MTORC1

Rptor
Rptor
Идентификаторы
Символ	Rptor
Альт. символы	Kog1, MIP1
Ген NCBI	57521
HGNC	30287
Омим	607130
Refseq	NM_001163034.1
Uniprot	Q8N122
Другие данные
Локус	Хр. 17 Q25.3
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

матриц
матриц
	MTORC1 Гетеромер, человек
Идентификаторы
Символ	Матриц
Альт. символы	FRAP, FRAP2, FRAP1
Ген NCBI	2475
HGNC	3942
Омим	601231
Refseq	NM_004958
Uniprot	P42345
Другие данные
ЕС номер	2.7.11.1
Локус	Хр. 1 P36
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

MTORC1 , также известный как мишень млекопитающего комплекса рапамицина 1 или механистическая мишень комплекса рапамицина 1 , представляет собой белковой комплекс , который функционирует как питательный/энергический/окислительный датчик и контролирует синтез белка. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

MTOR Complex 1 (mTORC1) состоит из комплекса белка mTOR , регламентаторного белка mTOR (обычно известный как Raptor), млекопитающий летал ^{[ нужно разъяснения ]} с белком SEC13 8 ( MLST8 ), PRAS40 и DEPTOR . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Этот комплекс воплощает в себе классические функции mTOR, а именно как питательный датчик/энергию/окислительно -восстановительный и контроллер синтеза белка. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Активность этого комплекса регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , определенными аминокислотами и их производными (например, L- лейцином и β-гидрокси β-метилбутирической кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом . ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Недавно было также продемонстрировано, что метаболизм клеточного бикарбоната может регулироваться передачей сигналов MTORC1. ^{[ 7 ]}

Роль mTORC1 заключается в активации трансляции белков. ^{[ 8 ]} Для того, чтобы клетки растут и пролиферировали путем производства большего количества белков, клетки должны гарантировать, что они имеют ресурсы, доступные для производства белка. Таким образом, для выработки белка и, следовательно, активации mTORC1, клетки должны иметь достаточные энергетические ресурсы, доступность питательных веществ, содержание кислорода и правильные факторы роста для начала трансляции мРНК. ^{[ 4 ]}

Активация в лизосоме

Комплекс TSC

Почти все переменные, необходимые для синтеза белка, влияют на активацию MTORC1 путем взаимодействия с белковым комплексом TSC1/TSC2. TSC2 - это GTPase , активирующий белок ( GAP ). Его активность зазора взаимодействует с G-белком, называемым RHEB , гидролизуя GTP активного комплекса RHEB-GTP, превращая его в неактивный комплекс RHEB-GDP. Активный RHEB-GTP активирует mTORC1 через не уточенные пути. ^{[ 9 ]} Таким образом, многие из путей, которые влияют на активацию mTORC1, делают это посредством активации или инактивации гетеродимера TSC1/ TSC2 . Этот контроль обычно выполняется посредством фосфорилирования комплекса. Это фосфорилирование может привести к тому, что димер диссоциации и теряет свою активность зазора, или фосфорилирование может привести к повышению активности гетеродимера, в зависимости от того, какой аминокислотный остаток становится фосфорилируемым. ^{[ 10 ]} Таким образом, сигналы, которые влияют на активность mTORC1, делают это посредством активации или инактивации комплекса TSC1/TSC2, выше по течению от mTORC1.

Комплекс рагулятор-раг

MTORC1 взаимодействует в комплексе Ragulator-RAG на поверхности лизосомы в ответ на уровни аминокислот в клетке. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Даже если клетка имеет правильную энергию для синтеза белка, если у нее нет аминокислотных строительных блоков для белков, синтеза белка не будет. Исследования показали, что лишение уровней аминокислот ингибирует передачу сигналов mTORC1 до такой степени, что как содержание энергии, так и аминокислоты необходимы для функционирования MTORC1. Когда аминокислоты вводятся в лишенную клетку, присутствие аминокислот заставляет гетеродимеры тряпичной гетепазы переключаться на их активную конформацию. ^{[ 13 ]} Активные гетеродимеры тряпки взаимодействуют с Raptor, локализуя MTORC1 на поверхность поздних эндосомов и лизосомов , где расположен RHEB-GTP. ^{[ 14 ]} Это позволяет MTORC1 физически взаимодействовать с RHEB. Таким образом, аминокислотный путь, а также путь роста/энергетический путь сходятся на эндосомах и лизосомах. Таким образом, комплекс Ragulator-RAG набирает MTORC1 в лизосомы для взаимодействия с RHEB. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Регуляция комплекса Ragulator-RAG

Активность RAG регулируется как минимум двумя высококонсервативными комплексами: комплекс «Gator1», содержащий DEPDC5 , NPRL2 и NPRL3 и комплекс «Gator2», содержащий MIOS , WDR24 , WDR59 , SEH1L , SEC13 . ^{[ 17 ]} Gator1 ингибирует тряпки (это белок, активирующий GTPase, для субъединиц RAG A/B), а Gator2 активирует RAGS, ингибируя DEPDC5 .

Вверх по течению сигнализация

Рецепторные тирозинкиназы

AKT/PKB PATHWAY

Инсулиноподобные факторы роста могут активировать mTORC1 через рецепторную тирозинкиназу (RTK)- сигнальный путь AKT/PKB . В конечном счете, AKT фосфорилирует TSC2 на сериновом остатках 939, сериновом остатках 981 и остатке треонина 1462. ^{[ 18 ]} Эти фосфорилированные участки будут рекрутировать цитозольный якорный белок 14-3-3 в TSC2, нарушая димер TSC1/TSC2. Когда TSC2 не связан с TSC1, TSC2 теряет активность зазора и больше не может гидролизовать RHEB-GTP. Это приводит к дальнейшей активации mTORC1, что позволяет синтез белка посредством передачи сигналов инсулина. ^{[ 19 ]}

AKT также будет фосфорилировать PRAS40, вызывая его упасть из белка Raptor, расположенного на MTORC1. Поскольку PRAS40 предотвращает рекрутирование субстратов MTORC1 4E-BP1 и S6K1 , его удаление позволит нанять два субстрата в MTORC1 и, таким образом, активируется таким образом. ^{[ 20 ]}

Кроме того, поскольку инсулин является фактором, который секретируется бета -клетками поджелудочной железы при повышении глюкозы в крови, его передача сигналов гарантирует, что существует энергия для синтеза белка. В отрицательной петле обратной связи по передаче сигналов MTORC1 S6K1 способен фосфорилировать рецептор инсулина и ингибировать его чувствительность к инсулину. ^{[ 18 ]} Это имеет большое значение в сахарном диабете , что связано с резистентностью к инсулину . ^{[ 21 ]}

MAPK/ERK PATHWAY

Митогены , такие как инсулин, подобный фактору роста 1 ( IGF1 ), могут активировать путь MAPK/ERK , который может ингибировать комплекс TSC1/TSC2, активируя mTORC1. ^{[ 19 ]} На этом пути G -белок Ras привязан к плазматической мембране через фарнезильную группу и находится в его неактивном состоянии ВВП. После связывания фактора роста с соседней рецепторной тирозинкиназой, адаптерный белок Grb2 связывается с его доменов SH2 . Это набирает GEF, называемый SOS, который активирует белок Ras G. RAS активирует RAF (MAPKKK), который активирует MEK (MAPKK), который активирует ERK (MAPK). ^{[ 22 ]} ERK может продолжать активировать RSK . ERK будет фосфорилировать сериновый остаток 644 на TSC2, в то время как RSK будет фосфорилировать сериновый остаток 1798 на TSC2. ^{[ 23 ]} Эти фосфорилирования заставит гетеродимер разваливаться и предотвратить его деактивирование RHEB, что поддерживает активность mTORC1.

Также было показано, что RSK фосфорилирует Raptor , что помогает ему преодолеть ингибирующие эффекты PRAS40 . ^{[ 24 ]}

JNK PATHWAY

Сигнализация C-Jun N-концевой киназы ( JNK ) является частью передачи сигнального пути протеинкиназы (MAPK) протеинкиназы ( MAPK ) (MAPK), связанного с напряжением, связанными с экспрессией генов, развитием нейронов и выживанием клеток. Недавние исследования показали, что существует прямое молекулярное взаимодействие, где JNK фосфорилирует Raptor в Ser-696, THR-706 и SER-863. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]} Следовательно, активность mTORC1 зависит от JNK. Таким образом, активация JNK играет роль в синтезе белка посредством последующих нижестоящих эффекторов mTORC1, таких как S6 -киназа и EIF. ^{[ 27 ]}

Wnt Takway

Путь WNT ответственен за рост и пролиферацию клеток во время развития организма; Таким образом, может показаться, что активация этого пути также активирует mTORC1. Активация пути Wnt ингибирует бета -бета -синтазу -киназу 3 гликогена ( GSK3B ). ^{[ 28 ]} Когда путь Wnt не активен, GSK3B способен фосфорилировать TSC2 на SER1341 и SER1337 в сочетании с фосфорилированием AMPK SER1345. Было обнаружено, что AMPK необходим для первого фосфорилитного Ser1345, прежде чем GSK3B сможет фосфорилировать свои целевые сериновые остатки. Это фосфорилирование TSC2 будет активировать этот комплекс, если бы GSK3B был активным. Поскольку путь Wnt ингибирует передачу сигналов GSK3, активный путь WNT также участвует в пути mTORC1. Таким образом, mTORC1 может активировать синтез белка для развивающегося организма. ^{[ 28 ]}

Цитокины

Цитокины , такие как фактор некроза опухоли, альфа (TNF-альфа) могут индуцировать активность mTOR через IKK Beta, также известную как IKK2 . ^{[ 29 ]} IKK Beta CAN фосфорилирует TSC1 в сериновом остатках 487 и TSC1 в сериновом остатке 511. Это заставляет комплекс гетеродимера TSC развалиться, сохраняя RHEB в своем активном GTP-связанном состоянии.

Энергия и кислород

Энергетический статус

обильные источники энергии, особенно в виде АТФ Для того чтобы перевод имел место, должны присутствовать . Если эти уровни АТФ не присутствуют, из -за его гидролиза в другие формы, такие как AMP , и соотношение AMP к молекулам АТФ становится слишком высоким, AMPK станет активированным. AMPK будет продолжать ингибировать пути потребления энергии, такие как синтез белка. ^{[ 30 ]}

AMPK может фосфорилировать TSC2 на сериновом остатках 1387, который активирует активность зазора этого комплекса, вызывая гидролизуемые RHEB-GTP в RHEB-GDP. Это инактивирует MTORC1 и блокирует синтез белка через этот путь. ^{[ 31 ]}

AMPK также может фосфорилировать Raptor на двух сериновых остатках. Этот фосфорилированный рекрутирует Raptor 14-3-3, чтобы связываться с ним и не позволяет Raptor быть частью комплекса MTORC1. Поскольку MTORC1 не может рекрутировать свои субстраты без Raptor, не происходит синтеза белка через mTORC1. ^{[ 32 ]}

LKB1, также известный как STK11 , является известным супрессором опухолей , который может активировать AMPK. Дополнительные исследования этого аспекта MTORC1 могут помочь пролить свет на его сильную связь с раком. ^{[ 33 ]}

Гипоксический стресс

Когда уровни кислорода в клетке низкие, он ограничит расходы энергии за счет ингибирования синтеза белка. В гипоксических условиях индуцируемый гипоксией фактор одна альфа ( HIF1A ) стабилизирует и активирует транскрипцию REDD1, также известную как DDIT4 . После трансляции этот белок REDD1 будет связываться с TSC2, который не позволяет 14-3-3 ингибировать комплекс TSC. Таким образом, TSC сохраняет свою активность зазора в направлении RHEB, заставляя RHEB оставаться связанным с ВВП, а MTORC1 - неактивные. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}

Из -за отсутствия синтеза АТФ в митохондриях при гипоксическом стрессе или гипоксии AMPK также станет активным и, следовательно, ингибирует mTORC1 через свои процессы. ^{[ 36 ]}

Нижняя передача сигналов

MTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию посредством его взаимодействия с P70-S6-киназой 1 (S6K1) и 4E-BP1 , эукариотическим фактором инициации 4E (EIF4E), связывающего белок 1, главным образом посредством фосфорилирования и дефосфорилирования его нижестоящих целей. ^{[ 1 ]} S6K1 и 4E-BP1 модулируют трансляцию в эукариотических клетках. Их сигнализация будет сходиться в комплексе инициации трансляции на 5 'конце мРНК и, таким образом, активирует трансляцию.

4e-bp1

Активированный MTORC1 будет фосфорилировать репрессорное белок трансляции трансляции 4E-BP1 , тем самым высвобождая его от эукариотического фактора инициации трансляции 4E ( EIF4E ). ^{[ 37 ]} EIF4E теперь может свободно присоединиться к фактору инициации эукариотической трансляции 4G ( EIF4G ) и эукариотического фактора инициации трансляции 4A ( EIF4A ). ^{[ 38 ]} Этот комплекс затем связывается с 5 'CAP мРНК и будет рекрутировать фактор инициации эукариотической трансляции геликазы A (eIF4A) и его кофактор эукариотической инициации трансляции 4B ( EIF4B ). ^{[ 39 ]} Геликаза необходима для удаления петли шпильки, которые возникают в 5 -'нетранслируемых областях мРНК , которые предотвращают преждевременную трансляцию белков. ^{[ 40 ]} Как только комплекс инициации будет собран в 5 -'колпачке мРНК, он вернет небольшую рибосомальную субъединицу 40 -х годов , которая теперь способна сканировать на сайте стартового кодона AUG , потому что петля шпильки была ухудшена eif4a Helicase. ^{[ 41 ]} Как только рибосома достигнет кодона AUG, может начаться перевод.

S6K

Предыдущие исследования показывают, что передача сигналов S6K опосредована mTOR в рапамицине зависимым образом, при котором S6K смещена из комплекса EIF3 при связывании mTOR с EIF3. ^{[ 42 ]} Гипофосфорилированный S6K расположен на комплексе каркасов EIF3 . Active MTORC1 набирается в каркас, и после того, как там будет фосфорилировать S6K, чтобы сделать его активным. ^{[ 18 ]}

MTORC1 фосфорилирует S6K1, по крайней мере, на двух остатках, причем наиболее критическая модификация возникает на остатках треонина (T389). ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]} Это событие стимулирует последующее фосфорилирование S6K1 с помощью PDPK1 . ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} Активный S6K1 может, в свою очередь, стимулировать инициацию синтеза белка посредством активации рибосомного белка S6 (компонент рибосомы ) и eif4b, вызывая их рекрутирован в комплекс до иниции. ^{[ 46 ]}

SKAR Активный S6K может связываться с белком скаффолда , который может быть набирается в комплексы экзон -соединений ( EJC ). Комплексы экзонов -соединения охватывают область мРНК, где два экзона объединяются после того, как интрон был сплайсирован. Как только S6K связывается с этим комплексом, происходит повышенная трансляция в этих областях мРНК. ^{[ 47 ]}

S6K1 также может участвовать в петле с положительной обратной связью с MTORC1 путем фосфорилирующего отрицательного регуляторного домена mTOR на двух участках THR-2446 и SER-2448; Фосфорилирование в этих сайтах, по -видимому, стимулирует активность mTOR. ^{[ 48 ]}^{[ 49 ]}

S6K также может фосфорилировать запрограммированную гибель клеток 4 ( PDCD4 ), которая отмечает ее для деградации убиквитиновой лигазой бета-TRCP ( BTRC ). PDCD4 является супрессором опухолей, который связывается с EIF4A и предотвращает его включение в комплекс инициации.

Роль в болезнях и старении

Было обнаружено, что MTOR связан со старением в 2001 году, когда ортолог S6K, SCH9, был удален в S. cerevisiae , удвоив свою жизнь. ^{[ 50 ]} Это значительно увеличило интерес к передаче сигналов и MTORC1. Таким образом, исследования по ингибированию mTORC1 были проведены на модельных организмах C. elegans , фрукты и мышей. Ингибирование mTORC1 показало значительно увеличенную продолжительность жизни у всех видов моделей. ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]} Было обнаружено, что нарушение кишечной микробиоты у младенческих мышей приводит к снижению долговечности с помощью передачи сигналов mTORC1, участвующей в качестве потенциального механизма. ^{[ 53 ]}

Основываясь на восходящей передаче сигналов mTORC1, наблюдалась четкая связь между потреблением пищи и активностью mTORC1. ^{[ 54 ]} В частности, потребление углеводов активирует MTORC1 через путь фактора роста инсулина . Кроме того, потребление аминокислот будет стимулировать mTORC1 через разветвленный цепь аминокислота/тряпичного пути. Таким образом, ограничение в рационе ингибирует передачу сигналов MTORC1 по обоим вверх по течению путей MTORC, которые сходятся на лизосоме . ^{[ 55 ]}

Аутофагия

Аутофагия является основным путем деградации в эукариотических клетках и имеет важное значение для удаления поврежденных органелл с помощью макроаутофагии или белков и меньшего клеточного мусора посредством микроаутофагии из цитоплазмы . ^{[ 56 ]} Таким образом, аутофагия - это способ для клетки перерабатывать старые и поврежденные материалы, разбивая их на их меньшие компоненты, что позволяет решить ресинтез более новых и здоровых клеточных структур. ^{[ 56 ]} Таким образом, аутофагия может удалять белковые агрегаты и поврежденные органелл, которые могут привести к клеточной дисфункции. ^{[ 57 ]}

После активации MTORC1 будет фосфорилировать белок 13 (ATG 13), связанный с аутофагией (ATG 13), предотвращая его въезд в комплекс Ulk1- киназы, который состоит из ATG1 , ATG17 и ATG101. ^{[ 58 ]} Это предотвращает набор структуры в преатофагосомную структуру в плазматической мембране , ингибируя аутофагию. ^{[ 59 ]}

Способность MTORC1 ингибировать аутофагию в то же время стимулировать синтез белка и рост клеток может привести к накоплению поврежденных белков и органеллов, способствуя повреждению на клеточном уровне. ^{[ 60 ]} Поскольку аутофагия, по -видимому, снижается с возрастом, активация аутофагии может помочь способствовать долговечности у людей. ^{[ 61 ]} Проблемы в правильных процессах аутофагии были связаны с диабетом, сердечно -сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. ^{[ 62 ]}

Лизосомальный ущерб

MTORC1 расположен на лизосомах и ингибируется, когда лизосомальная мембрана повреждена через белковый комплекс, называемый галтором. ^{[ 63 ]} Галтор содержит галектин-8 , цитозольный лектин, который распознает поврежденные лизосомальные мембраны путем связывания с открытыми гликоконъюгатами, обычно обращенными к лизосомальному просвету. В гомеостатических условиях галектин-8 ассоциируется с активным mTOR. ^{[ 63 ]} После повреждения мембраны галектин-8 больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого переключается на комплексы, содержащие SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и Lamtor1 (компонент рагулятора), таким образом, ингибируя m tor , ^{[ 63 ]} ингибирование mTOR, в свою очередь, активирует аутофагию и начинает программу контроля качества, которая удаляет поврежденные лизосомы, ^{[ 63 ]} называется лизофагией, ^{[ 64 ]}

Реактивные виды кислорода

Реактивные формы кислорода могут повредить ДНК и белки в клетках. ^{[ 65 ]} Большинство из них возникают в митохондриях . ^{[ 66 ]}

Удаление гена TOR1 у дрожжей увеличивает клеточное дыхание в митохондриях за счет усиления трансляции митохондриальной ДНК , которая кодирует комплексы, участвующие в цепи транспорта электронов . ^{[ 67 ]} Когда эта цепь транспорта электронов не является такой эффективной, невздресные молекулы кислорода в митохондриальной коре могут накапливаться и начинать производить активные формы кислорода. ^{[ 68 ]} Важно отметить, что как раковые клетки, так и клетки с более высокими уровнями mTORC1 больше полагаются на гликолиз в цитозоле для продукции АТФ, а не посредством окислительного фосфорилирования во внутренней мембране митохондрий. ^{[ 69 ]}

Также было показано, что ингибирование mTORC1 увеличивает транскрипцию гена NFE2L2 ( NRF2 ), который является фактором транскрипции, способным регулировать экспрессию элементов электрофильного ответа, а также антиоксиданты в ответ на повышенные уровни активных активных активных кислородов. ^{[ 70 ]}

Хотя было показано, что AMPK -индуцированный ENOS регулирует mTORC1 в эндотелии. В отличие от другого типа клеток в эндотелий ENOS, индуцированном MTORC1, и этот путь необходим для митохондриального биогенеза. ^{[ 71 ]}

Стволовые клетки

Было показано, что сохранение стволовых клеток в организме помогает предотвратить преждевременное старение . ^{[ 72 ]} Активность MTORC1 играет критическую роль в росте и пролиферации стволовых клеток. ^{[ 73 ]} Выбивая MTORC1 приводит к эмбриональной летальности из -за отсутствия развития трофобласта . ^{[ 74 ]} Обработка стволовых клеток рапамицином также замедлит их пролиферацию, сохраняя стволовые клетки в их недифференцированном состоянии. ^{[ 73 ]}

MTORC1 играет роль в дифференцировке и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток . Было показано, что его активация вызывает преждевременное старение в гематопоэтических стволовых клетках. И наоборот, ингибирование MTOR восстанавливает и восстанавливает гематопоэтическую линию стволовых клеток. ^{[ 75 ]} Механизмы ингибирования MTORC1 о пролиферации и дифференцировке гематопоэтических стволовых клеток еще не полностью выяснены. ^{[ 76 ]}

Рапамицин используется клинически в качестве иммуносупрессанта и предотвращает пролиферацию Т -клеток и В -клеток. ^{[ 77 ]} Как это ни парадоксально, даже несмотря на то, что рапамицин является федеральным иммунодепрессантом , его ингибирование mTORC1 приводит к лучшему количеству и качеству Т -клеток функциональной памяти . Ингибирование mTORC1 с помощью рапамицина улучшает способность наивных Т -клеток стать Т -клетками памяти предшественников во время фазы расширения развития Т -клеток. ^{[ 78 ]} Это ингибирование также позволяет увеличить качество этих Т -клеток памяти , которые становятся зрелыми Т -клетками во время фазы сокращения их развития. ^{[ 79 ]} Ингибирование MTORC1 с помощью рапамицина также было связано с резким увеличением B -клеток у старых мышей, усиливая их иммунную систему . ^{[ 75 ]} Этот парадокс рапамицина, ингибирующего реакцию иммунной системы, был связан с несколькими причинами, включая его взаимодействие с регуляторными Т -клетками . ^{[ 79 ]}

Как биомолекулярная цель

Активаторы

Упражнения для сопротивления L - лецин и бетагидрокси известно , - метилбутирическая кислота как HMB ( бета ) , аминокислотная Облегчение мышечной гипертрофии .

медиальной префронтальной коре Было обнаружено, что антагонист рецептора NMDA-рецептора активирует путь mTORC1 в ( MPFC) головного мозга в качестве необходимого нижнего механизма при посредничестве его быстрых действий антидепрессантных эффектов. ^{[ 80 ]} NV-5138 является лигандом и модулятором SESTRIN2 , датчиком аминокислот лейцинового аминокислота и регуляторным путем MTORC1 вверх по течению и находится в разрабатывании для лечения депрессии . ^{[ 80 ]} Было обнаружено, что препарат напрямую и избирательно активирует путь mTORC1, в том числе в MPFC, и для продуцирования антидепрессантных эффектов быстро-действующего, сходных с эффектами кетамина. ^{[ 80 ]}

Ингибиторы

Было предложено несколько пищевых соединений, которые были предположили ингибировать передачу сигналов mTORC1, включая EGCG , ресвератрол , куркумин , кофеин и алкоголь . ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]}

Препараты первого поколения

Рапамицин был первым известным ингибитором MTORC1, учитывая, что MTORC1 был обнаружен как цель рапамицина. ^{[ 83 ]} Рапамицин будет связываться с цитозольным FKBP12 и будет действовать как молекула каркаса , позволяя этому белке докнуть регуляторную область FRB (область связывания FKBP12-рапамицина) на mTORC1. ^{[ 84 ]} Связывание комплекса FKBP12-рапамицина с регуляторной областью FRB ингибирует MTORC1 посредством процессов, которые еще не известны. MTORC2 также ингибируется рапамицином в некоторых клеточных линиях и тканях, особенно в тех, которые экспрессируют высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51. ^{[ 85 ]}^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}

Сам рапамицин не очень растворим в воде и не очень стабилен, поэтому ученые разработали аналоги рапамицина, называемые рапалогами, чтобы преодолеть эти две проблемы с рапамицином. ^{[ 88 ]} Эти препараты считаются ингибиторами mTOR первого поколения. ^{[ 89 ]} Эти другие ингибиторы включают эверолимус и Temsirolimus . По сравнению с родительским соединением рапамицина , эверолимус более селективен для белкового комплекса mTORC1, что мало влияет на комплекс mTORC2 . ^{[ 90 ]} Было показано, что ингибирование MTORC1 эверолимусом нормализует опухолевые кровеносные сосуды, увеличивает инфильтрирующие опухоль лимфоциты и улучшить терапию адоптивной переносом клеток . ^{[ 91 ]}

Сиролимус , который является названием препарата для рапамицина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для предотвращения от отторжения трансплантации у пациентов, перенесших трансплантацию почек . ^{[ 92 ]} В 2003 году он был утвержден в качестве стента , покрывающего расширение артерий, чтобы предотвратить от будущих сердечных приступов . ^{[ 93 ]} В 2007 году ингибиторы MTORC1 стали одобрены для лечения раком, такими как почечный рак . ^{[ 94 ]} В 2008 году они были одобрены для лечения мантийной клеточной лимфомы . ^{[ 95 ]} Ингибиторы MTORC1 были недавно одобрены для лечения рака поджелудочной железы . ^{[ 96 ]} В 2010 году они были одобрены для лечения тубером склероза . ^{[ 97 ]}

Лекарства второго поколения

Второе поколение ингибиторов было создано для преодоления проблем с передачей сигналов вверх по течению при введении ингибиторов первого поколения в обработанные клетки. ^{[ 98 ]} Одна из проблем с ингибиторами первого поколения MTORC1 заключается в том, что существует отрицательная петля обратной связи из фосфорилированного S6K, которая может ингибировать инсулин RTK посредством фосфорилирования. ^{[ 99 ]} Когда этого петли отрицательной обратной связи больше нет, вверх по течению регуляторов MTORC1 становятся более активными, чем в противном случае были бы при нормальной активности mTORC1. Другая проблема заключается в том, что, поскольку mTORC2 устойчив к рапамицину, и он также действует выше MTORC1, активируя AKT. ^{[ 88 ]} Таким образом, передача сигналов выше MTORC1 по -прежнему остается очень активной при его ингибировании через рапамицин и рапалог. Рапамицин и его аналоги также имеют побочные эффекты прокоагулянта, вызванные не нацеленным связыванием активированного иммунофилина FKBP12 , которые не продуцируются структурно не связанными ингибиторами mTORC, таких как гедатолисиб , Wye-687 и XL-388 . ^{[ 100 ]}

Ингибиторы второго поколения способны связываться с АТФ-связывающим мотивом на киназном домене самого белка ядра mTOR и отмены активности обоих комплексов mTOR. ^{[ 98 ]}^{[ 101 ]}^{[ 102 ]}^{[ 103 ]} Кроме того, поскольку белки mTOR и PI3K находятся в одном и том же семействе киназ с фосфатидилинозитол 3-киназой киназы (PIKK), некоторые ингибиторы второго поколения имеют двойное ингибирование в отношении комплексов mTOR, а также PI3K, которые действуют восходящим MTORC1. ^{[ 88 ]} По состоянию на 2011 год эти ингибиторы второго поколения находились на фазе II клинических испытаний .

Лекарства третьего поколения

Третье поколение ингибиторов было создано после осознания того, что многие из побочных эффектов аналогов рапамицина и рапамицина были опосредованы не в результате прямого ингибирования mTORC1, а как следствие ингибирования MTORC2 вне цели. ^{[ 104 ]}^{[ 105 ]} Аналоги рапамицина, такие как DL001 , которые являются более селективными для mTORC1, чем сиролимус, были разработаны, а у мышей имеют побочные побочные эффекты. ^{[ 106 ]} ингибиторы MTORC1, которые имеют новые механизмы действия, например, пептиды, такие как PRAS40 и мелкие молекулы, такие как HY-124798 (ингибитор RHEB NR1), которые ингибируют взаимодействие mTORC1 с его эндогенным активатором RHEB . Также развиваются ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} Некоторые ингибиторы транспортера глюкозы , такие как NV-5440 и NV-6297, также являются селективными ингибиторами mTORC1 ^{[ 109 ]}

С 1970 года проводилось более 1300 клинических испытаний с ингибиторами mTOR. ^{[ 110 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Hay N, Sonenberg N (август 2004 г.). «Вверх по течению и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–1945. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID 15314020 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Июль 2002 г.). «MTOR взаимодействует с Raptor, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который сигнализирует о механизме роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–175. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00808-5 . PMID 12150925 . S2CID 4656930 .
^ Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Апрель 2003 г.). «Gbetal, положительный регулятор чувствительного к рапамицину пути, необходимого для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между Raptor и MTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/s1097-2765 (03) 00114-x . PMID 12718876 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Wullschleger S, Loewith R, Hall Mn (февраль 2006 г.). «Передача сигналов в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–484. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID 16469695 . S2CID 17195001 .
^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Опосредованная фосфатидной кислотой митогенная активация передачи сигналов mTOR». Наука . 294 (5548): 1942–1945. Bibcode : 2001sci ... 294.1942f . doi : 10.1126/science.1066015 . PMID 11729323 . S2CID 44444716 .
^ Бонд P (март 2016 г.). «Регуляция mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических стимулов с первого взгляда» . Журнал Международного общества спортивного питания . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173 . PMID 26937223 .
^ Али Э., Липонска А., О'Хара Б. и др. (Июнь 2022 г.). «Ось MTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo» . Молекулярная клетка . 82 (1): 3284–3298.e7. doi : 10.1016/j.molcel.2022.06.008 . PMC 9444906 . PMID 35772404 .
^ Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, et al. (Январь 2010). «Дисрегуляция передачи сигналов mTOR при хрупком X -синдроме» . Журнал нейробиологии . 30 (2): 694–702. doi : 10.1523/jneurosci.3696-09.2010 . PMC 3665010 . PMID 20071534 .
^ Beauchamp EM, Platanias LC (август 2013 г.). «Эволюция пути Tor и его роль в раке» . Онкоген . 32 (34): 3923–3932. doi : 10.1038/onc.2012.567 . PMID 23246968 .
^ Durán RV, Hall Mn (февраль 2012 г.). «Регуляция TOR небольшими GTPases» . Embo сообщает . 13 (2): 121–128. doi : 10.1038/inbom.2011.257 . PMC 3271343 . PMID 22240970 .
^ Jewell JL, Russell RC, Guan KL (март 2013 г.). «Аминокислотная передача сигналов выше mTOR» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 14 (3): 133–139. doi : 10.1038/nrm3522 . PMC 3988467 . PMID 23361334 .
^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосомов до болезней» . Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . HDL : 1721.1/106904 . PMC 3432651 . PMID 22749019 .
^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосомов до болезней» . Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC 3432651 . PMID 22749019 .
^ Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, et al. (Июнь 2008 г.). «Rag GTPases связывают Raptor и опосредуют передачу сигналов аминокислоты с mTORC1» . Наука . 320 (5882): 1496–1501. BIBCODE : 2008SCI ... 320.1496S . doi : 10.1126/science.1157535 . PMC 2475333 . PMID 18497260 .
^ Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, et al. (Июнь 2003 г.). «RHEB способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Природная клеточная биология . 5 (6): 566–571. doi : 10.1038/ncb996 . PMID 12766776 . S2CID 25954873 .
^ Suzuki T, Inoki K (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы MTORC1 в аминокислотах для зондирования» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. doi : 10.1093/abbs/gmr066 . PMC 3160786 . PMID 21785113 .
^ Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, et al. (Май 2013). «Комплекс -супрессор опухоли с активностью GAP для тряпичных гтпаз, которые сигнализируют о достаточности аминокислоты на mTORC1» . Наука . 340 (6136): 1100–1106. Bibcode : 2013sci ... 340.1100b . doi : 10.1126/science.1232044 . PMC 3728654 . PMID 23723238 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в MA XM, Blenis J (май 2009 г.). «Молекулярные механизмы MTOR-опосредованного трансляционного контроля». Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 10 (5): 307–318. doi : 10.1038/nrm2672 . PMID 19339977 . S2CID 30790160 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Mendoza MC, ER EE, Blenis J (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-MTOR: перекрестные разговоры и компенсация» . Тенденции в биохимических науках . 36 (6): 320–328. doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . PMC 3112285 . PMID 21531565 .
^ Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, et al. (Июль 2007 г.). «Подложка AKT, богатый пролином 40 кДа (PRAS40), является физиологическим субстратом мишени для млекопитающих в комплексе рапамицина 1» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20329–20339. doi : 10.1074/jbc.m702636200 . PMC 3199301 . PMID 17517883 .
^ Ye J (март 2013 г.). «Механизмы резистентности к инсулину при ожирении» . Границы медицины . 7 (1): 14–24. doi : 10.1007/s11684-013-0262-6 . PMC 3936017 . PMID 23471659 .
^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, et al. (Октябрь 2012 г.). «RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/PTEN/AKT/MTOR каскадные ингибиторы: как мутации могут привести к устойчивости к терапии и тому, как преодолеть резистентность» . Oncotarget . 3 (10): 1068–1111. doi : 10.18632/oncotarget.659 . PMC 3717945 . PMID 23085539 .
^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. (Апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью ERK последствий для туберозного склероза и патогенеза рака» . Клетка . 121 (2): 179–193. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID 15851026 . S2CID 18663447 .
^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность MTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию RAPTOR» . Текущая биология . 18 (17): 1269–1277. Bibcode : 2008cbio ... 18.1269c . doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID 18722121 . S2CID 15088729 .
^ Kwak D, Choi S, Jeong H, et al. (Май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует мишень для млекопитающего комплекса рапамицина (mTOR) 1 через C-Jun N-концевую киназу (JNK) фосфорилирование белка белка Raptor» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18398–18407. doi : 10.1074/jbc.m111.326538 . PMC 3365776 . PMID 22493283 .
^ Fujishita T, Aoki M, Taketo MM (май 2011). «Передача сигналов JNK способствует онкогенезу кишечника посредством активации комплекса MTOR 1 у мышей APC (Δ716)» . Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. doi : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . PMID 21320501 .
^ Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, et al. (Январь 2014). «Ингибирование синтеза белка и активации JNK не требуется для гибели клеток, вызванной аналогами анизомицина и анизомицина» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 443 (2): 761–767. doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 . HDL : 20.500.11820/BA05D42B-8452-4391-8C4A-C2850CB28B12 . PMID 24333448 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Маджид С., Сайни С., Дахия Р (февраль 2012 г.). «Сигнальные пути Wnt при урологических раковых заболеваниях: прошлые десятилетия и все еще растут» . Молекулярный рак . 11 : 7. doi : 10.1186/1476-4598-11-7 . PMC 3293036 . PMID 22325146 .
^ Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, et al. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов IKK-NF-κB: воздействие на процесс старения» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. DOI : 10.1155/2012/849541 . PMC 3412117 . PMID 22899934 .
^ Харди Д.Г. (октябрь 2007 г.). «AMP-активированные/протеинкиназы SNF1: консервативные опекуны клеточной энергии». Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 8 (10): 774–785. doi : 10.1038/nrm2249 . PMID 17712357 . S2CID 38533515 .
^ Михайлова М.М., Шоу Р.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Сигнальный путь AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм» . Природная клеточная биология . 13 (9): 1016–1023. doi : 10.1038/ncb2329 . PMC 3249400 . PMID 21892142 .
^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (Апрель 2008 г.). «AMPK фосфорилирование Raptor опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–226. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . PMC 2674027 . PMID 18439900 .
^ Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner My, et al. (Февраль 2012 г.). «Honokiol активирует AMP-активированную протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): R35. doi : 10.1186/bcr3128 . PMC 3496153 . PMID 22353783 .
^ Хорак П., Кроуфорд А.Р., Вадисирисак Д.Д. и др. (Март 2010 г.). «Отрицательная обратная связь контроль HIF-1 через REDD1-регулируемый ROS подавляет онкогенез» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675–4680. Bibcode : 2010pnas..107.4675h . doi : 10.1073/pnas.0907705107 . PMC 2842042 . PMID 20176937 .
^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, et al. (Декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–2904. doi : 10.1101/gad.1256804 . PMC 534650 . PMID 15545625 .
^ Wang S, Song P, Zou MH (июнь 2012 г.). «AMP-активированная протеинкиназа, стрессовые реакции и сердечно-сосудистые заболевания» . Клиническая наука . 122 (12): 555–573. doi : 10.1042/cs20110625 . PMC 3367961 . PMID 22390198 .
^ Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, et al. (Июль 2011). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения лечения лейкемии: роли пути PI3K/PTEN/AKT/MTOR» . Лейкемия . 25 (7): 1064–1079. doi : 10.1038/leu.2011.46 . PMID 21436840 .
^ Wang H, Zhang Q, Wen Q, et al. (Январь 2012 г.). «Богатый пролином субстрат AKT 40 кДа (PRAS40): новая нижняя цель сигнального пути PI3K/AKT». Клеточная передача сигналов . 24 (1): 17–24. doi : 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 . PMID 21906675 .
^ Rauge B, Gingras AC (январь 1999 г.). «Активность EIF4E регулируется на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43–57. doi : 10.1016/s1357-2725 (98) 00131-9 . PMID 10216943 .
^ Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, et al. (Май 2006 г.). «Контроль перевода млекопитающих структурой мРНК вблизи кэпов» . РНК . 12 (5): 851–861. doi : 10.1261/rna.2309906 . PMC 1440912 . PMID 16540693 .
^ Ли Т., Пеллетье Дж (январь 2012 г.). «Фактор эукариотической инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Будущая лекарственная химия . 4 (1): 19–31. doi : 10.4155/fmc.11.150 . PMID 22168162 .
^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, et al. (Ноябрь 2005 г.). «MTOR и S6K1 опосредуют сборку предварительного комплекса трансляции посредством динамического обмена белка и упорядоченных событий фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–580. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006 . S2CID 11118504 .
^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (Май 2002 г.). «Регуляция варианта активированного S6 киназы 1 выявляет новую мишень для млекопитающего для сайта фосфорилирования рапамицина» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112. doi : 10.1074/jbc.m201745200 . PMID 11914378 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Пуллен Н., Томас Г. (июнь 1997 г.). «Модульное фосфорилирование и активация P70S6K» . Письма Febs . 410 (1): 78–82. Bibcode : 1997febsl.410 ... 78p . doi : 10.1016/s0014-5793 (97) 00323-2 . PMID 9247127 . S2CID 36947968 .
^ Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М. и соавт. (Январь 1998). «Фосфорилирование и активация P70S6K с помощью PDK1». Наука . 279 (5351): 707–710. Bibcode : 1998sci ... 279..707p . doi : 10.1126/science.279.5351.707 . PMID 9445476 .
^ Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л. (март 1998 г.). «Управление переводом: соединение митогенов и рибосомы» . Текущая биология . 8 (7): R248 - R250. Bibcode : 1998cbio .... 8.r248p . doi : 10.1016/s0960-9822 (98) 70152-6 . PMID 9545190 . S2CID 2528173 .
^ MA XM, Yoon SO, Richardson CJ, et al. (Апрель 2008 г.). «СКАР связывает до-мРНК сплайсинг с MTOR/S6K1, опосредованной повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК» . Клетка . 133 (2): 303–313. doi : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID 18423201 . S2CID 13437701 .
^ Чианг Г.Г., Авраам Р.Т. (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени для рапамицина млекопитающих (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой P70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–25490. doi : 10.1074/jbc.m501707200 . PMID 15899889 .
^ Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация S6-киназы 1 в качестве новой мишени млекопитающего рапамицина (mTOR), фосфорилирующей киназы» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–26093. doi : 10.1074/jbc.m504045200 . PMID 15905173 .
^ Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, et al. (Апрель 2001 г.). «Регуляция долговечности и стресс -сопротивления SCH9 у дрожжей». Наука . 292 (5515): 288–290. Bibcode : 2001sci ... 292..288f . doi : 10.1126/science.1059497 . PMID 11292860 . S2CID 44756177 .
^ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, et al. (Май 2012 г.). «Сигнализация TOR и рапамицин влияют на долговечность, регулируя SKN-1/NRF и DAF-16/Foxo» . Клеточный метаболизм . 15 (5): 713–724. doi : 10.1016/j.cmet.2012.04.007 . PMC 3348514 . PMID 22560223 .
^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (Июль 2009 г.). «Рапамицин, питающийся в конце жизни, продлевает продолжительность жизни у генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–395. Bibcode : 2009natur.460..392H . doi : 10.1038/nature08221 . PMC 2786175 . PMID 19587680 .
^ Линн М.А., Иден Г., Райан Ф.Дж. и др. (Август 2021 г.). «Композиция кишечной микробиоты после раннего воздействия антибиотиков влияет на здоровье хозяина и долговечность в более поздней жизни» . Сотовые отчеты . 36 (8): 109564. DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID 34433065 . S2CID 237306510 .
^ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной длины дрожжей от Tor и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–1196. Bibcode : 2005sci ... 310.1193K . doi : 10.1126/science.1115535 . PMID 16293764 . S2CID 42188272 .
^ Blagosklonny MV (февраль 2010 г.). «Ограничение калорий: замедление старения, управляемого MTOR от клеток, до организмов (включая людей)» . Клеточный цикл . 9 (4): 683–688. doi : 10.4161/cc.9.4.10766 . PMID 20139716 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Choi Am, Ryter SW, Levine B (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье человека и болезнях». Новая Англия Журнал медицины . 368 (7): 651–662. doi : 10.1056/nejmra1205406 . PMID 23406030 .
^ Murrow L, Debnath J (январь 2013 г.). «Аутофагия как механизм стресса и контроль качества: последствия для повреждения клеток и заболевания человека» . Ежегодный обзор патологии . 8 : 105–137. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 . PMC 3971121 . PMID 23072311 .
^ Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. (Январь 2012 г.). «Роль AMPK-MTOR-ULK1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные разговоры, ярлыки и обратные связи» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (1): 2–11. doi : 10.1128/mcb.06159-11 . PMC 3255710 . PMID 22025673 .
^ Pyo Jo, Nah J, Jung YK (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (2): 73–80. doi : 10.3858/emm.2012.44.2.029 . PMC 3296815 . PMID 22257882 .
^ Гордый CG (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и передача сигналов mTOR в анаболической функции». Биохимическое общество транзакций . 35 (Pt 5): 1187–1190. doi : 10.1042/bst0351187 . PMID 17956308 . S2CID 13379878 .
^ Cuervo AM, Dice JF (октябрь 2000 г.). «Возраст, связанный с падением, опосредованной шапероном аутофагии» . Журнал биологической химии . 275 (40): 31505–31513. doi : 10.1074/jbc.m002102200 . PMID 10806201 .
^ Codogno P, Meijer AJ (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток» . Гибель клеток и дифференциация . 12 (Suppl 2): 1509–1518. doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID 16247498 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (Апрель 2018). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомбран» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . PMC 5911935 . PMID 29625033 .
^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (Март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы 75 : 128–132. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID 25542097 .
^ Apel K, Hirt H (2004). «Реактивные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 . PMID 15377225 . S2CID 17229119 .
^ Murphy MP (январь 2009 г.). «Как митохондрии производят реактивные формы кислорода» . Биохимический журнал . 417 (1): 1–13. doi : 10.1042/bj20081386 . PMC 2605959 . PMID 19061483 .
^ Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, et al. (Апрель 2007 г.). «Снижение передачи сигналов TOR увеличивает хронологическую продолжительность жизни за счет увеличения дыхания и активации экспрессии митохондриального гена» . Клеточный метаболизм . 5 (4): 265–277. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.009 . PMC 3460550 . PMID 17403371 .
^ Адам-Визи В. (2005). «Производство реактивных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад электронов транспортной цепи и неэлектронной транспортной цепи». Антиоксиданты и окислительно -восстановительная передача сигналов . 7 (9–10): 1140–1149. doi : 10.1089/ars.2005.7.1140 . PMID 16115017 .
^ Sun Q, Chen X, Ma J, et al. (Март 2011 г.). «Мишень млекопитающего для повышения регуляции рапамицина типа Pyruvate Kinase типа M2 является критическим для аэробного гликолиза и роста опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129–4134. Bibcode : 2011pnas..108.4129S . doi : 10.1073/pnas.1014769108 . PMC 3054028 . PMID 21325052 .
^ Sporn MB, Liby KT (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста» . Природные обзоры. Рак . 12 (8): 564–571. doi : 10.1038/nrc3278 . PMC 3836441 . PMID 22810811 .
^ Li C, Reif MM, Craige SM, et al. (Май 2016 г.). «Эндотелиальная активация AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию стресса посредством ENOS-зависимой передачи сигналов mTORC1» . Оксид азота . 55 : 45–53. doi : 10.1016/j.niox.2016.03.003 . PMC 4860108 . PMID 26989010 .
^ Ho Ad, Wagner W, Mahlknecht U (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток преодолеть возрастные ухудшения организма в регенеративной медицине» . Embo сообщает . 6 (Suppl 1): S35 - S38. doi : 10.1038/sj.embor.7400436 . PMC 1369281 . PMID 15995659 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Мураками М., Ичисака Т., Маэда М. и др. (Август 2004 г.). «MTOR необходим для роста и пролиферации у ранних эмбрионов мышей и эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (15): 6710–6718. doi : 10.1128/mcb.24.15.6710-6718.2004 . PMC 444840 . PMID 15254238 .
^ Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, et al. (Ноябрь 2004 г.). «Разрушение гена mTOR мыши приводит к ранней постмплантации летальности и запрещает развитие эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9508–9516. doi : 10.1128/mcb.24.21.9508-9516.2004 . PMC 522282 . PMID 15485918 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Chen C, Liu Y, Liu Y, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Регуляция mTOR и терапевтическое омоложение стареющих гемопоэтических стволовых клеток» . Наука сигнализация . 2 (98): RA75. doi : 10.1126/Scisignal.2000559 . PMC 4020596 . PMID 19934433 .
^ Рассел Р.К., Фан С., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Новая роль передачи сигналов TOR в физиологии ткани млекопитающих и стволовых клеток» . Разработка . 138 (16): 3343–3356. doi : 10.1242/dev.058230 . PMC 3143559 . PMID 21791526 .
^ Лимон Дж.Дж., Фрумэн Д.А. (2012). «AKT и MTOR в активации и дифференцировке B -клеток» . Границы в иммунологии . 3 : 228. doi : 10.3389/fimmu.2012.00228 . PMC 3412259 . PMID 22888331 .
^ Araki K, Turner AP, Shaffer VO, et al. (Июль 2009 г.). «MTOR регулирует дифференцировку CD8 CD8 CD8» . Природа . 460 (7251): 108–112. Bibcode : 2009natur.460..108a . doi : 10.1038/nature08155 . PMC 2710807 . PMID 19543266 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Араки К., Янгблад Б., Ахмед Р (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке CD8 CD8 в памяти» . Иммунологические обзоры . 235 (1): 234–243. doi : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x . PMC 3760155 . PMID 20536567 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дюман Р.С. (2018). «Антидепрессанты кетамина и быстрых действий: новая эра в битве с депрессией и самоубийством» . F1000Research . 7 : 659. DOI : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361 . PMID 29899972 .
^ Лю М., Уилк С.А., Ван А. и др. (Ноябрь 2010). «Ресвератрол ингибирует передачу сигналов mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и дептором» . Журнал биологической химии . 285 (47): 36387–36394. doi : 10.1074/jbc.m110.169284 . PMC 2978567 . PMID 20851890 .
^ Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, et al. (Сентябрь 2012 г.). «Кофеин индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/MTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Противоопухолевые исследования . 32 (9): 3643–3649. PMID 22993301 .
^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковой антибиотик. I. Таксономия производительного стрептомицета и выделения активного принципа» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. doi : 10.7164/антибиотики.28.721 . PMID 1102508 .
^ Tsang CK, Qi H, Liu LF , et al. (Февраль 2007 г.). «Нацеливание на мишень млекопитающего рапамицина (mTOR) на здоровье и заболевания». Drug Discovery сегодня . 12 (3–4): 112–124. doi : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . PMID 17275731 .
^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (Апрель 2006 г.). «Длительная обработка рапамицина ингибирует сборку MTORC2 и AKT/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID 16603397 .
^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (Март 2012 г.). «Индуцированная рапамицином резистентность к инсулину опосредуется потерей MTORC2 и не связана с долговечностью» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode : 2012sci ... 335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .
^ Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, et al. (Апрель 2015). «Ингибирование MTORC2-опосредованного рапамицином определяется относительной экспрессией FK506-связывающих белков» . Старение ячейки . 14 (2): 265–273. doi : 10.1111/acel.12313 . PMC 4364838 . PMID 25652038 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Вилар Е., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж (март 2011 г.). «Проталкивание конверта в пути mTOR: второе поколение ингибиторов» . Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. doi : 10.1158/1535-7163.mct-10-0905 . PMC 3413411 . PMID 21216931 .
^ De P, Miskimins K, Dey N, et al. (Август 2013). «Обещание рапалогов по сравнению с ингибиторами mTOR -киназы при специфическом раке молочной железы в подмножестве: старые цели новая надежда». Обзоры лечения рака . 39 (5): 403–412. doi : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 . PMID 23352077 .
^ Arriola Apelo Si, Neuman JC, Baar EL, et al. (Февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Старение ячейки . 15 (1): 28–38. doi : 10.1111/acel.12405 . PMC 4717280 . PMID 26463117 .
^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E, et al. (Август 2020). «Селективное ингибирование mTORC1 в опухолевых сосудах увеличивает противоопухолевый иммунитет» . JCI Insight . 5 (15): E139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . PMC 7455083 . PMID 32759497 .
^ Nashan B, Citterio F (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование мишени млекопитающих ингибиторов рапамицина при трансплантации почек: критический обзор литературы» . Трансплантация . 94 (6): 547–561. doi : 10.1097/tp.0b013e3182551021 . PMID 22941182 . S2CID 24753934 .
^ Таунсенд JC, Rideout P, Steinberg DH (2012). «Эверолимус-элюирующие стенты в интервенционной кардиологии» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404. doi : 10.2147/vhrm.s23388 . PMC 3402052 . PMID 22910420 .
^ Восс М.Х., Молина А.М., Мотцер Р.Дж. (август 2011 г.). «Ингибиторы mTOR при прогрессирующем почечно -клеточном раке» . Гематология/онкологические клиники Северной Америки . 25 (4): 835–852. doi : 10.1016/j.hoc.2011.04.008 . PMC 3587783 . PMID 21763970 .
^ Смит С.М. (июнь 2012 г.). «Нацеливание mTOR при мантийной клеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Лучшая практика и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175–183. doi : 10.1016/j.beha.2012.04.008 . PMID 22687453 .
^ Fasolo A, Sessa C (2012). «Нацеливание на пути mTOR в злокачественных новообразованиях человека». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (19): 2766–2777. doi : 10.2174/138161212800626210 . PMID 22475451 .
^ Budde K, Gaedeke J (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, связанные с комплексом буглероза: фокус на ингибировании mTOR» . Американский журнал заболеваний почек . 59 (2): 276–283. doi : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 . PMID 22130643 . S2CID 18525093 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (апрель 2011 г.). «Нацеливание домена киназы mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR» . Drug Discovery сегодня . 16 (7–8): 325–331. doi : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . PMC 3073023 . PMID 21333749 .
^ Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, et al. (Апрель 2010). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает инсулино-индуцированную активность PI3K, но ингибирует стимуляцию транспорта AKT2 и глюкозы в адипоцитах 3T3-L1» . Молекулярная эндокринология . 24 (4): 766–778. doi : 10.1210/me.2009-0328 . PMC 5417537 . PMID 20203102 .
^ Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, et al. (Июль 2020 г.). «Рапамицин ограничивает прокоагулянтные реакции тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты митохондриальной целостности». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. DOI : 10.1016/j.bcp.2020.113975 . PMID 32298692 . S2CID 215803320 .
^ Schenone S, Brullo C, Musumeci F, et al. (2011). «АТФ-конкурентоспособные ингибиторы mTOR: обновление». Текущая лекарственная химия . 18 (20): 2995–3014. doi : 10.2174/092986711796391651 . PMID 21651476 .
^ Зас А., Верхейен Дж.С., Ричард DJ (июль 2011 г.). «Недавние достижения в обнаружении ингибиторов конкурентных MTO ATP мелкой молекулы: патентный обзор». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 21 (7): 1109–27. doi : 10.1517/13543776.2011.584871 . PMID 21591993 . S2CID 207474033 .
^ LV X, MA X, HU Y (август 2013 г.). «Продолжение дизайна и обнаружение малых молекул АТФ-конкурентоспособных ингибиторов mTOR в качестве эффективного лечения рака». Экспертное мнение о обнаружении наркотиков . 8 (8): 991–1012. doi : 10.1517/17460441.2013.800479 . PMID 23668243 . S2CID 22677288 .
^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (Март 2012 г.). «Индуцированная рапамицином резистентность к инсулину опосредуется потерей MTORC2 и не связана с долговечностью» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode : 2012sci ... 335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .
^ Чжоу Х, Хуан С. (2016). «Роль передачи сигналов mTOR в подвижности опухолевых клеток, инвазии и метастазирования» . В Атта-ур-Рахмане (ред.). Достижения в области раковых лекарств . Тол. 3. С. 207–44. doi : 10.2174/9781681082332116030009 . ISBN 978-1-68108-233-2 .
^ Schreiber KH, Arriola Apelo Si, Yu D, et al. (Июль 2019). «Новый аналог рапамицина очень селективен для mTORC1 in vivo» . Природная связь . 10 (1): 3194. Bibcode : 2019natco..10.3194S . doi : 10.1038/s41467-019-11174-0 . PMC 6642166 . PMID 31324799 .
^ Ян Х., Цзян Х, Ли Б. и др. (Декабрь 2017). «Механизмы активации mTORC1 с помощью RHEB и ингибирование PRAS40» . Природа . 552 (7685): 368–373. Bibcode : 2017natur.552..368y . doi : 10.1038/nature25023 . PMC 5750076 . PMID 29236692 .
^ Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, et al. (Февраль 2018 г.). «Небольшой ингибитор молекулы RHEB селективно нацелен на передачу сигналов MTORC1» . Природная связь . 9 (1): 548. Bibcode : 2018natco ... 9..548m . doi : 10.1038/s41467-018-03035-z . PMC 5803267 . PMID 29416044 .
^ Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, et al. (Сентябрь 2019). «Обнаружение селективных ингибиторов MTORC1 малой молекулы посредством прямого ингибирования транспортеров глюкозы» . Клеточная химическая биология . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . PMID 31231029 .
^ Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M (январь 2013 г.). «MTOR является ключевым модулятором старения и возрастной болезни» . Природа . 493 (7432): 338–345. Bibcode : 2013natur.493..338j . doi : 10.1038/nature11861 . PMC 3687363 . PMID 23325216 .

Внешние ссылки

Комплекс MTORC1+,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

[Hay_20042-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Hay N, Sonenberg N (август 2004 г.). «Вверх по течению и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–1945. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID 15314020 .

[Kim_2002-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Июль 2002 г.). «MTOR взаимодействует с Raptor, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который сигнализирует о механизме роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–175. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00808-5 . PMID 12150925 . S2CID 4656930 .

[Kim2003-3] Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Апрель 2003 г.). «Gbetal, положительный регулятор чувствительного к рапамицину пути, необходимого для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между Raptor и MTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/s1097-2765 (03) 00114-x . PMID 12718876 .

[pmid16469695-4] Jump up to: ^а ^{беременный} Wullschleger S, Loewith R, Hall Mn (февраль 2006 г.). «Передача сигналов в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–484. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID 16469695 . S2CID 17195001 .

[Fang-5] Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Опосредованная фосфатидной кислотой митогенная активация передачи сигналов mTOR». Наука . 294 (5548): 1942–1945. Bibcode : 2001sci ... 294.1942f . doi : 10.1126/science.1066015 . PMID 11729323 . S2CID 44444716 .

[mTORC1_signaling_review-6] Бонд P (март 2016 г.). «Регуляция mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических стимулов с первого взгляда» . Журнал Международного общества спортивного питания . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173 . PMID 26937223 .

[7] Али Э., Липонска А., О'Хара Б. и др. (Июнь 2022 г.). «Ось MTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo» . Молекулярная клетка . 82 (1): 3284–3298.e7. doi : 10.1016/j.molcel.2022.06.008 . PMC 9444906 . PMID 35772404 .

[8] Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, et al. (Январь 2010). «Дисрегуляция передачи сигналов mTOR при хрупком X -синдроме» . Журнал нейробиологии . 30 (2): 694–702. doi : 10.1523/jneurosci.3696-09.2010 . PMC 3665010 . PMID 20071534 .

[pmid23246968-9] Beauchamp EM, Platanias LC (август 2013 г.). «Эволюция пути Tor и его роль в раке» . Онкоген . 32 (34): 3923–3932. doi : 10.1038/onc.2012.567 . PMID 23246968 .

[pmid22240970-10] Durán RV, Hall Mn (февраль 2012 г.). «Регуляция TOR небольшими GTPases» . Embo сообщает . 13 (2): 121–128. doi : 10.1038/inbom.2011.257 . PMC 3271343 . PMID 22240970 .

[pmid23361334-11] Jewell JL, Russell RC, Guan KL (март 2013 г.). «Аминокислотная передача сигналов выше mTOR» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 14 (3): 133–139. doi : 10.1038/nrm3522 . PMC 3988467 . PMID 23361334 .

[12] Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосомов до болезней» . Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . HDL : 1721.1/106904 . PMC 3432651 . PMID 22749019 .

[pmid22749019-13] Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосомов до болезней» . Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC 3432651 . PMID 22749019 .

[pmid18497260-14] Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, et al. (Июнь 2008 г.). «Rag GTPases связывают Raptor и опосредуют передачу сигналов аминокислоты с mTORC1» . Наука . 320 (5882): 1496–1501. BIBCODE : 2008SCI ... 320.1496S . doi : 10.1126/science.1157535 . PMC 2475333 . PMID 18497260 .

[pmid12766776-15] Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, et al. (Июнь 2003 г.). «RHEB способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Природная клеточная биология . 5 (6): 566–571. doi : 10.1038/ncb996 . PMID 12766776 . S2CID 25954873 .

[pmid21785113-16] Suzuki T, Inoki K (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы MTORC1 в аминокислотах для зондирования» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. doi : 10.1093/abbs/gmr066 . PMC 3160786 . PMID 21785113 .

[17] Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, et al. (Май 2013). «Комплекс -супрессор опухоли с активностью GAP для тряпичных гтпаз, которые сигнализируют о достаточности аминокислоты на mTORC1» . Наука . 340 (6136): 1100–1106. Bibcode : 2013sci ... 340.1100b . doi : 10.1126/science.1232044 . PMC 3728654 . PMID 23723238 .

[pmid193399772-18] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в MA XM, Blenis J (май 2009 г.). «Молекулярные механизмы MTOR-опосредованного трансляционного контроля». Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 10 (5): 307–318. doi : 10.1038/nrm2672 . PMID 19339977 . S2CID 30790160 .

[pmid21531565-19] Jump up to: ^а ^{беременный} Mendoza MC, ER EE, Blenis J (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-MTOR: перекрестные разговоры и компенсация» . Тенденции в биохимических науках . 36 (6): 320–328. doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . PMC 3112285 . PMID 21531565 .

[pmid17517883-20] Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, et al. (Июль 2007 г.). «Подложка AKT, богатый пролином 40 кДа (PRAS40), является физиологическим субстратом мишени для млекопитающих в комплексе рапамицина 1» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20329–20339. doi : 10.1074/jbc.m702636200 . PMC 3199301 . PMID 17517883 .

[pmid23471659-21] Ye J (март 2013 г.). «Механизмы резистентности к инсулину при ожирении» . Границы медицины . 7 (1): 14–24. doi : 10.1007/s11684-013-0262-6 . PMC 3936017 . PMID 23471659 .

[pmid23085539-22] McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, et al. (Октябрь 2012 г.). «RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/PTEN/AKT/MTOR каскадные ингибиторы: как мутации могут привести к устойчивости к терапии и тому, как преодолеть резистентность» . Oncotarget . 3 (10): 1068–1111. doi : 10.18632/oncotarget.659 . PMC 3717945 . PMID 23085539 .

[pmid15851026-23] Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. (Апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью ERK последствий для туберозного склероза и патогенеза рака» . Клетка . 121 (2): 179–193. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID 15851026 . S2CID 18663447 .

[pmid18722121-24] Carrière A, Cargnello M, Julien LA, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность MTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию RAPTOR» . Текущая биология . 18 (17): 1269–1277. Bibcode : 2008cbio ... 18.1269c . doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID 18722121 . S2CID 15088729 .

[25] Kwak D, Choi S, Jeong H, et al. (Май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует мишень для млекопитающего комплекса рапамицина (mTOR) 1 через C-Jun N-концевую киназу (JNK) фосфорилирование белка белка Raptor» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18398–18407. doi : 10.1074/jbc.m111.326538 . PMC 3365776 . PMID 22493283 .

[26] Fujishita T, Aoki M, Taketo MM (май 2011). «Передача сигналов JNK способствует онкогенезу кишечника посредством активации комплекса MTOR 1 у мышей APC (Δ716)» . Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. doi : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . PMID 21320501 .

[27] Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, et al. (Январь 2014). «Ингибирование синтеза белка и активации JNK не требуется для гибели клеток, вызванной аналогами анизомицина и анизомицина» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 443 (2): 761–767. doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 . HDL : 20.500.11820/BA05D42B-8452-4391-8C4A-C2850CB28B12 . PMID 24333448 .

[pmid22325146-28] Jump up to: ^а ^{беременный} Маджид С., Сайни С., Дахия Р (февраль 2012 г.). «Сигнальные пути Wnt при урологических раковых заболеваниях: прошлые десятилетия и все еще растут» . Молекулярный рак . 11 : 7. doi : 10.1186/1476-4598-11-7 . PMC 3293036 . PMID 22325146 .

[pmid22899934-29] Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, et al. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов IKK-NF-κB: воздействие на процесс старения» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. DOI : 10.1155/2012/849541 . PMC 3412117 . PMID 22899934 .

[pmid17712357-30] Харди Д.Г. (октябрь 2007 г.). «AMP-активированные/протеинкиназы SNF1: консервативные опекуны клеточной энергии». Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 8 (10): 774–785. doi : 10.1038/nrm2249 . PMID 17712357 . S2CID 38533515 .

[pmid21892142-31] Михайлова М.М., Шоу Р.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Сигнальный путь AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм» . Природная клеточная биология . 13 (9): 1016–1023. doi : 10.1038/ncb2329 . PMC 3249400 . PMID 21892142 .

[pmid18439900-32] Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (Апрель 2008 г.). «AMPK фосфорилирование Raptor опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–226. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . PMC 2674027 . PMID 18439900 .

[pmid22353783-33] Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner My, et al. (Февраль 2012 г.). «Honokiol активирует AMP-активированную протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): R35. doi : 10.1186/bcr3128 . PMC 3496153 . PMID 22353783 .

[pmid20176937-34] Хорак П., Кроуфорд А.Р., Вадисирисак Д.Д. и др. (Март 2010 г.). «Отрицательная обратная связь контроль HIF-1 через REDD1-регулируемый ROS подавляет онкогенез» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675–4680. Bibcode : 2010pnas..107.4675h . doi : 10.1073/pnas.0907705107 . PMC 2842042 . PMID 20176937 .

[pmid15545625-35] Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, et al. (Декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–2904. doi : 10.1101/gad.1256804 . PMC 534650 . PMID 15545625 .

[pmid22390198-36] Wang S, Song P, Zou MH (июнь 2012 г.). «AMP-активированная протеинкиназа, стрессовые реакции и сердечно-сосудистые заболевания» . Клиническая наука . 122 (12): 555–573. doi : 10.1042/cs20110625 . PMC 3367961 . PMID 22390198 .

[pmid214368402-37] Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, et al. (Июль 2011). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения лечения лейкемии: роли пути PI3K/PTEN/AKT/MTOR» . Лейкемия . 25 (7): 1064–1079. doi : 10.1038/leu.2011.46 . PMID 21436840 .

[pmid219066752-38] Wang H, Zhang Q, Wen Q, et al. (Январь 2012 г.). «Богатый пролином субстрат AKT 40 кДа (PRAS40): новая нижняя цель сигнального пути PI3K/AKT». Клеточная передача сигналов . 24 (1): 17–24. doi : 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 . PMID 21906675 .

[pmid102169432-39] Rauge B, Gingras AC (январь 1999 г.). «Активность EIF4E регулируется на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43–57. doi : 10.1016/s1357-2725 (98) 00131-9 . PMID 10216943 .

[40] Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, et al. (Май 2006 г.). «Контроль перевода млекопитающих структурой мРНК вблизи кэпов» . РНК . 12 (5): 851–861. doi : 10.1261/rna.2309906 . PMC 1440912 . PMID 16540693 .

[pmid221681622-41] Ли Т., Пеллетье Дж (январь 2012 г.). «Фактор эукариотической инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Будущая лекарственная химия . 4 (1): 19–31. doi : 10.4155/fmc.11.150 . PMID 22168162 .

[42] Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, et al. (Ноябрь 2005 г.). «MTOR и S6K1 опосредуют сборку предварительного комплекса трансляции посредством динамического обмена белка и упорядоченных событий фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–580. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006 . S2CID 11118504 .

[pmid119143782-43] Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (Май 2002 г.). «Регуляция варианта активированного S6 киназы 1 выявляет новую мишень для млекопитающего для сайта фосфорилирования рапамицина» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112. doi : 10.1074/jbc.m201745200 . PMID 11914378 .

[Pullen19972-44] Jump up to: ^а ^{беременный} Пуллен Н., Томас Г. (июнь 1997 г.). «Модульное фосфорилирование и активация P70S6K» . Письма Febs . 410 (1): 78–82. Bibcode : 1997febsl.410 ... 78p . doi : 10.1016/s0014-5793 (97) 00323-2 . PMID 9247127 . S2CID 36947968 .

[Pullen19982-45] Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М. и соавт. (Январь 1998). «Фосфорилирование и активация P70S6K с помощью PDK1». Наука . 279 (5351): 707–710. Bibcode : 1998sci ... 279..707p . doi : 10.1126/science.279.5351.707 . PMID 9445476 .

[Peterson2-46] Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л. (март 1998 г.). «Управление переводом: соединение митогенов и рибосомы» . Текущая биология . 8 (7): R248 - R250. Bibcode : 1998cbio .... 8.r248p . doi : 10.1016/s0960-9822 (98) 70152-6 . PMID 9545190 . S2CID 2528173 .

[pmid184232012-47] MA XM, Yoon SO, Richardson CJ, et al. (Апрель 2008 г.). «СКАР связывает до-мРНК сплайсинг с MTOR/S6K1, опосредованной повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК» . Клетка . 133 (2): 303–313. doi : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID 18423201 . S2CID 13437701 .

[pmid158998892-48] Чианг Г.Г., Авраам Р.Т. (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени для рапамицина млекопитающих (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой P70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–25490. doi : 10.1074/jbc.m501707200 . PMID 15899889 .

[pmid159051732-49] Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация S6-киназы 1 в качестве новой мишени млекопитающего рапамицина (mTOR), фосфорилирующей киназы» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–26093. doi : 10.1074/jbc.m504045200 . PMID 15905173 .

[pmid11292860-50] Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, et al. (Апрель 2001 г.). «Регуляция долговечности и стресс -сопротивления SCH9 у дрожжей». Наука . 292 (5515): 288–290. Bibcode : 2001sci ... 292..288f . doi : 10.1126/science.1059497 . PMID 11292860 . S2CID 44756177 .

[pmid22560223-51] Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, et al. (Май 2012 г.). «Сигнализация TOR и рапамицин влияют на долговечность, регулируя SKN-1/NRF и DAF-16/Foxo» . Клеточный метаболизм . 15 (5): 713–724. doi : 10.1016/j.cmet.2012.04.007 . PMC 3348514 . PMID 22560223 .

[pmid19587680-52] Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (Июль 2009 г.). «Рапамицин, питающийся в конце жизни, продлевает продолжительность жизни у генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–395. Bibcode : 2009natur.460..392H . doi : 10.1038/nature08221 . PMC 2786175 . PMID 19587680 .

[53] Линн М.А., Иден Г., Райан Ф.Дж. и др. (Август 2021 г.). «Композиция кишечной микробиоты после раннего воздействия антибиотиков влияет на здоровье хозяина и долговечность в более поздней жизни» . Сотовые отчеты . 36 (8): 109564. DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID 34433065 . S2CID 237306510 .

[pmid16293764-54] Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной длины дрожжей от Tor и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–1196. Bibcode : 2005sci ... 310.1193K . doi : 10.1126/science.1115535 . PMID 16293764 . S2CID 42188272 .

[pmid20139716-55] Blagosklonny MV (февраль 2010 г.). «Ограничение калорий: замедление старения, управляемого MTOR от клеток, до организмов (включая людей)» . Клеточный цикл . 9 (4): 683–688. doi : 10.4161/cc.9.4.10766 . PMID 20139716 .

[pmid23406030-56] Jump up to: ^а ^{беременный} Choi Am, Ryter SW, Levine B (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье человека и болезнях». Новая Англия Журнал медицины . 368 (7): 651–662. doi : 10.1056/nejmra1205406 . PMID 23406030 .

[pmid23072311-57] Murrow L, Debnath J (январь 2013 г.). «Аутофагия как механизм стресса и контроль качества: последствия для повреждения клеток и заболевания человека» . Ежегодный обзор патологии . 8 : 105–137. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 . PMC 3971121 . PMID 23072311 .

[pmid22025673-58] Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. (Январь 2012 г.). «Роль AMPK-MTOR-ULK1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные разговоры, ярлыки и обратные связи» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (1): 2–11. doi : 10.1128/mcb.06159-11 . PMC 3255710 . PMID 22025673 .

[pmid22257882-59] Pyo Jo, Nah J, Jung YK (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (2): 73–80. doi : 10.3858/emm.2012.44.2.029 . PMC 3296815 . PMID 22257882 .

[pmid17956308-60] Гордый CG (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и передача сигналов mTOR в анаболической функции». Биохимическое общество транзакций . 35 (Pt 5): 1187–1190. doi : 10.1042/bst0351187 . PMID 17956308 . S2CID 13379878 .

[pmid10806201-61] Cuervo AM, Dice JF (октябрь 2000 г.). «Возраст, связанный с падением, опосредованной шапероном аутофагии» . Журнал биологической химии . 275 (40): 31505–31513. doi : 10.1074/jbc.m002102200 . PMID 10806201 .

[pmid16247498-62] Codogno P, Meijer AJ (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток» . Гибель клеток и дифференциация . 12 (Suppl 2): 1509–1518. doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID 16247498 .

[Jia_2018-63] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (Апрель 2018). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомбран» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . PMC 5911935 . PMID 29625033 .

[64] Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (Март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы 75 : 128–132. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID 25542097 .

[pmid15377225-65] Apel K, Hirt H (2004). «Реактивные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 . PMID 15377225 . S2CID 17229119 .

[pmid19061483-66] Murphy MP (январь 2009 г.). «Как митохондрии производят реактивные формы кислорода» . Биохимический журнал . 417 (1): 1–13. doi : 10.1042/bj20081386 . PMC 2605959 . PMID 19061483 .

[pmid17403371-67] Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, et al. (Апрель 2007 г.). «Снижение передачи сигналов TOR увеличивает хронологическую продолжительность жизни за счет увеличения дыхания и активации экспрессии митохондриального гена» . Клеточный метаболизм . 5 (4): 265–277. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.009 . PMC 3460550 . PMID 17403371 .

[pmid16115017-68] Адам-Визи В. (2005). «Производство реактивных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад электронов транспортной цепи и неэлектронной транспортной цепи». Антиоксиданты и окислительно -восстановительная передача сигналов . 7 (9–10): 1140–1149. doi : 10.1089/ars.2005.7.1140 . PMID 16115017 .

[pmid21325052-69] Sun Q, Chen X, Ma J, et al. (Март 2011 г.). «Мишень млекопитающего для повышения регуляции рапамицина типа Pyruvate Kinase типа M2 является критическим для аэробного гликолиза и роста опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129–4134. Bibcode : 2011pnas..108.4129S . doi : 10.1073/pnas.1014769108 . PMC 3054028 . PMID 21325052 .

[pmid22810811-70] Sporn MB, Liby KT (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста» . Природные обзоры. Рак . 12 (8): 564–571. doi : 10.1038/nrc3278 . PMC 3836441 . PMID 22810811 .

[PMID26989010-71] Li C, Reif MM, Craige SM, et al. (Май 2016 г.). «Эндотелиальная активация AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию стресса посредством ENOS-зависимой передачи сигналов mTORC1» . Оксид азота . 55 : 45–53. doi : 10.1016/j.niox.2016.03.003 . PMC 4860108 . PMID 26989010 .

[pmid15995659-72] Ho Ad, Wagner W, Mahlknecht U (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток преодолеть возрастные ухудшения организма в регенеративной медицине» . Embo сообщает . 6 (Suppl 1): S35 - S38. doi : 10.1038/sj.embor.7400436 . PMC 1369281 . PMID 15995659 .

[pmid15254238-73] Jump up to: ^а ^{беременный} Мураками М., Ичисака Т., Маэда М. и др. (Август 2004 г.). «MTOR необходим для роста и пролиферации у ранних эмбрионов мышей и эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (15): 6710–6718. doi : 10.1128/mcb.24.15.6710-6718.2004 . PMC 444840 . PMID 15254238 .

[pmid15485918-74] Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, et al. (Ноябрь 2004 г.). «Разрушение гена mTOR мыши приводит к ранней постмплантации летальности и запрещает развитие эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9508–9516. doi : 10.1128/mcb.24.21.9508-9516.2004 . PMC 522282 . PMID 15485918 .

[pmid19934433-75] Jump up to: ^а ^{беременный} Chen C, Liu Y, Liu Y, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Регуляция mTOR и терапевтическое омоложение стареющих гемопоэтических стволовых клеток» . Наука сигнализация . 2 (98): RA75. doi : 10.1126/Scisignal.2000559 . PMC 4020596 . PMID 19934433 .

[pmid21791526-76] Рассел Р.К., Фан С., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Новая роль передачи сигналов TOR в физиологии ткани млекопитающих и стволовых клеток» . Разработка . 138 (16): 3343–3356. doi : 10.1242/dev.058230 . PMC 3143559 . PMID 21791526 .

[pmid22888331-77] Лимон Дж.Дж., Фрумэн Д.А. (2012). «AKT и MTOR в активации и дифференцировке B -клеток» . Границы в иммунологии . 3 : 228. doi : 10.3389/fimmu.2012.00228 . PMC 3412259 . PMID 22888331 .

[pmid19543266-78] Araki K, Turner AP, Shaffer VO, et al. (Июль 2009 г.). «MTOR регулирует дифференцировку CD8 CD8 CD8» . Природа . 460 (7251): 108–112. Bibcode : 2009natur.460..108a . doi : 10.1038/nature08155 . PMC 2710807 . PMID 19543266 .

[pmid20536567-79] Jump up to: ^а ^{беременный} Араки К., Янгблад Б., Ахмед Р (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке CD8 CD8 в памяти» . Иммунологические обзоры . 235 (1): 234–243. doi : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x . PMC 3760155 . PMID 20536567 .

[pmid29899972-80] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дюман Р.С. (2018). «Антидепрессанты кетамина и быстрых действий: новая эра в битве с депрессией и самоубийством» . F1000Research . 7 : 659. DOI : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361 . PMID 29899972 .

[pmid20851890-81] Лю М., Уилк С.А., Ван А. и др. (Ноябрь 2010). «Ресвератрол ингибирует передачу сигналов mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и дептором» . Журнал биологической химии . 285 (47): 36387–36394. doi : 10.1074/jbc.m110.169284 . PMC 2978567 . PMID 20851890 .

[pmid22993301-82] Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, et al. (Сентябрь 2012 г.). «Кофеин индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/MTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Противоопухолевые исследования . 32 (9): 3643–3649. PMID 22993301 .

[pmid1102508-83] Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковой антибиотик. I. Таксономия производительного стрептомицета и выделения активного принципа» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. doi : 10.7164/антибиотики.28.721 . PMID 1102508 .

[pmid17275731-84] Tsang CK, Qi H, Liu LF , et al. (Февраль 2007 г.). «Нацеливание на мишень млекопитающего рапамицина (mTOR) на здоровье и заболевания». Drug Discovery сегодня . 12 (3–4): 112–124. doi : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . PMID 17275731 .

[85] Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (Апрель 2006 г.). «Длительная обработка рапамицина ингибирует сборку MTORC2 и AKT/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID 16603397 .

[86] Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (Март 2012 г.). «Индуцированная рапамицином резистентность к инсулину опосредуется потерей MTORC2 и не связана с долговечностью» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode : 2012sci ... 335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .

[87] Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, et al. (Апрель 2015). «Ингибирование MTORC2-опосредованного рапамицином определяется относительной экспрессией FK506-связывающих белков» . Старение ячейки . 14 (2): 265–273. doi : 10.1111/acel.12313 . PMC 4364838 . PMID 25652038 .

[pmid21216931-88] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Вилар Е., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж (март 2011 г.). «Проталкивание конверта в пути mTOR: второе поколение ингибиторов» . Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. doi : 10.1158/1535-7163.mct-10-0905 . PMC 3413411 . PMID 21216931 .

[pmid23352077-89] De P, Miskimins K, Dey N, et al. (Август 2013). «Обещание рапалогов по сравнению с ингибиторами mTOR -киназы при специфическом раке молочной железы в подмножестве: старые цели новая надежда». Обзоры лечения рака . 39 (5): 403–412. doi : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 . PMID 23352077 .

[pmid26463117-90] Arriola Apelo Si, Neuman JC, Baar EL, et al. (Февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Старение ячейки . 15 (1): 28–38. doi : 10.1111/acel.12405 . PMC 4717280 . PMID 26463117 .

[pmid32759497-91] Wang S, Raybuck A, Shiuan E, et al. (Август 2020). «Селективное ингибирование mTORC1 в опухолевых сосудах увеличивает противоопухолевый иммунитет» . JCI Insight . 5 (15): E139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . PMC 7455083 . PMID 32759497 .

[pmid22941182-92] Nashan B, Citterio F (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование мишени млекопитающих ингибиторов рапамицина при трансплантации почек: критический обзор литературы» . Трансплантация . 94 (6): 547–561. doi : 10.1097/tp.0b013e3182551021 . PMID 22941182 . S2CID 24753934 .

[pmid22910420-93] Таунсенд JC, Rideout P, Steinberg DH (2012). «Эверолимус-элюирующие стенты в интервенционной кардиологии» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404. doi : 10.2147/vhrm.s23388 . PMC 3402052 . PMID 22910420 .

[pmid21763970-94] Восс М.Х., Молина А.М., Мотцер Р.Дж. (август 2011 г.). «Ингибиторы mTOR при прогрессирующем почечно -клеточном раке» . Гематология/онкологические клиники Северной Америки . 25 (4): 835–852. doi : 10.1016/j.hoc.2011.04.008 . PMC 3587783 . PMID 21763970 .

[pmid22687453-95] Смит С.М. (июнь 2012 г.). «Нацеливание mTOR при мантийной клеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Лучшая практика и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175–183. doi : 10.1016/j.beha.2012.04.008 . PMID 22687453 .

[pmid22475451-96] Fasolo A, Sessa C (2012). «Нацеливание на пути mTOR в злокачественных новообразованиях человека». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (19): 2766–2777. doi : 10.2174/138161212800626210 . PMID 22475451 .

[pmid22130643-97] Budde K, Gaedeke J (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, связанные с комплексом буглероза: фокус на ингибировании mTOR» . Американский журнал заболеваний почек . 59 (2): 276–283. doi : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 . PMID 22130643 . S2CID 18525093 .

[pmid21333749-98] Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (апрель 2011 г.). «Нацеливание домена киназы mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR» . Drug Discovery сегодня . 16 (7–8): 325–331. doi : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . PMC 3073023 . PMID 21333749 .

[pmid20203102-99] Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, et al. (Апрель 2010). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает инсулино-индуцированную активность PI3K, но ингибирует стимуляцию транспорта AKT2 и глюкозы в адипоцитах 3T3-L1» . Молекулярная эндокринология . 24 (4): 766–778. doi : 10.1210/me.2009-0328 . PMC 5417537 . PMID 20203102 .

[pmid32298692-100] Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, et al. (Июль 2020 г.). «Рапамицин ограничивает прокоагулянтные реакции тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты митохондриальной целостности». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. DOI : 10.1016/j.bcp.2020.113975 . PMID 32298692 . S2CID 215803320 .

[pmid21651476-101] Schenone S, Brullo C, Musumeci F, et al. (2011). «АТФ-конкурентоспособные ингибиторы mTOR: обновление». Текущая лекарственная химия . 18 (20): 2995–3014. doi : 10.2174/092986711796391651 . PMID 21651476 .

[pmid21591993-102] Зас А., Верхейен Дж.С., Ричард DJ (июль 2011 г.). «Недавние достижения в обнаружении ингибиторов конкурентных MTO ATP мелкой молекулы: патентный обзор». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 21 (7): 1109–27. doi : 10.1517/13543776.2011.584871 . PMID 21591993 . S2CID 207474033 .

[pmid23668243-103] LV X, MA X, HU Y (август 2013 г.). «Продолжение дизайна и обнаружение малых молекул АТФ-конкурентоспособных ингибиторов mTOR в качестве эффективного лечения рака». Экспертное мнение о обнаружении наркотиков . 8 (8): 991–1012. doi : 10.1517/17460441.2013.800479 . PMID 23668243 . S2CID 22677288 .

[104] Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (Март 2012 г.). «Индуцированная рапамицином резистентность к инсулину опосредуется потерей MTORC2 и не связана с долговечностью» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode : 2012sci ... 335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .

[Zhou_2016-105] Чжоу Х, Хуан С. (2016). «Роль передачи сигналов mTOR в подвижности опухолевых клеток, инвазии и метастазирования» . В Атта-ур-Рахмане (ред.). Достижения в области раковых лекарств . Тол. 3. С. 207–44. doi : 10.2174/9781681082332116030009 . ISBN 978-1-68108-233-2 .

[106] Schreiber KH, Arriola Apelo Si, Yu D, et al. (Июль 2019). «Новый аналог рапамицина очень селективен для mTORC1 in vivo» . Природная связь . 10 (1): 3194. Bibcode : 2019natco..10.3194S . doi : 10.1038/s41467-019-11174-0 . PMC 6642166 . PMID 31324799 .

[pmid29236692-107] Ян Х., Цзян Х, Ли Б. и др. (Декабрь 2017). «Механизмы активации mTORC1 с помощью RHEB и ингибирование PRAS40» . Природа . 552 (7685): 368–373. Bibcode : 2017natur.552..368y . doi : 10.1038/nature25023 . PMC 5750076 . PMID 29236692 .

[108] Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, et al. (Февраль 2018 г.). «Небольшой ингибитор молекулы RHEB селективно нацелен на передачу сигналов MTORC1» . Природная связь . 9 (1): 548. Bibcode : 2018natco ... 9..548m . doi : 10.1038/s41467-018-03035-z . PMC 5803267 . PMID 29416044 .

[pmid31231029-109] Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, et al. (Сентябрь 2019). «Обнаружение селективных ингибиторов MTORC1 малой молекулы посредством прямого ингибирования транспортеров глюкозы» . Клеточная химическая биология . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . PMID 31231029 .

[pmid23325216-110] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M (январь 2013 г.). «MTOR является ключевым модулятором старения и возрастной болезни» . Природа . 493 (7432): 338–345. Bibcode : 2013natur.493..338j . doi : 10.1038/nature11861 . PMC 3687363 . PMID 23325216 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)