Ипрониазид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Марсилид, другие |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия наркотиков |
| Код ATC | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 1 |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.000.199 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 9 H 13 N 3 |
| Молярная масса | 179.223 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 1,084 г/см 3 |
| Точка кипения | 265,9 ° C (510,6 ° F) |
| (проверять) | |
Ипрониазид ( Marsilid , Rivivol , Euphozid , Iprazid , Ipronid , Ipronin )-это не селективный, необратимый ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) класса гидразина . [ 1 ] [ 2 ] Это ксенобиотик , который первоначально был предназначен для лечения туберкулеза , но позже наиболее заметно использовался в качестве антидепрессантного препарата . Тем не менее, он был отозван с рынка из -за его гепатотоксичности . [ 3 ] [ 4 ] Медицинское использование ипрониазида было прекращено в большинстве мира в 1960 -х годах, но оставалось в использовании во Франции до его прекращения в 2015 году.
История
[ редактировать ]Ипрониазид был первоначально разработан для лечения туберкулеза , [ 1 ] Но в 1952 году его свойства антидепрессанты были обнаружены, когда исследователи отметили, что пациенты стали неуместно счастливыми, когда дали изониазид , структурный аналог ипрониазида. [ 1 ] [ 5 ] Впоследствии N-изопропиловое добавление привело к развитию в качестве антидепрессанта и было одобрено для использования в 1958 году. [ 1 ] Он был отозван в большинстве мира через несколько лет спустя в 1961 году из -за высокой частоты гепатита , и его заменили меньше гепатотоксических препаратов, таких как фенользин и изокарбобазид . [ 1 ] Канада на удивление отказалась от ипрониазида в июле 1964 года из -за взаимодействия с пищевыми продуктами, содержащими тирамин. [ 6 ] [ 7 ] Тем не менее, ипрониазид имеет историческую ценность, поскольку он помог установить взаимосвязь между психическими расстройствами и метаболизмом нейротрансмиттеров. [ 4 ]
Хотя Ипрониазид был одним из первых антидепрессантов , когда -либо продаваемых, амфетамин (продается как бензедрин с 1935 года, для «легкой депрессии», среди других признаков) [ 8 ] предшествует этому; И ладан традиционно продавался на протяжении тысячелетий для, помимо прочего, изменил настроение, хотя только в 2012 году было обнаружено, что один из компонентов его дыма оказывает антидепрессанты у мышей. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Структура и реактивность
[ редактировать ]Структура ипрониазида химически, как в структуре, так и в реактивности, аналогичной изониазиду. Ипрониазид является замещенным гидразином, из которого изопропилгидразиновый фрагмент необходим для ингибирования моноаминоксидазной активности. [ 12 ]
Синтез
[ редактировать ]
Есть несколько маршрутов для синтеза ипрониазида. Наиболее распространенным предшественником является метилзоницинат , который формирует изониниктиногидразид , когда он реагирует с гидразином . [ 13 ] Изоникотиногидразид может быть преобразован в ипрониазид через разные пути.
Один путь синтеза включает в себя ACME, что приводит к образованию n '-(Propan-2-илиден) изоникотиногидразида. Впоследствии связь C = N избирательно гидрогенизируется в присутствии платинового катализатора и с водой, спиртом или уксусной кислотой в качестве растворителя. [ 14 ] [ 15 ]
В другом пути изониниктиногидразид реагирует либо с 2-бромпропаном, либо 2-хлорпропаном в реакции N-изопропила на гидразиновую часть. Это напрямую приводит к формированию ипрониазида. [ 16 ] [ 17 ]
Реакции и механизм действия
[ редактировать ]Ипрониазид ингибирует активность моноаминоксидаз (MAO) как непосредственно, так и путем образования активного метаболита, изопропилгидразина. Образование изопропилгидразина из ипрониазида наблюдалось без присутствия МАОС. [ 12 ] Как ипрониазид, так и изопропилгидразиновый реагирование вблизи активного участка MAO. Реакция представляет собой прогрессирующую реакцию первого порядка с высокой энергией активации . В присутствии кислорода это необратимая реакция , поскольку происходит дегидрирование ипрониазида в активном месте фермента. Это дегидрирование напоминает первый этап окисления амина . После дегидрирования ипрониазид далее реагирует с ферментом. [ 18 ]
Ингибирование МАОС ипрониазидом является конкурентоспособным и чувствительным к изменениям рН и температуры, аналогично окислению моноаминового субстрата. Ингибирование не может быть изменено путем добавления субстрата. [ 18 ] Ипрониазид способен вытеснять негидразиновые ингибиторы, но не другие ингибиторы гидразина из активного сайта фермента. [ 12 ]
Чтобы увеличить ингибирование моноаминоксидазы, цианид можно использовать . Однако реакция остается кислородом. [ 18 ] Ингибирование МАО может быть уменьшено путем добавления глутатиона , что указывает на не ферментативное конъюгацию ипрониазида или изопропилгидразина с глутатионом. [ 18 ]
Метаболизм и токсичность
[ редактировать ]
Ипрониазид метаболизируется в организме. Ипрониазид превращается в изопропилгидразин и изоникутиновую кислоту в начальной реакции гидролиза . Изопропилгидразин может либо высвобождать в крови, либо он может быть метаболически активирован микросомальными ферментами CYP450 . [ 19 ] Это окисление изопропилгидразина является реакцией токсирования , которая в конечном итоге может привести к образованию алкилирующего агента: изопропильной радикал. [ 3 ] печени Некроз был обнаружен у крыс с дозами всего 10 мг/кг. [ 19 ]
Изопропильная радикала
[ редактировать ]Наличие изопропильного радикала было обозначено другим наблюдаемым продуктом метаболизма ипрониазида: газового пропана. [ 3 ]
Алкилирующие агенты способны связываться с химическими группами, такими как амино , гидроксил, фосфат , имидазол и сульфгидрил . Образуемая изопропильная радикала способна образовывать S-изопропильные конъюгаты in vitro . Это уменьшает ковалентное связывание с другими белками, однако оно наблюдалось только in vitro . In vivo , гепатотоксические дозы изопропилгидразина, предшественник изопропильного радикала, не истощал сульфгидрил-группы, содержащие соединения. [ 3 ]
Некроз печени
[ редактировать ]Изопропильной радикал, образованный в результате метаболизма ипрониазида, способен ковалентно связываться с белками и другими макромолекулами в печени. Эти взаимодействия являются причиной гепатотоксичности ипрониазида. Ковалентное связывание приводит к некрозу печени путем предположительно изменения функции белка, что приводит к стрессу органелл и острой токсичности. [ 20 ] [ 21 ] Однако точный механизм того, как связывание производных ипрониазидов с белками печени может вызвать некроз печени, остается неясным. [ 3 ]
Цитохром P450 присутствуют в самых высоких концентрациях в печени, что вызывает продуцируемые большинство алкилирующих агентов в печени. Это объясняет, почему печень в основном повреждена ковалентным связыванием алкилирующих агентов, таких как изопропильный радикал. [ 19 ] Модели крыс и другие модели на животных показали, что ферменты цитохрома P450 превращают изопропилгидразин в алкилирующие соединения, которые вызывают некроз печени. Индуктор класса ферментов печеночного микросомального цитохрома P450, фенобарбитал , сильно увеличил вероятность некроза. Напротив, соединения хлорид кобальта , пиперонил бутоксид и альфа-нафтилизотиоцианат ингибируют микросомальные ферменты, что привело к снижению вероятности некроза из-за изопропилгидразина. [ 19 ]
Метаболизм в другие формы
[ редактировать ]Ипрониазид также может быть метаболизирован с помощью O- Dealkilation от ипрониазида до ацетона и изониазида . Изониазид может подвергаться дальнейшему метаболизму через множественные метаболические пути, из которых в конечном итоге также приводит к алкилирующим агентам. Этот токсирующий метаболический путь включает в себя n- ацетилирование . На реакции, связанные с ацетилированием, влияют генетическая дисперсия : фенотип ацетилятора . Таким образом, токсикологический ответ на изониазид (и, следовательно, ипрониазид) может быть подвергнут межиндивидуальным различиям.
Ацетон также может быть получен в альтернативном пути в качестве метаболита изопропилгидразина. В конечном итоге он преобразуется в CO 2 и выдыхается. [ 3 ]
Изоничная кислота
[ редактировать ]Изоничная кислота , образованная во время гидролиза ипрониазида, описывается как умеренно токсическое соединение и аллерген с кумулятивными эффектами. [ 22 ] Изоничная кислота дополнительно метаболизируется глицином- конъюгацией или конъюгацией глюкуроновой кислоты. [ 19 ] [ 23 ]
Другие токсические эффекты
[ редактировать ]Ипрониазид также может взаимодействовать с пищевыми продуктами, содержащими тирозин, которые могут иметь токсические эффекты. [ 6 ] [ 7 ]
Экскреция
[ редактировать ]Экскреция может происходить через разные маршруты: через легкие , мочу , желчь , а иногда и через кожу или грудное молоко . Ипрониазид имеет молекулярную массу 179,219 г/моль, которая намного ниже 500 г/моль, и он является гидрофильным (из -за групп NH в молекуле). Эти два свойства вместе указывают на то, что ипрониазид, вероятно, будет выключаться в моче через почки. [ 24 ]
Ипрониазид также может быть метаболизирована и выводится впоследствии в виде одного из его метаболитов, которые можно найти на рисунке выше. Изониазид является гидрофильным [ 24 ] и имеет молекулярную массу 137,139 г/моль. Поэтому ожидается, что изониазид будет выводиться через мочу, если он не будет метаболизируется в организме. То же самое относится и к изоникотиновой кислоте и изоникутиноилглицину . Углекислый газ и пропан являются газообразными, которые, вероятно, транспортируются из организма путем выдоха через легкие.
Индикация
[ редактировать ]Ипрониазид первоначально был продуцируется в качестве анти- туберкулеза , но обнаружил, что он более эффективен в качестве антидепрессантов . Когда было обнаружено, что ипрониазид гепатотоксичен , он был заменен лекарственными ксенобиотиками , которые менее вредны для печени . Примерами антидепрессантных препаратов, которые в настоящее время используются вместо ипрониазида, являются изокарбобазид , фенользин и транилсипромин . [ 3 ]
Препаратами, более эффективными для лечения туберкулеза, являются изониазид , пиразинамид , этамбутол и рифампицин . [ 25 ]
Эффективность и побочные эффекты
[ редактировать ]Эффективность
[ редактировать ]Ипрониазид был разработан для лечения туберкулеза , но его наиболее значительным положительным эффектом является то, что он обладает стимулирующим настроением свойство. Следовательно, он использовался в качестве антидепрессантного препарата . [ 7 ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Наиболее значимыми побочными эффектами использования ипрониазида является гепатотоксичность , вызванная его метаболитами . Более того, использование ипрониазида приводит к нескольким побочным эффектам, таким как головокружение (при леже), сонливость , головные боли , атаксия , онемение ног и рук и мышечное дергание . Однако эти побочные эффекты исчезают примерно через 10 недель. [ 26 ] [ 27 ]
Влияние на животных
[ редактировать ]Модели животных крыс использовались для изучения гепатотоксического (био) химического механизма ипрониазида. ипронеазида Было обнаружено, что метаболит , изопропилгидразина, является мощным гепатотоксином у крыс. [ 3 ] [ 19 ] печени Некроз был обнаружен у крыс с дозами всего 10 мг/кг. [ 19 ] Это было предсказано с AmmetSar [ 28 ] что ипрониазид имел LD50 2,6600 моль/кг у крыс. [ 7 ]
Летальность
[ редактировать ]См. Таблицу для экспериментально определенных значений LD50, TDLO и LDLO различных организмов. [ 29 ]
| Организм | Тип теста | Маршрут | Сообщенная доза (мг/кг) | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| Собака | LD50 | оральный | 95 | Анналы нью -йоркской академии наук. Тол. 80, стр. 626, 1959. |
| Человек | TDLO | оральный | 2.143 /d | Acta Neurogia и психиатрическая Бельгия. Тол. 59, стр. 977, 1959. |
| Человек | LDLO | оральный | 14 /2W-I | Канадская медицинская ассоциация журнала. Тол. 78, стр. 131, 1958. |
| Обезьяна | LD50 | оральный | 640 | Анналы нью -йоркской академии наук. Тол. 80, стр. 626, 1959. |
| Мышь | LD50 | Внутримышечный | 615 | Американский обзор туберкулеза. Тол. 65, стр. 376, 1952. |
| Мышь | LD50 | внутрибрюшинный | 475 | Японский журнал фармакологии. Тол. 13, стр. 186, 1963. |
| Мышь | LD50 | внутривенно | 719 | Американский обзор туберкулеза. Тол. 65, стр. 376, 1952. |
| Мышь | LD50 | оральный | 440 | Фармацевтическая химия Журнал Vol. 30, стр. 750, 1996. |
| Мышь | LD50 | подкатенный | 730 | Американский обзор туберкулеза. Тол. 65, стр. 376, 1952. |
| Кролик | LD50 | внутривенно | 117 | Американский обзор туберкулеза. Тол. 65, стр. 376, 1952. |
| Кролик | LD50 | оральный | 125 | Американский обзор туберкулеза. Тол. 65, стр. 376, 1952. |
| Кролик | LDLO | кожа | 2000 | Исследовательский центр Хантингдона сообщает. Тол. -стр. -1972. |
| Крыса | LD50 | подкожный | 538 | Японский журнал фармакологии. Тол. 13, стр. 186, 1963. |
| Крыса | LD50 | не сообщается | 350 | Природа. Тол. 185, стр. 532, 1960. |
| Крыса | LD50 | оральный | 365 | Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. Тол. 119, стр. 444, 1957. |
| Крыса | LD50 | внутрибрюшинный | 375 | Исследование лекарств. Исследования наркотиков. Vol. |
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Максвелл Р.А., Экхардт С.Б. (1990). "Ипрониазид" . Открытие наркотиков . Humana Press. С. 143–154 . ISBN 9780896031807 .
- ^ Fagervall I, Ross SB (апрель 1986 г.). «Ингибирование моноаминоксидазы в моноаминергических нейронах в мозге крысы необратимыми ингибиторами». Биохимическая фармакология . 35 (8): 1381–1387. doi : 10.1016/0006-2952 (86) 90285-6 . PMID 2870717 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Тимбрелл Дж. (2008). Taylor & Francis Group Стр. 324–3 Doi : 10.3109/9781420007084 . ISBN 978-0-8493-7302-2 .
- ^ Jump up to: а беременный Хенн Ф., Сарториус Н., Хельмчен Х., Лаутер Х, ред. (2013-11-11). Современная психиатрия . Springer Science & Business Media. п. 109. ISBN 9783642595196 .
- ^ Ramachandraih CT, Subramanyam N, Bar KJ, Baker G, Yeragani VK (апрель 2011 г.). «Антидепрессанты: от Маои до СИОЗС и многое другое» . Индийский журнал психиатрии . 53 (2): 180–182. doi : 10.4103/0019-5545.82567 . PMC 3136031 . PMID 21772661 .
- ^ Jump up to: а беременный Алекс А., Харрис С.Дж., Смит Д.А. (2015-10-26). Истощение в фармацевтической промышленности: причины, последствия и пути вперед . Джон Уайли и сыновья. ISBN 9781118819449 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый "Ипрониазид" . www.drugbank.ca . Получено 2018-03-27 .
- ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее-фармакологическая и клиническая перспектива» . Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. doi : 10.1177/0269881113482532 . PMC 3666194 . PMID 23539642 .
- ^ Moussaieff A, Rimmerman N, Bregman T, Straiker A, Felder CC, Shoham S, et al. (Август 2008 г.). «Ацетат инсунсола, компонент благовония, вызывает психоактивность, активируя каналы TRPV3 в мозге» . FASEB Journal . 22 (8): 3024–3034. doi : 10.1096/fj.07-101865 . PMC 2493463 . PMID 18492727 .
- ^ Moussaieff A, Gross M, Nesher E, Tikhonov T, Yadid G, Pinhasov A (декабрь 2012 г.). «Ацетат инссунка уменьшает депрессивное поведение и модулирует экспрессию BDNF и CRF гиппокампа и CRF». Журнал психофармакологии . 26 (12): 1584–1593. doi : 10.1177/0269881112458729 . PMID 23015543 . S2CID 1675621 .
- ^ Драль С (22 декабря 2008 г.). "РЕКАНКАНСКИЙ И ЧУВСТ" . Химические и инженерные новости . 86 (51): 38. doi : 10.1021/cen-v086n051.p038 . ISSN 0009-2347 .
- ^ Jump up to: а беременный в Смит Т.Е., Вайсбах Х., Удденруш С. (1963). «Исследования на моноаминоксидазу: механизм ингибирования моноаминоксидазы ипрониазидом». Биохимия . 2 (4): 746–751. doi : 10.1021/bi00904a021 . PMID 14075108 .
- ^ Позсгай В., Дженнингс Х.Дж. (1987). «Азидный синтез со стабильными нитрозильными солями». Тетраэдр буквы . 28 (43): 5091–5092. doi : 10.1016/s0040-4039 (00) 95598-9 .
- ^ Йельский университет HL, Loste K, Martins J, Holsing M, Perry FM, Bernstein J (1953). «Химиотерапия экспериментального туберкулеза. VIII. Синтез кислотных гидразидов, их производных и родственных соединений1,2». Журнал Американского химического общества . 75 (8): 1933–1942. doi : 10.1021/ja01104a046 .
- ^ Vigorita MG, Ottanà R, Maccari R, Monforte F, Bisignano G, Pizzimenti FC (1998). «Синтез и in vitro антимикробной и противоопухолевой скрининг новых липофильных аналогов изониазидов. VI». Фармацевтический химический бюллетень . 137 (7): 267–276. PMID 9795482 .
- ^ Журнал Американской фармацевтической ассоциации (1912-1977), 42: 457,463
- ^ Итальянское химическое общество (1997) [c. 1871]. «Итальянская химия Газетта» . Европейский журнал органической химии . 88 : v.393, 398. ISSN 0016-5603 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Дэвисон и (октябрь 1957 г.). «Механизм необратимого ингибирования моноаминок-оксидазы крысы с ипрониазидом (Марсилид)» . Биохимический журнал . 67 (2): 316–322. doi : 10.1042/bj0670316 . PMC 1200154 . PMID 13471553 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Нельсон С.Д., Митчелл Дж.Р., Снодграсс В.Р., Тимбрелл Дж.А. (сентябрь 1978 г.). «Гепатотоксичность и метаболизм ипрониазида и изопропилгидразина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 206 (3): 574–585. PMID 702322 .
- ^ Iorga A, Dara L, Kaplowitz N (май 2017). «Индуцированное лекарством повреждение печени: каскад событий, ведущих к гибели клеток, апоптозу или некрозу» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (5): 1018. doi : 10.3390/ijms18051018 . PMC 5454931 . PMID 28486401 .
- ^ Митчелл JR, Jollo DJ, Potter WZ, Davis DC, Gillette Jr, Brodie BB (октябрь 1973 г.). «Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарственного средства». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 187 (1): 185–194. PMID 4746326 .
- ^ Цариченко Г.В., Бобров VI, Смарков М.В. (1977-04-01). «Токсичность изоникотиновой кислоты». Фармацевтическая химия Журнал . 11 (4): 481–483. doi : 10.1007/bf01156485 . ISSN 0091-150x . S2CID 9309017 .
- ^ Махапатра С., Вулхизер Л.К., Ленаертс А.Дж., Джонсон Дж.Л., Эйзенач К.Д., Джолоба М.Л. и др. (Январь 2012 г.). «Новый метаболит терапии противотуберкулезом демонстрирует активацию хозяина изониазида и образование аддукта изониазид-NAD+» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 56 (1): 28–35. doi : 10.1128/aac.05486-11 . PMC 3256082 . PMID 22037847 .
- ^ Jump up to: а беременный De Sagher RM, De Leenheer AP, Claeys AE (июнь 1976 г.). «Идентификация и количественное определение GLC ипрониазида в человеческой моче». Журнал фармацевтических наук . 65 (6): 878–882. doi : 10.1002/jps.2600650619 . PMID 932974 .
- ^ TE Brake LH, De Knegt GJ, De Steenwinkel JE, Van Dam TJ, Burger DM, Russel FG, et al. (Январь 2018). «Роль оттока насосов в лечении туберкулеза и их обещание в качестве мишени в разработке лекарств: распутывание черного ящика» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 58 (1): 271–291. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010617-052438 . PMID 28715978 .
- ^ Lichtenstein MR, Mizenberg E (май 1954 г.). «Контролируемое исследование изониазида и ипрониазида». Болезни груди . 25 (5): 573–579. doi : 10.1378/грудь.25.5.573 . PMID 13151011 .
- ^ «Побочные эффекты ипрониазида» . edudrugs.com . Получено 2018-03-27 .
- ^ Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, et al. (Ноябрь 2012). «Amemetsar: комплексный источник и бесплатный инструмент для оценки химических свойств Admet». Журнал химической информации и моделирования . 52 (11): 3099–3105. doi : 10.1021/ci300367a . PMID 23092397 . S2CID 16356154 .
- ^ lulkchem.com/iproniasid