Бусульфан
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( апрель 2017 г. ) |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Милеран, Бусильвекс, Бусульфекс IV |
| Другие имена | 1,4-бутандиолдиметансульфонат |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а682248 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь , внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 60–80% (перорально) |
| Связывание с белками | 32.4% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 2,5 часа |
| Экскреция | Моча (25–60%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.228 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6 Н 14 О 6 С 2 |
| Молярная масса | 246.29 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Бусульфан ( Myleran , GlaxoSmithKline , Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) — химиотерапевтический препарат , используемый с 1959 года. Это противоопухолевый агент, неспецифически алкилирующий клеточный цикл , из класса алкилсульфонатов . Его химическое обозначение — диметансульфонат 1,4-бутандиола.
История
[ редактировать ]США Бусульфан был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) в 1999 году. Бусульфан был основой химиотерапевтического лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), пока его не заменил новый золотой стандарт. иматиниб , хотя он до сих пор в некоторой степени используется из-за относительной низкой стоимости препарата.
Показания
[ редактировать ]Бусульфан применяют в педиатрии и взрослых в сочетании с циклофосфамидом или флударабином / клофарабином в качестве кондиционирующего средства перед трансплантацией костного мозга , особенно при хроническом миелогенном лейкозе (ХМЛ) и других лейкозах , лимфомах и миелопролиферативных заболеваниях . Бусульфан может контролировать опухолевую нагрузку, но не может предотвратить трансформацию или исправить цитогенные нарушения.
Препарат недавно использовался в исследовании по изучению роли серотонина , транспортируемого тромбоцитами, в регенерации печени . [2]
Доступность
[ редактировать ]Милеран поставляется в таблетках, покрытых белой пленочной оболочкой, содержащих 2 мг бусульфана на таблетку. После 2002 г. появился большой интерес к внутривенному введению бусульфана. Бусульфекс выпускается в виде раствора для внутривенного введения с концентрацией бусульфана 6 мг/мл. Бусульфекс оказался столь же эффективным, как и пероральный бусульфан, с предположительно менее токсичными побочными эффектами. Фармакокинетические и динамические исследования подтверждают это использование, что побудило его использовать в схемах трансплантации, особенно у ослабленных пациентов. Флударабин + бусульфан является типичным примером такого применения.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Токсичность может включать интерстициальный фиброз легких («бусульфановое легкое»), гиперпигментацию , судороги , синдром печеночной ( веноокклюзионной болезни ) (VOD) или синдром синусоидальной обструкции (SOS), [3] [4] рвота и синдром истощения . Бусульфан также вызывает импотенцию у мужчин (убивает половые клетки), тромбоцитопению , состояние пониженного тромбоцитов количества и активности , а иногда и медуллярную аплазию . [5] Серьезными проблемами при терапии бусульфаном являются судороги и ЛОД, и для предотвращения этих эффектов часто используется профилактика. Печеночная ВОД является дозолимитирующей токсичностью. Симптомы ВОД включают увеличение веса, повышенный билирубин , болезненную гепатомегалию и отеки . Причина, по которой бусульфан вызывает VOD, по большей части неизвестна и может быть смертельной. [4] Урсодиол можно рассматривать для профилактики веноокклюзионных заболеваний.
Перед применением бусульфана часто назначают противорвотные средства для предотвращения рвоты (рвоты).
Фенитоин можно использовать одновременно для предотвращения судорог. Леветирацетам показал эффективность в профилактике судорог, вызванных бусульфаном. Бензодиазепины также можно использовать при судорогах, вызванных бусульфаном. [6]
Бусульфан внесен в список МАИР группы 1 как канцероген .
Дозирование, способ применения и фармакокинетика.
[ редактировать ]В качестве дополнительной терапии с циклофосфамидом для подготовки к трансплантации костного мозга взрослым и детям >12 кг внутривенно (в/в) бусульфан (булсульфекс) вводят по 0,8 мг/кг каждые шесть часов в течение 16 доз (четыре дня). Бусульфан внутривенно обычно вводят в течение двух часов. Как внутривенные, так и пероральные составы требуют профилактического введения противорвотных средств до дозы бусульфана и планового введения противорвотных средств после этого. Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует у разных людей. [7] Рекомендуется принимать бусульфан натощак, чтобы снизить риск возникновения тошноты и рвоты .
Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение часа после перорального приема. Около 30% препарата связывается с белками плазмы, такими как альбумин .
бусульфана Мониторинг терапевтического препарата осуществляется на основе минимального уровня (до приема дозы) с целевой шестичасовой областью под кривой (AUC) между 900 и 1500 микромольксмин. AUC (шестичасовая) >1500 микромольхмин связана с VOD в печени, поэтому следует рассмотреть возможность последующего снижения дозы. AUC (шестичасовая) <900 микромольхмин связана с неполной костного мозга абляцией , и следует рассмотреть возможность последующего повышения дозы. Корректировку дозы осуществляют с использованием кинетики первого порядка , так что скорректированная доза = текущая доза × (целевая AUC/фактическая AUC).
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Бусульфан метаболизируется путем конъюгации глутатиона в печени с образованием неактивных метаболитов . Итраконазол может снижать клиренс бусульфана до 25%, что приводит к повышению AUC >1500 микромольхмин и повышению риска возникновения ВОД в печени. Одновременный прием ацетаминофена в течение 72 часов после применения бусульфана может снизить клиренс бусульфана (что приводит к увеличению AUC бусульфана), поскольку ацетаминофен также метаболизируется через глутатион и может истощать запасы. Фенитоин увеличивает печеночный клиренс бусульфана (что приводит к снижению AUC бусульфана). Однако клинические исследования бусульфана были завершены на пациентах, принимавших фенитоин, поэтому эмпирическая коррекция дозы не требуется, если пациенты принимают фенитоин с бусульфаном.
Фармакология
[ редактировать ]Бусульфан представляет собой алкилсульфонат . Это алкилирующий агент , который образует межцепочечные связи ДНК-ДНК между ДНК основаниями гуанином и аденином , а также между гуанином и гуанином . [8] Это происходит посредством реакции SN2 , в которой относительно нуклеофильный гуанин N7 атакует углерод, соседний с уходящей группой мезилата . Сшивка ДНК предотвращает репликацию ДНК . Поскольку внутрицепочечные сшивки ДНК не могут быть восстановлены клеточными механизмами, клетка подвергается апоптозу . [9]
Комплексообразование
[ редактировать ]молекулярное узнавание уреидо- циклодекстрина бусульфаном. Исследовано [10] Образование комплексов наблюдалось при электростатическом взаимодействии мочевины с сульфонатной частью бусульфана.
Для этого типа комплексообразования была использована другая структура: две дисахаридильные единицы, соединенные мочевинными линкерами с платформой, организующей диазакраун-эфир. [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Лесуртель М., Граф Р., Алейл Б., Вальтер Д., Тиан Ю., Йохум В., Гаше С., Бадер М., Клавиен П. (2006). «Продуцируемый тромбоцитами серотонин опосредует регенерацию печени». Наука . 312 (5770): 104–7. Бибкод : 2006Sci...312..104L . дои : 10.1126/science.1123842 . ПМИД 16601191 . S2CID 43189753 .
- ^ Григг А., Гибсон Р., Барди П., Сзер Дж. (1996). «Острый тромбоз воротной вены после трансплантации аутологичных стволовых клеток». Трансплантация костного мозга . 18 (5): 949–53. ПМИД 8932850 .
- ^ Jump up to: а б Брисс Х., Орбах Д., Лассау Н., Сервуа В., Доз Ф., Дебре Д., Хелфре С., Хартманн О., Нойеншвандер С. (2004). «Тромбоз воротной вены во время противоопухолевой химиотерапии у детей: сообщение о пяти случаях и обзор литературы». Евро. Дж. Рак . 40 (18): 2659–66. дои : 10.1016/j.ejca.2004.06.013 . ПМИД 15571949 .
- ^ Хейхо Ф.Г., Кок Д. (1957). «Медуллярная аплазия при хроническом миелолейкозе на фоне терапии бусульфаном» . Бр Мед Дж . 2 (5059): 1468–71. дои : 10.1136/bmj.2.5059.1468 . ЧВК 1962898 . ПМИД 13489262 .
- ^ Эберли А.Л., Андерсон Г.Д., Бубало Дж.С., МакКьюн Дж.С. (декабрь 2008 г.). «Оптимальная профилактика судорог, вызванных высокими дозами бусульфана». Фармакотерапия . 28 (12): 1502–1510. дои : 10.1592/phco.28.12.1502 . ПМИД 19025431 . S2CID 31338996 .
- ^ Хасан М, Юнгман П, Болме П, Рингден О, Сируцкова З, Бекасси А, Старый Дж, Валлин И, Коллберг Н (1994). «Биодоступность бусульфана» . Кровь . 84 (7): 2144–50. дои : 10.1182/blood.V84.7.2144.2144 . ПМИД 7919328 . Проверено 4 февраля 2018 г.
- ^ Ивамото Т., Хираку Ю., Оикава С., Мизутани Х., Кодзима М., Каваниси С. (май 2004 г.). «Внутрицепочечная сшивка ДНК на последовательности 5'-GA-3', образованной бусульфаном, и ее роль в цитотоксическом эффекте» . Наука о раке . 95 (5): 454–8. дои : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03231.x . ПМЦ 11158704 . ПМИД 15132775 . S2CID 28337537 .
- ^ Карстенс А, Крамер I (2007). «Химическая и физическая стабильность разбавленных инфузионных растворов бусульфана». EJHP Наука . 13 :40–7.
- ^ Менуэль С., Жоли Дж.П., Курко Б., Елисей Дж., Германи Н.Е., Марсура А. (2007). «Синтез и способность включения псевдокриптанда бис-бета-циклодекстрина в противораковый агент бусульфан». Тетраэдр . 63 (7): 1706–14. дои : 10.1016/j.tet.2006.10.070 .
- ^ Порвански С., Флоренс, округ Колумбия, Менуэль С., Жоли Дж.П., Булах В., Марсура А. (2009). «Бис-бета-циклодекстринил- и бис-целлобиозил-диазакрауны: синтез и поведение молекулярного комплексообразования с противораковым агентом бусульфана и двумя основными аминокислотами». Тетраэдр . 65 (31): 6196–6203. дои : 10.1016/j.tet.2009.05.057 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Бусульфан» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
