Филантотоксин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
N -[(2 с ) -1- [4- [3- (3-аминопропирамино) пропиламино] бутиламино] -3- (4-гидроксифенил) -1-оксопропан-2-ил] бутанамид
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 23 H 41 N 5 O 3 | |
| Молярная масса | 435.603 g/mol |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Филантотоксины египетской одиночной являются компонентами яда осы Philanthus Triangulum , обычно известного как европейский Beewolf . Филантотоксины - это полиаминовые токсины, группа токсинов, выделенных из яда осе и пауков, которые немедленно, но обратимо парализуют свою добычу. [ 1 ] Филантотоксин, также известный как PHTX-433, является наиболее активным филантотоксином, который можно уточнить из яда. [ 2 ] PHTX-433 функционирует путем негативного блокирования возбуждающих ионных каналов нейромедиатора, [ 3 ] в том числе никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nACHR) и ионотропные глутаматные рецепторы (иглу). [ 4 ] Синтетические аналоги, включая PHTX-343 и PHTX-12, были разработаны для улучшения селективности. [ 3 ] В то время как значения IC 50 филантотоксинов варьируются между аналогами и композицией субъединицы рецептора, значение IC 50 PHTX-433 в рецепторе Iglur AMPA, естественным образом экспрессируемое в мышцах ноги саранчи , составляет 18 мкм, а значение IC 50 на nachrs крысы составляет 1 мкм. [ 5 ] [ 6 ]
Биологический контекст
[ редактировать ]
В гнездовании женского пола Philanthus Triangulum Osps использует яд, содержащий филантотоксин, чтобы парализовать добычу (как правило, работающие с медоносными пчелами Mellifera, хотя другие виды могут быть собраны), плывут непосредственно за передними ногами через суставные мембраны. Затем самка несет парализованную жертву в своем гнездовом норе, чтобы кормить ее выводке. [ 7 ] Способность филантотоксинов в яде, парализовать скелетные мышцы насекомых посредством блокировки ионных каналов глутамата, позволяет этому процессу. [ 8 ] Личиночные осы полагаются на парализованных пчел в качестве источника пищи, когда они появляются. Парализованная пчела может храниться в течение некоторого времени в бремени и регулярно предоставляется материнской осой, чтобы избежать порчи из-за грибкового или бактериального заражения. У других видов хищных ошей, которые парализуют вместо немедленного убийства добычи, они обеспечивают свое потомство, порча значительно откладывается химическим процессом паралича. Анализ обеспечения пчел-прикей Beewolves, однако, обнаружил, что одного паралича недостаточно для предотвращения порчи, и что дополнительные методы сохранения были связаны с лечением женской осы. [ 9 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Филантотоксины обратимо ингибируют AMPA (также называемый «Quisqualate рецептором»), каинат и NMDA ионотропные глутаматные рецепторы (iglurs). [ 4 ] Филантотоксины имеют гидрофобную ароматическую группу головок и гидрофильный полиаминовый хвост, который позволяет им ингибировать иглу путем связывания внутри ионного канала. [ 10 ] Было предложено атомы азота полиаминового хвоста для взаимодействия с негативно заряженными или полярными аминокислотами в катионо-селективном канале. Группа ароматической головки прикрепляет молекулу к внеклеточному входу в канал. [ 11 ] Ингибирование также может происходить посредством связывания с внешним аллостерическим сайтом связывания полиамина. [ 6 ] Состав субъединиц иглюр сильно влияет на эффективность филантотоксинов. Например, рецепторы AMPA, лишенные субъединицы GluA2, очень чувствительны к PHTX-433, тогда как рецепторы, содержащие субъединицу GluA2, преимущественно нечувствительны. [ 4 ] Изучение точных взаимодействий, которые происходят между молекулами филантотоксина и ионными каналами, в сочетании с глутаматными рецепторами, показали, что молекулы могут связываться с самой узкой областью канала, тем самым блокируя поток ионов, и этот мембранный потенциал важен для взаимодействия с токсином-рецептором, тем самым блокируя ионный поток, и что мембранный потенциал важен для взаимодействия с токсином-рецептором, и что мембранный , делая PHTXS, зависящие от напряжения, антагонисты иглу. [ 12 ] PHTX-433 ингибирует как позвоночные, так и насекомые, преимущественно неконфенно блокируя ионный канал в его открытой конформации. [ 13 ] [ 14 ] Блокировка или ингибирование возбуждающих ионоканальных рецепторов приводит к параличу скелетных мышц в добыче осы. [ 1 ]
Изоляция и синтез
[ редактировать ]PHTX-433 был структурно выяснен и синтезирован в 1988 году Eldefrawi и коллегами. Для выделения и структурной идентификации ядовитых желез о осе PHTX-433 фракционировали с использованием ВЭЖХ с обратной фазой , а фракции проверяли на фармакологическую активность. Наиболее фармакологически активной выборку была перефрацирована с использованием того же метода. УФ -спектр и ч 1 Анализ ЯМР показал, что структура состояла из последовательности бутирла / тирозила / полиамина . Три изомера, PHTX-433, PHTX-343 и PHTX-334 (см. Изображение в правом верхнем углу этого раздела) были определены как возможные структуры кандидатов, и все три были синтезированы. Было обнаружено, что PHTX-433 идентичен натуральному продукту, изолированному от фракционирования с точки зрения H 1 ЯМР , масс -спектрометрия , ВЭЖХ и биологическая активность. Таким образом, PHTX-433 был обозначен как структура наиболее биологически активного естественного филантотоксина. [ 15 ] Поскольку PHTX-433 не имеет сильной селективности подтипа рецептора, различные аналоги были синтезированы в качестве кандидатов для потенциальной фармакологической эксплуатации. [ 10 ] Филантотоксины имеют четыре различных областях, которые могут быть изменены (см. Изображение в правом нижнем углу этого раздела); Количество нитрогенов в полиаминовой цепи является наиболее распространенным различием между синтетическими аналогами. [ 10 ] Наиболее часто синтезированный и изученный аналог-PHTX-343, который обладает сходными свойствами с PHTX-433. [ 10 ] Примечательно, что филантоксин и его синтетические аналоги меньше, чем похожие полиаминовые токсины образуют ядовиты пауков Orb-Web и аргутоксины, и их легче синтезировать. [ 15 ]
Исторический контекст
[ редактировать ]Яды из видов гименоптер использовались в традиционных медицинских практиках китайского, корейского и древнегреческого и египетского медицинского обслуживания с 1000-3000 г. до н.э. для лечения различных заболеваний, включая различные неврологические расстройства. [ 12 ] Частично ценные за их фармакологическую полезность, пчелы и осы широко представлены в искусстве и мифологии Древнего Египта, изображенных в иероглифах, амулетах и статуэтках. [ 16 ]
Современное использование
[ редактировать ]Исследование ионотропного глутамата ( IGLU ; AMPA ) и рецепторов NACH с использованием филантотоксинов в качестве инструментов продолжалось с 1980 -х годов. [ 12 ] Аналоги со значениями IC 50 в низком наномолярном и пико-молярном диапазоне были идентифицированы и изучены. [ 10 ] В сочетании с потенциалом точной селективности подтипа рецептора синтетические филантотоксины могут использоваться в качестве высокоэффективных и селективных ингибиторов для nachrs и iglurs. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в мозге млекопитающих и участвует в опосредовании неврологических расстройств и нейродегенеративных заболеваний . [ 15 ] Существует значительный интерес к терапевтическому развитию антагонистов иглу в качестве противосудорожных, мышечных релаксантов и агентов для защиты от ишемического повреждения головного мозга и, возможно, нейродегенерации. [ 15 ] Таким образом, исследование филантотоксинов было в значительной степени сосредоточено на их мощном антагонистическом воздействии на рецепторы IGLU в нервных системах беспозвоночных и позвоночных, поскольку аномальная активация этих рецепторов связана с болезнью Альцгеймера , инсультом , эпилепсией , нейропатической болью , болезнью Паркинсона и шизофлением . [ 12 ] Блокируя открытые ионотропные рецепторные каналы, филантотоксины могут снизить чрезмерное отверстие, связанное с патологическими неврологическими состояниями, и предотвратить потенциально нанесенный наток кальция ( CA 2+ ), что приводит к нейропротекции . Примечательно, что это аналогичный механизм действия лекарственного мемантина Альцгеймера , который получил хорошие клинические результаты в симптоматическом лечении болезни Альцамера. [ 12 ] Кроме того, поскольку NACHR являются основными возбуждающими нейротрансмиттерными ионными каналами у насекомых, филантотоксины могут развиваться как инсектициды. [ 11 ] [ 10 ] Низкая специфичность природного PHTX-433 была основным препятствием в развитии инсектицидов PHTX-433. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Strømgaard K, Jensen LS, Vogensen SB (март 2005 г.). «Полиаминовые токсины: развитие селективных лигандов для ионотропных рецепторов». Токсикона . 45 (3): 249–54. doi : 10.1016/j.toxicon.2004.11.013 . PMID 15683862 .
- ^ Пьек Т (1982). «Дельта-филантотоксин, полупроизводимый блокировщик ионных каналов». Сравнительная биохимия и физиология c . 72 (2): 311–5. doi : 10.1016/0306-4492 (82) 90098-3 . PMID 6128152 .
- ^ Jump up to: а беременный Тихонов Д.Б., Меллор Ир (январь 2014 г.). «Субъединица-зависимое ингибирование нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов филантотоксинами» . Bixysical Journal 106 (2): 338а. Bibcode : 2014 миллиард ... 338K doi : 10.1016/ j.bpj
- ^ Jump up to: а беременный в Kachel HS, Patel RN, Franzyk H, Mellor IR (ноябрь 2016 г.). «Блок никотиновых рецепторов ацетилхолина с помощью филантотоксинов сильно зависит от их состава субъединиц» . Научные отчеты . 6 : 38116. BIBCODE : 2016NATSR ... 638116K . doi : 10.1038/srep38116 . PMC 5128878 . PMID 27901080 .
- ^ Брюс М., Букаунк Р., Элдефрави А.Т., Элдфрави М.Е., Гуднов Р., Каллимопулос Т. и др. (1990). «Структурно-активность взаимосвязи аналогов филантотоксина о осе: неконкурентные антагонисты Quisqualate рецепторов». Токсикона . 28 (11): 1333–46. doi : 10.1016/0041-0101 (90) 90098-R . PMID 1965063 .
- ^ Jump up to: а беременный Анис Н., Шерби С., Гуднов Р., Нива М., Конно К., Каллимопулос Т. и др. (Сентябрь 1990). «Структурные отношения аналогов филантотоксина и полиаминов на N-метил-D-аспартат и никотиновые рецепторы ацетилхолина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 254 (3): 764–73. PMID 2168484 .
- ^ "Philanthus Triangle (Walker, 1775) | Bwars" . www.bwars.com . Получено 2020-04-24 .
- ^ Eldefrawi Me, Anis NA, Eldefrawi At (1993). «Ингибиторы рецептора глутамата как потенциальные инсектициды». Архивы биохимии насекомых и физиологии . 22 (1–2): 25–39. doi : 10.1002/arch.940220105 . PMID 8431599 .
- ^ Strohm E, Linsenmair KE (2001). «Женщины европейского Beewolf сохраняют свою жертву пчелы против конкурирующих грибов». Экологическая энтомология . 26 (2): 198–203. doi : 10.1046/j.1365-2311.2001.00300.x . S2CID 84364293 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Качел Хс. На ингибирование никотиновых ацетилхолиновых рецепторов млекопитающих аналогами филантотоксина сильно влияет состав субъединицы (кандидатская диссертация). Университет Ноттингема.
- ^ Jump up to: а беременный Kachel HS, Buckingham SD, Sattelle DB (декабрь 2018 г.). «Токсины насекомых - селективные фармакологические инструменты и лекарственные/химические вещества» . Текущее мнение в науке насекомых . Нейробиология * насекомые био-вдохновленные микро и нанотехнологии. 30 : 93–98. doi : 10.1016/j.cois.2018.10.001 . PMID 30553492 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Silva J, Monge-Fuentes V, Gomes F, Lopes K, Dos Anjos L, Campos G, et al. (Август 2015). «Фармакологические альтернативы для лечения нейродегенеративных расстройств: ядовы осы и пчел и их компоненты в качестве новых нейроактивных инструментов» . Токсины . 7 (8): 3179–209. doi : 10.3390/toxins7083179 . PMC 4549745 . PMID 26295258 .
- ^ Jayaraman V, Asherwood PN, Hess GP (август 1999 г.). «Ингибирование никотинового ацетилхолинового рецептора филантотоксином-343: кинетические исследования в микросекундной области с использованием метода фотолиза лазерного импульса». Биохимия . 38 (35): 11406–14. doi : 10.1021/bi991219x . PMID 10471291 .
- ^ Rozental R, Scoble GT, Albuquerque EX, Idriss M, Sherby S, Sattelle DB, et al. (Апрель 1989). «Аллостерическое ингибирование никотиновых ацетилхолиновых рецепторов позвоночных и насекомых филантотоксином» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 249 (1): 123–30. PMID 2468760 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Eldefrawi AT, Eldefrawi ME, Konno K, Mansour NA, Nakanishi K, Oltz E, Asherwood PN (июль 1988 г.). «Структура и синтез мощного антагониста глутаматного рецептора в яд осы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (13): 4910–3. Bibcode : 1988pnas ... 85.4910E . doi : 10.1073/pnas.85.13.4910 . PMC 280547 . PMID 2838850 .
- ^ Lobban R (2013). «Комментарий: пчелы в Египте» (PDF) . Rifeekeeper.org .