Toll-подобный рецептор 9
| TLR9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TLR9 , CD289, Toll Like Receptor 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 605474 ; MGI : 1932389 ; Гомологен : 68126 ; GeneCards : TLR9 ; OMA : TLR9 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Toll-подобный рецептор 9 -это белок , который у людей кодируется TLR9 геном . [ 5 ] TLR9 также был обозначен как CD289 ( кластер дифференциации 289). Это член семейства рецепторов (TLR). TLR9 является важным рецептором, экспрессируемым в клетках иммунной системы, включая дендритные клетки , макрофаги , природные клетки -киллеры и другие антигены, представляющие клетки . [ 5 ] TLR9 экспрессируется на эндосомах, интернализованных из плазматической мембраны, связывает ДНК (предпочтительно ДНК, содержащую неметилированные CPGS бактериального или вирусного происхождения) и вызывает сигнальные каскады, которые приводят к провоспалительному ответу цитокина. [ 6 ] [ 7 ] Рак, инфекция и повреждение тканей могут модулировать экспрессию и активацию TLR9. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] TLR9 также является важным фактором при аутоиммунных заболеваниях, и существуют активные исследования синтетических агонистов TLR9 и антагонистов, которые помогают регулировать аутоиммунное воспаление. [ 10 ] [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Семья TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR названы в честь высокой степени сохранения в структуре и функции, наблюдаемой между TLR млекопитающих и провозглашением трансмембранного белка Drosophila . TLR представляют собой трансмембранные белки, экспрессируемые на клеточной поверхности, и эндоцитарное компартмент, и распознают связанные с патогеном молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах и инициируют передачу сигналов, чтобы вызвать выработку цитокинов, необходимых для врожденного иммунитета и последующего адаптивного иммунитета . Различные TLR демонстрируют разные закономерности выражения. [ 8 ]
Этот ген преимущественно экспрессируется в тканях, богатых иммунными клетками, таких как селезенка , лимфатические узлы , костный мозг и лейкоциты периферической крови . Исследования у мышей и людей показывают, что этот рецептор опосредует клеточный ответ на неметилированные динуклеотиды CPG в бактериальной ДНК для установки врожденного иммунного ответа. [ 8 ]
TLR9 обычно активируется неметилированными последовательностями CPG в молекулах ДНК. После активации TLR9 перемещается от эндоплазматического ретикулума к аппарату и лизосомах Гольджи, где он взаимодействует с MyD88, первичным белком в своем сигнальном пути. [ 6 ] TLR9 расщепляется на этой стадии, чтобы избежать экспрессии целого белка на клеточной поверхности, что может привести к аутоиммунитету. [ 6 ] Сайты CPG являются относительно редкими (~ 1%) на геномах позвоночных по сравнению с бактериальными геномами или вирусной ДНК. TLR9 экспрессируется многочисленными клетками иммунной системы, такими как B -лимфоциты , моноциты , клетки естественного киллера (NK) , кератиноциты , меланоциты и плазмоцитоидные дендритные клетки . TLR9 экспрессируется внутриклеточно, в эндосомальных компартментах и функциях, чтобы предупредить иммунную систему вирусных и бактериальных инфекций путем связывания с ДНК, богатыми мотивами CPG. Сигналы TLR9 приводят к активации клеток, инициирующих провоспалительные реакции, которые приводят к производству цитокинов, таких как интерферон типа I , IL-6, TNF и IL-12 . [ 6 ] Также есть недавние доказательства того, что TLR9 может распознавать нуклеотиды, отличные от неметилированного CPG, присутствующего в бактериальных или вирусных геномах. [ 6 ] Было показано, что TLR9 распознал ДНК: РНК -гибриды. [ 13 ]
Роль в невирусном раке
[ редактировать ]Прогрессирование экспрессии TLR9 во время рака сильно варьируется в зависимости от типа рака. [ 6 ] TLR9 может даже представлять собой захватывающий новый маркер для многих типов рака. Было показано, что рак молочной железы и почечный рак снижают экспрессию TLR9. В этих случаях более высокие уровни соответствуют лучшим результатам. И наоборот, исследования показали более высокие уровни экспрессии TLR9 у пациентов с раком молочной железы и рака яичников, а плохой прогноз связан с более высокой экспрессией TLR9 при раке предстательной железы. Немамеально-клеточное рак легкого и глиома также было показано, что усиливает экспрессию TLR9. Хотя эти результаты сильно варьируются, ясно, что экспрессия TLR9 увеличивает способность к инвазии и пролиферации. [ 6 ] Неясно ли неясно, индуцирует ли рак модификация экспрессии TLR9 или экспрессии TLR9, ускоряет начало рака, но многие из механизмов, которые регулируют развитие рака, также играют роль в экспрессии TLR9. Повреждение ДНК и путь p53 влияют на экспрессию TLR9, а гипоксическая среда опухолевых клеток, безусловно, индуцирует экспрессию TLR9, еще больше увеличивает способность раковых клеток пролиферации. Также было показано, что клеточный стресс связан с экспрессией TLR9. Вполне возможно, что рак и TLR9 имеют взаимосвязь с переходом, где появление одного приводит к повышению регуляции другого. Многие вирусы используют эту связь, вызывая определенные паттерны экспрессии TLR9 для сначала заразить клетку (подавляющую регуляцию), а затем запустить начало рака (активация).
Экспрессия при онкогенной вирусной инфекции
[ редактировать ]Вирус папилломы человека (ВПЧ)
[ редактировать ]Вирус папилломы человека является распространенным и широко распространенным заболеванием, которое, если их не лечить, может привести к эпителиальным поражениям и раку шейки матки. [ 6 ] Инфекция ВПЧ ингибирует экспрессию TLR9 в кератиноцитах, отменяя выработку IL-8. Однако ингибирование TLR9 онкогенными вирусами является временным, и пациенты с длительным ВПЧ фактически показывают более высокие уровни экспрессии TLR9 в клетках шейки матки. Фактически, увеличение экспрессии настолько тяжело, что TLR9 может быть использован в качестве биомаркера для рака шейки матки. Связь между HPV-индуцированным эпителиальным поражением, прогрессированием рака и экспрессией TLR9 все еще исследуется.
Вирус гепатита В (HBV)
[ редактировать ]Вирус гепатита В подавляет экспрессию TLR9 в PDC и B-клетках, разрушая выработку IFNα и IL-6. [ 6 ] Однако, как и в ВПЧ, по мере развития заболевания экспрессия TLR9 повышается. HBV вызывает онкогенную трансформацию, что приводит к гипоксической клеточной среде. Эта среда вызывает высвобождение митохондриальной ДНК , которая имеет области CPG, которые могут связываться с TLR9. Это вызывает чрезмерную экспрессию TLR9 в опухолевых клетках, в отличие от ингибирующих ранних стадий инфекции.
Вирус Эпштейна-Барра (EBV)
[ редактировать ]Вирус Эпштейна-Барра, как и другие онкогенные вирусы, снижает экспрессию TLR9 в B-клетках, уменьшая выработку TNF и IL-6. [ 6 ] Сообщалось, что EBV изменяет экспрессию TLR9 на уровне транскрипции, трансляции и белка.
Полиомавирус
[ редактировать ]Вирусы семейства полиомавирусов разрушают экспрессию TLR9 в кератиноцитах, ингибируя высвобождение IL-6 и IL-8. [ 6 ] Экспрессия регулируется на промоторе, где белки антигена ингибируют транскрипцию. Подобно инфекции HPV и HBV, экспрессия TLR9 увеличивается по мере развития заболевания, вероятно, из -за гипоксической природы твердой опухольной среды.
Клиническая значимость ответа на воспаление
[ редактировать ]TLR9 был идентифицирован как крупный игрок в системной волчанке эритематозу (SLE) и эритема -узловой лепросум (ENL). [ 9 ] [ 10 ] Потеря TLR9 усугубляет прогрессирование SLE и приводит к повышению активации дендритных клеток. [ 10 ] TLR9 также контролирует высвобождение IgA и IFN-A в SLE, и потеря рецептора приводит к более высоким уровням обеих молекул. В SLE, TLR9 и TLR7 имеют противоположные эффекты. TLR9 регулирует воспалительный ответ, в то время как TLR7 способствует воспалительной реакции. TLR9 имеет противоположный эффект в ENL. [ 9 ] TLR9 экспрессируется на высоких уровнях на моноцитах пациентов с ENL и положительно связан с секрецией провоспалительных цитокинов TNF, IL-6 и IL-1β. Агонисты TLR9 и антагонисты могут быть полезны при лечении различных воспалительных состояний, а исследования в этой области активны. Также было показано, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы коррелируют с увеличением экспрессии TLR9 на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). [ 12 ] Пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы также имеют более высокие уровни ядерного белка HMGB1 и белка RAGE, которые вместе действуют как лиганд для TLR9. HMGB1 высвобождается из лизированных или поврежденных клеток. Комплекс HMGB1-ДНК затем связывается с яростью и активирует TLR9. TLR9 может работать через MyD88, молекулу адаптера, которая увеличивает экспрессию NF-κB. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы также повышают чувствительность независимых путей MyD88. [ 12 ] Эти пути в конечном итоге приводят к производству провоспалительных цитокинов в PMBC для пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания также могут быть вызваны активированными клетками, подвергающимися апоптозу и охватываемым антиген-презентативными клетками. [ 7 ] Активация клеток приводит к деметилированию, что обнажает области CPG ДНК-хозяина, позволяя активировать воспалительный ответ через TLR9. [ 7 ] Хотя возможно, что TLR9 также распознает неметилированную ДНК, TLR9, несомненно, играет роль в аутоиммунитете, вызванном фагоцитозом.
Роль в здоровье сердца
[ редактировать ]Воспалительные ответы, опосредованные путями TLR9, могут быть активированы с помощью неметилированных последовательностей CPG, которые существуют в митохондриальной ДНК человека. [ 14 ] [ 15 ] Обычно поврежденные митохондрии расщепляются с помощью аутофагии в кардиомиоцитах, а митохондриальная ДНК расщепляется ферментом ДНКазой II. Однако митохондрии, которые избегают расщепления через путь лизосомы/аутофагии, могут активировать TLR9-индуцированное воспаление через путь NF-κB. Экспрессия TLR9 в сердцах с перегрузкой давления приводит к увеличению воспаления из -за поврежденных митохондрий и активации сайта связывания CPG на TLR9.
Есть доказательства того, что TLR9 может сыграть роль в здоровье сердца для людей, которые уже перенесли инфаркт миокарда. [ 11 ] В исследованиях мыши у мышей с дефицитом TLR9 была меньше пролиферации миофибробластов, что означает, что восстановление сердечной мышцы связано с экспрессией TLR9. Кроме того, последовательности CPG класса B индуцируют пролиферацию и дифференцировку фибробластов через путь NF-κB, тот же путь, который инициирует провоспалительные реакции в иммунных реакциях. TLR9 демонстрирует специфическую активность в фибробластах после сердца, побуждая их дифференцироваться в миофибробласты и восстановление скорости ткани левого желудочка. В отличие от инфаркта до миокарда, кардиомиоциты в выздоравливающих сердцах не вызывают воспалений через путь TLR9/NF-κB. Вместо этого путь приводит к пролиферации и дифференцировке фибробластов.
Как цель иммунотерапии
[ редактировать ]Существуют новые иммуномодулирующие процедуры, проходящие тестирование, в которых участвуют введение искусственных ДНК -олигонуклеотидов, содержащих мотив CPG. ДНК CPG имеет применение в обработке аллергии, такой как астма, [ 16 ] иммуностимуляция против рака, [ 17 ] иммуностимуляция против патогенов и как адъюванты в вакцинах. [ 18 ]
TLR9 агонисты
[ редактировать ]- Lefitolimod (MGN1703) в сочетании с ипилимумабом (Yervoy) начал клинические испытания для лечения пациентов с прогрессирующими твердыми злокачественными новообразованиями. [ 19 ]
- Текущие исследования исследуют SD-101 в сочетании с пембролизумабом (Keytruda), терапией анти-PD-1, разработанной Merck. [ 20 ]
- Исследование фазы 1/2 продолжается с Tilsotolimod (IMO-2125) в сочетании с ипилимумабом , анти-CTLA-4 терапией, разработанной Bristol-Myers Squibb у пациентов с меланомой против PD-1. [ 21 ] FDA также предоставило быстрое обозначение Tilsotolimod в сочетании с ипилимумабом для лечения рефрактерной метастатической меланомы PD-1. [ 22 ] Глобальное исследование фазы 3 (NCT03445533) в той же популяции началось в 2018 году.
Белковые взаимодействия
[ редактировать ]- Было показано, что TLR9 взаимодействует с RNF216 . [ 23 ]
- Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) конститутивно связан с TLR9. [ 24 ]
- Это может быть активирован с помощью CPG -олигодезоксинуклеотидов, такими как агатолимод .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000239732 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000045322 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (сентябрь 2000 г.). «Три новых рецептора, похожие на млекопитающих: структура гена, экспрессия и эволюция» . Европейская сеть цитокинов . 11 (3): 362–71. PMID 11022119 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Martínez-Campos C, Burguete-García AI, Madrid-Marina V (март 2017 г.). «Роль TLR9 в онкогенном вирусном раке». Вирусная иммунология . 30 (2): 98–105. doi : 10.1089/vim.2016.0103 . PMID 28151089 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Notley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (февраль 2017 г.). «Метилирование ДНК определяет динамическую регуляцию воспаления апоптотическими клетками во время эфроцитоза» . Научные отчеты . 7 : 42204. Bibcode : 2017natsr ... 742204n . doi : 10.1038/srep42204 . PMC 5294421 . PMID 28169339 .
- ^ Jump up to: а беременный в «Ген Entrez: Tlr9 Toll-подобный рецептор 9» .
- ^ Jump up to: а беременный в Dias AA, Silva Co, Santos JP, Batista-Silva LR, Acosta CC, Fontes AN, et al. (Сентябрь 2016 г.). «Ощущение ДНК с помощью TLR-9 представляет собой основной врожденный путь иммунитета, активированный во время лепросум эритемы Nodosum» . Журнал иммунологии . 197 (5): 1905–13. doi : 10.4049/jimmunol.1600042 . PMID 27474073 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Кристенсен С.Р., Шупе Дж., Никерсон К., Кашгар М., Флавелл Р.А., Шломчик М.Дж. (сентябрь 2006 г.). «Toll-подобные рецептор 7 и TLR9 диктуют специфичность аутоантитела и имеют противоположную воспалительную и регуляторную роль в мышиной модели волчанки» . Иммунитет . 25 (3): 417–28. doi : 10.1016/j.immuni.2006.07.013 . PMID 16973389 .
- ^ Jump up to: а беременный Omiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, et al. (Декабрь 2016 г.). «Рецептор 9, подобные Toll, предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей независимо от воспаления» . Американский журнал физиологии. Сердечная и циркуляторная физиология . 311 (6): H1485 - H1497. doi : 10.1152/ajpheart.00481.2016 . PMC 5206340 . PMID 27769998 .
- ^ Jump up to: а беременный в Peng S, Li C, Wang X, Liu X, Han C, Jin T, et al. (Декабрь 2016 г.). «Повышенная активность рецепторов и лиганды TLL у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы» . Границы в иммунологии . 7 : 578. DOI : 10.3389/fimmu.2016.00578 . PMC 5145898 . PMID 28018345 .
- ^ Ригби, Рэйчел Э. и соавт. «РНК: Гибриды ДНК - это новый молекулярный паттерн, воспринимаемый TLR9». Embo Journal Vol. 33,6 (2014): 542-58. doi: 10.1002/embj.201386117
- ^ Ока Т., Хикосо С., Ямагучи О., Тейнике М., Такеда Т., Тамай Т. и др. (Май 2012 г.). «Митохондриальная ДНК, которая убегает от аутофагии, вызывает воспаление и сердечную недостаточность» . Природа . 485 (7397): 251–5. Bibcode : 2012natur.485..251o . doi : 10.1038/nature10992 . PMC 3378041 . PMID 22535248 .
- ^ Накаяма H, Otsu K (ноябрь 2013 г.). «Перевод гемодинамического стресса в стерильное воспаление в сердце». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (11): 546–53. doi : 10.1016/j.tem.2013.06.004 . PMID 23850260 . S2CID 11951308 .
- ^ Kline JN (июль 2007 г.). «Ешьте грязь: ДНК CPG и иммуномодуляция астмы» . Труды Американского торакального общества . 4 (3): 283–8. doi : 10.1513/pats.200701-019aw . PMC 2647631 . PMID 17607014 .
- ^ Томпсон JA, Kuzel T, Bukowski R, Masciari F, Schmalbach T (июль 2004 г.). «Исследование фазы IB целевого иммуномодулятора TLR9 CPG (CPG 7909) при передовой почечной карциноме (RCC)» . Журнал клинической онкологии, 2004 г. Ежегодное собрание ASCO (издание после встречи) . 22 (14S). Архивировано из оригинала 2012-03-08 . Получено 2010-07-12 .
- ^ Клинман Д.М. (2006). «Адъювантная активность олигодезоксинуклеотидов CPG» . Международные обзоры иммунологии . 25 (3–4): 135–54. doi : 10.1080/08830180600743057 . PMID 16818369 . S2CID 416258441 .
- ^ MoLogen AG: Первый пациент, набираемый в комбинированном исследовании с LeFitolimod и Yervoy. Июль 2016 года
- ^ «Dynavax представляет обновленные данные для SD-101 в сочетании с Keytruda (R) (Pembrolizumab), подчеркивающего ORR у 7 из 7 пациентов, наивных против терапии против PD-1 или против PD-L1 (NASDAQ: DVAX)» . Investors.dynavax.com . Архивировано с оригинала 2018-02-26 . Получено 2017-06-06 .
- ^ Внутриопухолевый IMO-2125 в сочетании с ипилимумабом, демонстрирующим ORR 44% у пациентов с меланомой, рефрактерная к терапии против PD1 против 10-13% ответа с монотерапией ипилимумабом
- ^ US FDA предоставляет быстрое обозначение для Idera Pharmaceuticals 'Tilsotolimod в сочетании с ипилимумабом для лечения рефрактерной метастатической меланомы PD-1
- ^ Chuang TH, Ulevitch RJ (май 2004 г.). «Triad3a, e3-убиквитин-белковая лигаза, регулирующая рецепторы, похожие на плату». Природа иммунология . 5 (5): 495–502. doi : 10.1038/ni1066 . PMID 15107846 . S2CID 39773935 .
- ^ Veleeparambil M, Poddar D, Abdulkhalek S, Kessler PM, Yamashita M, Chattopadhyay S, et al. (Апрель 2018). «Конститутивно связанное EGFR-опосредованное тирозин фосфорилирование TLR9 необходимо для его способности сигнализировать» . Журнал иммунологии . 200 (8): 2809–2818. doi : 10.4049/jimmunol.1700691 . PMC 5893352 . PMID 29531172 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]Sheean Me, McShane E, Cheret C, Walcher J, Müller T, Wulf-Goldenberg A, et al. (Февраль 2014 г.). «Активация MAPK отменяет прекращение роста миелина и заменяет сигналы NRG1/ERBB3 во время развития клеток Шванна и миелинизации» . Гены и развитие . 28 (3): 290–303. doi : 10.1002/embj.201386117 . PMC 3923970 . PMID 24493648 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TLR9+белок,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9EQU3 (мышиный рецептор 9) в PDBE-KB .
Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном доступе .