X-связанная агаммаглобулинемия
| X-связанная агаммаглобулинемия | |
|---|---|
| Другие имена | X-связанная гипогаммаглобулинемия, агаммаглобулинемия Брутона, синдром Брутона, Связанный на полов агаммаглобулинемии [ 1 ] : 83 |
 | |
| Расстройство передается в рецессивном рецессионном рисунке | |
| Специальность | Иммунология  |
X-связанная агаммаглобулинемия ( XLA )-это редкое генетическое заболевание, обнаруженное в 1952 году, которое влияет на способность организма бороться с инфекцией . Как форма агаммаглобулинемии , которая связана с x , она гораздо чаще встречается у мужчин. У людей с XLA процесс образования лейкоцитов не генерирует зрелые В -клетки , [ 2 ] который проявляется как полное или почти полное отсутствие белков, называемых гамма-глобулинами , включая антитела , в их кровотоке. В -клетки являются частью иммунной системы и обычно производят антитела (также называемые иммуноглобулинами ), которые защищают организм от инфекций путем поддержания ответа гуморального иммунитета . У пациентов с нелеченным XLA подвержены серьезным и даже смертельным инфекциям. Мутация возникает в гене тирозинкиназы Брутона (BTK), который приводит к тяжелому блоку в развитии В-клеток (на клетке пре-В-клетки до незрелой В-клеток) и сниженную продукцию иммуноглобулина в сыворотке. BTK особенно ответственен за опосредование развития B -клеток и созревания посредством сигнального эффекта на BCR -рецептор B -клеток . Пациенты обычно присутствуют в раннем детстве с рецидивирующими инфекциями , в частности, с внеклеточными инкапсулированными бактериями . [ 3 ] Считается, что XLA имеет относительно низкую частоту заболеваемости, с уровнем возникновения приблизительно 1 из 200 000 живорождений [ 4 ] и частота около 1 на 100 000 [ 5 ] Новорожденные мужчины. У этого нет этнической предрасположенности . XLA лечится вливой инфузией человеческого антитела. Лечение объединенным гамма -глобулином не может восстановить функциональную популяцию В -клеток , но этого достаточно для снижения тяжести и количества инфекций из -за пассивного иммунитета, предоставленного экзогенными антителами. [ 3 ]
XLA вызван мутацией на X-хромосоме (XQ21.3-Q22) одного гена , идентифицированного в 1993 году, который продуцирует фермент, известный как тирозинкиназа Брутона , или BTK. [ 3 ] XLA был впервые характеризован доктором Огденом Брутоном в новаторской исследовательской статье, опубликованной в 1952 году, описывающем мальчика, неспособного развивать иммунитеты для общих детских заболеваний и инфекций. [ 6 ] Это первый известный иммунный дефицит и классифицируется с другими унаследованными (генетическими) дефектами иммунной системы , известных как первичные нарушения иммунодефицита. Он также классифицируется как врожденная ошибка иммунитета, основанная на том, что оно является иммунологическим расстройством, вызванным дефектом в одном гене. [ 7 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Поражает мужчин в 50% случаев, если мать является носителем для гена. Дети, как правило, бессимптомно до 6–9 месяцев, когда материнский IgG уменьшается. Присутствуют с рецидивирующими инфекциями с Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, вирусом гепатита и инфекциями энтеровируса CNS. [ 8 ] Исследование показывает лимфоидную гипоплазию (миндалина и аденоиды, без спленомегалии или лимфаденопатии). Существует значительное снижение всех иммуноглобулинов. [ Цитация необходима ]
Генетика
[ редактировать ]
Большинство антител - гамма -глобулины. Антитела производится в основном плазматическими клетками , которые являются дочерними клетками линии B -клеток. Фермент BTK играет важную роль в созревании В-клеток в костном мозге , и при мутировании незрелые про-В-лимфоциты не могут развиться в пре-В-лимфоциты, которые обычно развиваются в зрелые (наивные) В-клетки, которые оставляют костный мозг в кровоток. [ Цитация необходима ]
Расстройство унаследовано X-связанным рецессивным способом (поскольку ген, связанный с ним, находится на Х-хромосоме ) и почти полностью ограничен сыновьями бессимптомных женщин- носителей . [ 3 ] Это потому, что у мужчин есть только одна копия Х -хромосомы, в то время как женщины имеют две копии; Одна нормальная копия Х -хромосомы может компенсировать мутации в другой Х -хромосоме, поэтому они с меньшей вероятностью будут симптоматическими. [ Цитация необходима ]
Существует 30–50% вероятность того, что у пациентов с XLA положительный семейный анамнез генетического наследования. Остальные случаи происходят как случайные мутации. [ 4 ] Если женщина -носитель рожает ребенка -мужчину, есть 50% -ная вероятность, что у мужчины будет XLA. Женщина -перевозчика имеет 25% шанс на рождение пострадавшего ребенка -ребенка. Пациент XLA передаст ген, и все его дочери будут носителями XLA, что означает, что у любых внуков мужчин из дочерей пациента XLA есть 50% вероятность наследственного XLA. Самка пациента с XLA может возникнуть только как ребенок пациента XLA и переносчик. XLA также может редко возникает в результате спонтанной мутации у плода невозможной матери. [ Цитация необходима ]
Диагноз
[ редактировать ]Диагностика XLA обычно начинается из -за анамнеза рецидивирующих инфекций, в основном в дыхательных путях до детства. Это связано с гуморальным иммунодефицитом. [ 4 ] Диагноз вероятен, когда анализы крови показывают полное отсутствие циркулирующих В -клеток (определяемое B -клеточным маркером CD19 и/или CD20 ), а также низкие уровни всех классов антител , включая IgG , IGA , IGM , IGE и IGD . [ 3 ]
Когда xLA подозревается, можно провести тест вестерн -блоттинга , чтобы определить, BTK экспрессируется ли белок . Результаты генетического анализа крови подтверждают диагноз и выявят специфическую мутацию BTK, [ 3 ] Однако его стоимость запрещает его использование при обычном скрининге для всех беременностей. Женщины с пациентом XLA в их семье должны обращаться за генетическим консультированием перед беременностью. Хотя симптомы XLA и других первичных иммунных заболеваний (PID) включают повторные и часто тяжелые инфекции, среднее время для диагноза PID может составлять до 10 лет. [ Цитация необходима ]
Уход
[ редактировать ]Наиболее распространенным лечением XLA является внутривенная инфузия иммуноглобулина ( IVIG , антител к IgG человека) каждую неделю на всю жизнь. IVIG - это продукт для человека, извлеченный и объединенный из тысяч донорств крови . IVIG не вылечивает XLA, но увеличивает продолжительность жизни пациента и качество жизни, создавая пассивный иммунитет и увеличивая иммунную систему . [ 3 ] При лечении количество и тяжесть инфекций уменьшаются. С IVIG пациенты с XLA могут жить относительно здоровой жизнью. Пациент должен попытаться достичь состояния, в котором количество крови IgG превышает 800 мг/кг. Доза основана на весе пациента и кровь IgG. [ Цитация необходима ]
Мышечные инъекции иммуноглобулина (IMIG) были обычными до распространения IVIG, но они являются менее эффективными и гораздо более болезненными; Следовательно, ИМИГ теперь редкость. Подкожное лечение (SCIG) было недавно одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), которое рекомендуется в случаях тяжелых побочных реакций на лечение IVIG. [ Цитация необходима ]
Антибиотики являются еще одним распространенным дополнительным лечением. Местное лечение антибиотиками (капли, лосьоны) предпочтительнее системного лечения (таблетки) для долгосрочного лечения, если это возможно. Одной из будущих перспектив лечения XLA является генная терапия , которая потенциально может вылечить XLA. Технология генной терапии все еще находится в зачаточном состоянии и может вызвать тяжелые осложнения, такие как рак и даже смерть. Более того, долгосрочный успех и осложнения этого лечения пока неизвестны. [ Цитация необходима ]
Другие соображения
[ редактировать ]Для пациентов с XLA не рекомендуется и опасно получать живые аттенуированные вакцины , такие как живая полиомиелие или кори , паротистика , краснуха ( вакцина MMR ). [ 3 ] Особый акцент уделяется избеганию устной живой аттенуированной вакцины против полиомиелита сабина, которая, как сообщается, вызывает полиомиелие пациентам с XLA. Кроме того, неизвестно, оказывают ли активные вакцины в целом какое -либо полезное влияние на пациентов с XLA, поскольку им не хватает нормальной способности поддерживать иммунную память . [ Цитация необходима ]
Пациенты с XLA специально восприимчивы к вирусам семейства энтеровирусов и в основном к: вирусу полиомиелита , вирусу Кокссики (болезнь руки, нога и рта) и эховирусы . Они могут вызывать тяжелые состояния центральной нервной системы как хронический энцефалит , менингит и смерть. Экспериментальный антивирусный агент, Pleconaril , активен против пикорнавирусов . Однако пациенты с XLA, по-видимому, невосприимчивы к вирусу Эпштейна-Барра (EBV), поскольку им не хватает зрелых В-клетки (и, следовательно, со-рецепторов HLA), необходимых для вирусной инфекции. [ 9 ] Пациенты с XLA также с большей вероятностью имеют в анамнезе септический артрит. [ 4 ]
Неизвестно, способны ли пациенты с XLA генерировать аллергическую реакцию , поскольку им не хватает функциональных IgE антител . У пациентов с XLA нет особой опасности для работы с домашними животными или на открытом воздухе. [ 3 ] В отличие от других первичных иммунодефицитов, пациенты XLA не подвергаются большему риску развития аутоиммунных заболеваний.
Агаммаглобулинемия (XLA) аналогична первичному расстройству иммунодефицита гипогаммаглобулинемия ( CVID ), а их клинические состояния и лечение практически идентичны. Однако, хотя XLA является врожденным расстройством, с известными генетическими причинами, CVID может возникнуть во взрослом возрасте, и его причины еще не поняты. Кроме того, были описаны агаммаглобулинемия пара аутосомно-рецессивных генов агаммаглобулинемии, включая мутации в IGHM, [ 10 ] Igll1, [ 11 ] CD79A/B, [ 12 ] [ 13 ] Блнк [ 14 ] и удаление удаления терминала 14q32.33 хромосом. [ 15 ]
XLA также исторически ошибалась за тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), гораздо более тяжелый иммунный дефицит («Bubble Boys»). Штамм лабораторной мыши , XID, используется для изучения XLA. Эти мыши имеют мутированную версию мышиного гена BTK и демонстрируют аналогичный, но более мягкий, иммунный дефицит, как в XLA. [ Цитация необходима ]
Смотрите также
[ редактировать ]- Гипогаммаглобулинемия (CVID)
- Внутривенное иммуноглобулин (IVIG)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ «X-связанная агаммаглобулинемия: расстройства иммунодефицита: Merck Manual Professional» . Получено 2008-03-01 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я X-связанная с помощью агаммаглобулинемии и справочника семьи для первичных иммунных заболеваний. Третье издание. 2001. Опубликовано Фондом иммунного дефицита
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Чун, Джин-Кеонг; Ли, Тэк Джин; Песня, Jae Woo; Линтон, Джон А; Ким, Донг Су (2008-02-29). «Анализ клинических представлений о болезни Брутона: обзор 20 лет накопленных данных у педиатрических пациентов в больнице Северанса» . Йонсеи Медицинский журнал . 49 (1): 28–36. doi : 10.3349/ymj.2008.49.1.28 . ISSN 0513-5796 . PMC 2615253 . PMID 18306466 .
- ^ Mahmoudi, Massoud (2007). Аллергия и астма: практическая диагностика и лечение . McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-147173-2 .
- ^ Брутон ОК (1952). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–8. doi : 10.1542/peds.9.6.722 . PMID 14929630 . S2CID 245180200 . Полем Воспроизводится в Бакли К.Р. (1998). «Агаммаглобулинемия, полковник Огден С. Брутон, MC, США, педиатрия, 1952; 9: 722-728». Педиатрия . 102 (1 пт 2): 213–5. doi : 10.1542/peds.102.s1.213 . PMID 9651432 .
- ^ Nishimura A, Uppuluri R, Raj R, Swamathan VV, Chen Y, Abu-Arja Rf, Fu B, Laberko, Albert MH, Hauck F, Bucciol G, Bigley V, Elcobe S, Kharya G, Pronk CJ, Wehr C, New B, журналы K, Meyts I, Morio T, Genery AR, Kanegane H (ноябрь 2023 г.). «Международное обследование аллогенной трансплантации гематопоэтических клеток для X-связанной агаммаглобулинемии» Журнал клинической иммунологии 43 (8): 1827–1 Doi : 10.1007/s10875-023-01551-2 . PMID 3745433
- ^ Grammatikos Александрос, Донати Мэтью, Джонстон Сара Л., Гоммельс Марк М. Дефицит периферических В -клеток и предрасположенность к вирусным инфекциям: парадигма иммунных дефицитов. Границы в иммунологии (12) 2021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731643 doi = 10.3389/fimmu.2021.731643
- ^ Faulkner GC, Burrows SR, Khanna R, Moss DJ, Bird AG, Crawford DH (февраль 1999 г.). «Пациенты с x-связанной агаммаглобулинемией не заражены вирусом Эпштейна-Барра: последствия для биологии вируса» . Журнал вирусологии . 73 (2): 1555–64. doi : 10.1128/jvi.73.2.1555-1564.1999 . PMC 103980 . PMID 9882361 .
- ^ «Вход OMIM - # 601495 - агаммаглобулинемия 1, аутосомная рецессия; Agm1» .
- ^ «Вход OMIM - # 613500 - Агаммаглобулинемия 2, аутосомная рецессия; agm2» .
- ^ «Вход OMIM - # 613501 - Агаммаглобулинемия 3, аутосомная рецессия; Agm3» .
- ^ «Вход OMIM - # 612692 - агаммаглобулинемия 6, аутосомная рецессия; Agm6» .
- ^ «Вход OMIM - # 613502 - Агаммаглобулинемия 4, аутосомная рецессия; Agm4» .
- ^ Гейер, Кристоф (октябрь 2017 г.). «Терминал 14q32.33 Удаление как новая причина агаммаглобулинемии» . Клиническая иммунология . 183 : 41–45. doi : 10.1016/j.clim.2017.07.003 . PMID 28705765 .