструкции по получению белка-шипа. мРНК помещается в наночастицы на основе липидов для доставки лекарств . Это был ключевой прорыв в оптимизации эффективности и действенности доставки in vivo. Когда вакцина вводится, мРНК проникает в клетки и соединяется с рибосомой . Затем рибосома транслирует инструкции мРНК в белок-шип. Иммунная система обнаруживает присутствие белка-шипа, и В-клетки ( тип лейкоцитов ) начинают вырабатывать антитела . Если настоящий вирус позже попадет в систему, внешний спайковый белок будет распознан В-клетками памяти , функция которых заключается в запоминании характеристик исходного антигена . Затем В-клетки памяти производят антитела, которые, как мы надеемся, уничтожат вирус, прежде чем он сможет связаться с другой клеткой и повторить жизненный цикл ВИЧ.  

SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 имеют сходство (в частности, оба являются РНК-вирусами), но есть и важные различия. Будучи ретровирусом, ВИЧ-1 может вставлять копию своего РНК-генома в ДНК хозяина, что затрудняет полное уничтожение. Вирус также очень изменчив, что затрудняет адаптивной иммунной системы выработку ответа . Будучи хронической инфекцией, ВИЧ-1 и адаптивная иммунная система подвергаются взаимному избирательному давлению, что приводит к гонке вооружений коэволюции эволюционной .

широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 , или bnAbs, прикрепляются к оболочке белка шипа Env независимо от конкретных мутаций ВИЧ. Было показано, что Это является хорошим предзнаменованием для разработки вакцин. Однако ситуация усложняется тем, что наивные В-клетки — зрелые В-клетки, еще не подвергшиеся воздействию какого-либо антигена и являющиеся предшественниками bnAbs — встречаются редко. Кроме того, мутации, необходимые для превращения этих В-клеток в bnAbs, также редки. В связи с этим растет консенсус в отношении того, что эффективная вакцина против ВИЧ должна будет создавать не только гуморальный (антитело-опосредованный) иммунитет, но и Т-клеточный иммунитет.

Вакцины мРНК имеют преимущества перед традиционными вакцинами, которые могут помочь справиться с некоторыми проблемами, связанными с вирусом ВИЧ. МРНК в вакцине кодирует только белковый шип, а не весь вирус, поэтому возможность обратной транскрипции , при которой вирус копирует свой генетический материал в геном хозяина, отсутствует. Еще одним преимуществом по сравнению с традиционными вакцинами является скорость разработки. Создание мРНК-вакцин занимает месяцы, а не годы, а это означает, что возможен режим многокомпонентной последовательной вакцинации.

Попытки вызвать иммунный ответ, который запускает антитела широкой нейтрализации (bnAbs) с помощью одной дозы вакцины, не увенчались успехом. Однако режим многокомпонентной последовательной мРНК-вакцины может направить иммунный ответ в правильном направлении. Первая инъекция вызывает иммунный ответ на правильные наивные В-клетки. Более поздние вакцинации способствуют дальнейшему развитию этих клеток, в конечном итоге превращая их в В-клетки памяти, а затем в плазматические клетки , которые могут секретировать нейтрализующие антитела широкого спектра действия:

По сути, подход последовательной иммунизации представляет собой попытку имитировать эволюцию Env, которая могла бы произойти при естественной инфекции. ряд различных иммуногенов с целью в конечном итоге индуцировать bnAb.

Клиническое испытание мРНК-вакцины фазы 1, проведенное Scripps Research и Международной инициативой по вакцине против СПИДа, показало, что 97 процентов участников имели желаемый первоначальный «праймирующий» иммунный ответ наивных b-клеток. Это положительный результат для разработки первой инъекции в последовательности вакцин. Moderna сотрудничает со Scripps и Международной инициативой по вакцине против СПИДа в рамках последующего клинического испытания первой фазы вакцины мРНК ВИЧ (мРНК-1644), которое начнется позднее в 2021 году.

Реклама наркотиков

Реклама лекарств от ВИЧ , адресованная непосредственно потребителю , и другая реклама лекарств от ВИЧ в прошлом подвергалась критике за использование здоровых, гламурных моделей , а не типичных людей с ВИЧ / СПИДом. Обычно у этих людей возникают изнурительные состояния или заболевания в результате ВИЧ/СПИДа. Напротив, вовлекая людей в нереально напряженные занятия, такие как альпинизм ; это оказалось оскорбительным и нечувствительным к страданиям ВИЧ-положительных людей. В 2001 году FDA США объявило выговор нескольким фармацевтическим производителям за публикацию такой рекламы, поскольку вводящая в заблуждение реклама наносила вред потребителям, подразумевая недоказанную пользу и не раскрывая важную информацию о лекарствах. В целом, некоторые фармацевтические компании предпочли не представлять свои лекарства реалистично, что, как следствие, нанесло ущерб идеям широкой публики. , предполагая, что ВИЧ не повлияет на вас так сильно, как предполагалось. Это привело к тому, что люди не захотели проходить тестирование. , из-за страха оказаться ВИЧ-положительным, потому что в то время (особенно в 1980-х и 1990-х годах) заражение ВИЧ рассматривалось как смертный приговор, поскольку не было известного лечения. Пример такого случая — Фредди Меркьюри. , который умер в 1991 году в возрасте 45 лет от пневмонии, связанной со СПИДом.

За пределами медицинского менеджмента

В преамбуле Конституции Всемирной организации здравоохранения здоровье определяется как «состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов». Те, кто сегодня живет с ВИЧ, сталкиваются с другими проблемами, выходящими за рамки единственной цели – снижения вирусной нагрузки. Метаанализ 2009 года, изучающий корреляты стигмы ВИЧ, показал, что люди, живущие с более высоким бременем стигмы, с большей вероятностью имеют худшее физическое и психическое здоровье. В качестве некоторых причин были названы недостаточная социальная поддержка и задержка диагностики из-за снижения частоты тестирования на ВИЧ и знаний о снижении риска. Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), имеют более низкие показатели качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), чем население в целом. Стигма ВИЧ-инфекции часто усугубляется стигмой принадлежности к ЛГБТ-сообществу или стигмой потребителя инъекционных наркотиков (ПИН), хотя на гетеросексуальную половую передачу приходится 85% всех случаев заражения ВИЧ-1 во всем мире. СПИД считается самым стигматизированным заболеванием среди инфекционных заболеваний. Частично последствием этой стигмы в отношении ЛЖВ является убеждение, что их считают ответственными за свой статус и менее заслуживающими лечения.

В исследовании 2016 года, в котором представлено определение здравоохранения ВОЗ, критикуется ее целевая цель 90-90-90, которая является частью более широкой стратегии, направленной на ликвидацию эпидемии СПИДа как угрозы общественному здравоохранению к 2030 году, утверждая, что она не зашла достаточно далеко. в обеспечении целостного здоровья ЛЖВ. Исследование предполагает, что поддержание ВИЧ и СПИДа должно выходить за рамки подавления вирусной нагрузки и предотвращения оппортунистических инфекций. Он предлагает добавить «четвертые 90», направленные на новую цель «качества жизни», которая будет сосредоточена конкретно на повышении качества жизни для тех, кто способен подавить свою вирусную нагрузку до неопределяемого уровня, а также новые показатели для отслеживания прогресса в этом направлении. цель. Это исследование служит примером изменения парадигмы в динамике системы здравоохранения от «ориентированной на болезни» к более «ориентированной на человека». Хотя остаются вопросы о том, как именно на практике выглядит более «ориентированный на человека» метод лечения, его цель обычно заключается в том, какая поддержка, помимо медицинской, необходима ЛЖВ, чтобы справиться со стигматизацией, связанной с ВИЧ, и устранить ее. Одним из примеров являются кампании и маркетинг, направленные на просвещение широкой общественности с целью уменьшить любые необоснованные страхи перед заражением ВИЧ. Также приветствуется наращивание потенциала и направленное развитие ЛЖВ на более руководящих должностях с целью обеспечения большего представительства этой группы населения на руководящих должностях. Также было предложено структурное правовое вмешательство, в частности, правовое вмешательство с целью обеспечить защиту от дискриминации и улучшить доступ к возможностям трудоустройства. Со стороны практикующих врачей поощряется повышение компетентности в отношении опыта людей, живущих с ВИЧ, наряду с созданием атмосферы непредвзятости и конфиденциальности.

Психосоциальные групповые вмешательства, такие как психотерапия, релаксация, групповая поддержка и обучение, могут оказывать некоторое благотворное влияние на депрессию у ВИЧ-положительных людей.

Отсутствие продовольственной безопасности

На успешное лечение и ведение ВИЧ/СПИДа влияет множество факторов, которые варьируются от успешного приема прописанных лекарств, предотвращения оппортунистических инфекций, доступа к продовольствию и т. д. Отсутствие продовольственной безопасности – это состояние, при котором домохозяйства не имеют доступа к достаточному питанию из-за ограниченности денег. или другие ресурсы. Отсутствие продовольственной безопасности — это глобальная проблема, которая ежегодно затрагивает миллиарды людей, в том числе тех, кто живет в развитых странах.

Отсутствие продовольственной безопасности является серьезным неравенством в области общественного здравоохранения в Соединенных Штатах Америки, которое существенно затрагивает группы меньшинств, людей, живущих за чертой бедности или ниже, а также тех, кто страдает одним или несколькими заболеваниями. По состоянию на 31 декабря 2017 г. в Нью-Йорке проживало около 126 742 человека, живущего с ВИЧ/СПИДом (ЛЖВС), из которых 87,6% можно охарактеризовать как живущих с определенным уровнем бедности и отсутствия продовольственной безопасности, как сообщил Департамент здравоохранения Нью-Йорка в марте. 31, 2019. Доступ к постоянному снабжению безопасными и полезными для здоровья продуктами питания является важной частью лечения и контроля ВИЧ/СПИДа. ЛЖВС также сильно страдают от продовольственного неравенства и продовольственной пустыни, что приводит к тому, что они испытывают нехватку продовольствия. Отсутствие продовольственной безопасности, которое может стать причиной недоедания, также может негативно повлиять на лечение ВИЧ и выздоровление от оппортунистических инфекций. Аналогичным образом, ЛЖВС нуждаются в дополнительных калориях и питательной поддержке, которая требует продуктов, свободных от загрязнений, чтобы предотвратить дальнейшее ослабление иммунитета. Отсутствие продовольственной безопасности может еще больше усугубить прогрессирование ВИЧ/СПИДа и помешать ЛЖВС последовательно следовать предписанному режиму лечения, что приведет к плохим результатам.

Крайне важно, чтобы проблемы отсутствия продовольственной безопасности среди ЛЖВС были решены и исправлены, чтобы уменьшить это неравенство в отношении здоровья. Важно признать, что социально-экономический статус, доступ к медицинской помощи, географическое положение, государственная политика, расовая и этническая принадлежность — все это играет ключевую роль в лечении и контроле ВИЧ/СПИДа. Отсутствие достаточного и постоянного дохода ограничивает возможности питания, лечения и лекарств. То же самое можно сделать и в отношении тех, кто принадлежит к угнетенным группам общества, которые маргинализированы и могут быть менее склонны или заинтересованы в поиске заботы и помощи. Усилия по решению проблемы отсутствия продовольственной безопасности должны быть включены в программы лечения ВИЧ и могут помочь улучшить результаты в отношении здоровья, если они также будут направлены на обеспечение справедливости в отношении здоровья среди диагностированных людей, а также на лекарства. Доступ к неизменно безопасным и питательным продуктам питания является одним из наиболее важных аспектов обеспечения ЛЖВС наилучшего ухода. Изменив подходы к лечению ВИЧ, чтобы можно было получить больше поддержки для сокращения отсутствия продовольственной безопасности и других различий в состоянии здоровья, уровень смертности среди людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, снизится.

См. также

• ОСТАНОВКА-ОСТАНОВКА
• Открытие и разработка ингибиторов ВИЧ-протеазы
• Открытие и разработка ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
• Открытие и разработка нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.
• Ингибирование капсида ВИЧ

Дальнейшее чтение

• Страйер Д.С., Аккина Р., Баннелл Б.А., Дропулик Б., Планеллес В., Померанц Р.Дж. и др. (июнь 2005 г.). «Текущее состояние стратегий генной терапии для лечения ВИЧ / СПИДа» . Молекулярная терапия: Журнал Американского общества генной терапии . 11 (6): 823–42. дои : 10.1016/j.ymthe.2005.01.020 . ПМИД   15922953 .

Внешние ссылки

• Информация о ВИЧ в Министерстве здравоохранения и социальных служб США