Толл-подобный рецептор 9
| ТЛР9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TLR9 , CD289, толл-подобный рецептор 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605474 ; МГИ : 1932389 ; Гомологен : 68126 ; Генные карты : TLR9 ; ОМА : TLR9 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Toll-подобный рецептор 9 — это белок , который у человека кодируется TLR9 геном . [ 5 ] TLR9 также обозначают как CD289 ( кластер дифференцировки 289). Он принадлежит к семейству толл-подобных рецепторов (TLR). TLR9 является важным рецептором, экспрессируемым в клетках иммунной системы, включая дендритные клетки , макрофаги , естественные клетки-киллеры и другие антигенпредставляющие клетки . [ 5 ] TLR9 экспрессируется на эндосомах, интернализованных из плазматической мембраны, связывает ДНК (предпочтительно ДНК, содержащую неметилированные CpG бактериального или вирусного происхождения) и запускает сигнальные каскады, которые приводят к провоспалительной цитокиновой реакции. [ 6 ] [ 7 ] Рак, инфекция и повреждение тканей могут модулировать экспрессию и активацию TLR9. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] TLR9 также является важным фактором аутоиммунных заболеваний, и ведутся активные исследования синтетических агонистов и антагонистов TLR9, которые помогают регулировать аутоиммунное воспаление. [ 10 ] [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Семейство TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR названы в честь высокой степени консервативности структуры и функций, наблюдаемой между TLR млекопитающих и трансмембранным белком Toll дрозофилы . TLR представляют собой трансмембранные белки, экспрессируемые на клеточной поверхности и в эндоцитозном компартменте и распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и инициируют передачу сигналов, чтобы индуцировать выработку цитокинов, необходимых для врожденного иммунитета и последующего адаптивного иммунитета . Различные TLR демонстрируют разные модели экспрессии. [ 8 ]
Этот ген преимущественно экспрессируется в тканях, богатых иммунными клетками, таких как селезенка , лимфатические узлы , костный мозг и лейкоциты периферической крови . Исследования на мышах и людях показывают, что этот рецептор опосредует клеточный ответ на неметилированные динуклеотиды CpG в бактериальной ДНК, вызывая врожденный иммунный ответ. [ 8 ]
TLR9 обычно активируется неметилированными последовательностями CpG в молекулах ДНК. После активации TLR9 перемещается из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи и лизосомы, где взаимодействует с MyD88, основным белком его сигнального пути. [ 6 ] На этом этапе TLR9 расщепляется, чтобы избежать экспрессии целого белка на поверхности клетки, что может привести к аутоиммунитету. [ 6 ] Сайты CpG относительно редки (~ 1%) в геномах позвоночных по сравнению с бактериальными геномами или вирусной ДНК. TLR9 экспрессируется многочисленными клетками иммунной системы, такими как B-лимфоциты , моноциты , естественные клетки-киллеры (NK) , кератиноциты , меланоциты и плазмацитоидные дендритные клетки . TLR9 экспрессируется внутриклеточно, в эндосомальных компартментах, и действует, предупреждая иммунную систему о вирусных и бактериальных инфекциях путем связывания с ДНК, богатой мотивами CpG. Сигналы TLR9 приводят к активации клеток, инициирующих провоспалительные реакции, которые приводят к выработке цитокинов, таких как интерферон I типа , IL-6, TNF и IL-12 . [ 6 ] Также недавно появились доказательства того, что TLR9 может распознавать нуклеотиды, отличные от неметилированного CpG, присутствующие в бактериальных или вирусных геномах. [ 6 ] Было показано, что TLR9 распознает гибриды ДНК: РНК. [ 13 ]
Роль в невирусном раке
[ редактировать ]Прогрессирование экспрессии TLR9 во время рака сильно зависит от типа рака. [ 6 ] TLR9 может даже стать новым интересным маркером для многих типов рака. Было показано, что рак молочной железы и почечно-клеточная карцинома снижают экспрессию TLR9. В этих случаях более высокие уровни соответствуют лучшим результатам. И наоборот, исследования показали более высокие уровни экспрессии TLR9 у пациентов с раком молочной железы и раком яичников, а плохой прогноз связан с более высокой экспрессией TLR9 при раке простаты. Также было показано, что немелкоклеточный рак легких и глиома повышают экспрессию TLR9. Хотя эти результаты сильно варьируются, очевидно, что экспрессия TLR9 увеличивает способность к инвазии и пролиферации. [ 6 ] Неясно, вызывает ли рак модификацию экспрессии TLR9 или экспрессия TLR9 ускоряет возникновение рака, но многие механизмы, регулирующие развитие рака, также играют роль в экспрессии TLR9. Повреждение ДНК и путь р53 влияют на экспрессию TLR9, а гипоксическая среда опухолевых клеток, безусловно, индуцирует экспрессию TLR9, еще больше увеличивает способность раковых клеток к пролиферации. Также было показано, что клеточный стресс связан с экспрессией TLR9. Вполне возможно, что рак и TLR9 имеют прямую связь, когда возникновение одного приводит к усилению регуляции другого. Многие вирусы пользуются этой взаимосвязью, индуцируя определенные паттерны экспрессии TLR9, чтобы сначала заразить клетку (понижающая регуляция), а затем вызвать возникновение рака (повышающая регуляция).
Экспрессия при онкогенной вирусной инфекции
[ редактировать ]Вирус папилломы человека (ВПЧ)
[ редактировать ]Вирус папилломы человека — распространенное и широко распространенное заболевание, которое, если его не лечить, может привести к поражению эпителия и раку шейки матки. [ 6 ] Инфекция ВПЧ ингибирует экспрессию TLR9 в кератиноцитах, подавляя выработку IL-8. Однако ингибирование TLR9 онкогенными вирусами носит временный характер, и у пациентов с длительно существующим ВПЧ фактически наблюдаются более высокие уровни экспрессии TLR9 в клетках шейки матки. Фактически, увеличение экспрессии настолько серьезное, что TLR9 можно использовать в качестве биомаркера рака шейки матки. Взаимосвязь между поражением эпителия, вызванным ВПЧ, прогрессированием рака и экспрессией TLR9 все еще исследуется.
Вирус гепатита B (HBV)
[ редактировать ]Вирус гепатита B подавляет экспрессию TLR9 в pDC и B-клетках, разрушая выработку IFNα и IL-6. [ 6 ] Однако, как и в случае с ВПЧ, по мере прогрессирования заболевания экспрессия TLR9 повышается. ВГВ вызывает онкогенную трансформацию, которая приводит к гипоксии клеточной среды. Эта среда вызывает высвобождение митохондриальной ДНК , которая имеет области CpG, способные связываться с TLR9. Это вызывает сверхэкспрессию TLR9 в опухолевых клетках, в отличие от ингибирующих ранних стадий инфекции.
Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ)
[ редактировать ]Вирус Эпштейна-Барра, как и другие онкогенные вирусы, снижает экспрессию TLR9 в В-клетках, уменьшая выработку TNF и IL-6. [ 6 ] Сообщалось, что EBV изменяет экспрессию TLR9 на уровне транскрипции, трансляции и белка.
Полиомавирус
[ редактировать ]Вирусы семейства полиомавирусов разрушают экспрессию TLR9 в кератиноцитах, подавляя высвобождение IL-6 и IL-8. [ 6 ] Экспрессия регулируется промотором, где антигенные белки ингибируют транскрипцию. Подобно инфекции ВПЧ и ВГВ, экспрессия TLR9 увеличивается по мере прогрессирования заболевания, вероятно, из-за гипоксической природы окружения солидной опухоли.
Клиническая значимость воспалительной реакции
[ редактировать ]TLR9 был идентифицирован как основной игрок при системной красной волчанке (СКВ) и узловатой лепрозной эритеме (ЭНЛ). [ 9 ] [ 10 ] Потеря TLR9 усугубляет прогрессирование СКВ и приводит к повышенной активации дендритных клеток. [ 10 ] TLR9 также контролирует высвобождение IgA и IFN-a при СКВ, а потеря рецептора приводит к более высоким уровням обеих молекул. При СКВ TLR9 и TLR7 оказывают противоположные эффекты. TLR9 регулирует воспалительную реакцию, а TLR7 способствует воспалительной реакции. TLR9 оказывает противоположное действие на ENL. [ 9 ] TLR9 экспрессируется на высоких уровнях моноцитами пациентов с ЭНЛ и положительно связан с секрецией провоспалительных цитокинов TNF, IL-6 и IL-1β. Агонисты и антагонисты TLR9 могут быть полезны при лечении различных воспалительных состояний, и исследования в этой области активно ведутся. Также было показано, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы коррелируют с увеличением экспрессии TLR9 на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). [ 12 ] Пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы также имеют более высокие уровни ядерного белка HMGB1 и белка RAGE, которые вместе действуют как лиганд для TLR9. HMGB1 высвобождается из лизированных или поврежденных клеток. Затем комплекс HMGB1-ДНК связывается с RAGE и активирует TLR9. TLR9 может работать через MyD88, молекулу-адаптер, которая увеличивает экспрессию NF-κB. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы также повышают чувствительность независимых путей MyD88. [ 12 ] Эти пути в конечном итоге приводят к выработке провоспалительных цитокинов в ПМК у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания также могут быть вызваны активированными клетками, подвергающимися апоптозу и поглощаемыми антигенпрезентирующими клетками. [ 7 ] Активация клеток приводит к деметилированию, которое обнажает CpG-области ДНК хозяина, позволяя активировать воспалительную реакцию через TLR9. [ 7 ] Хотя возможно, что TLR9 также распознает неметилированную ДНК, TLR9, несомненно, играет роль в аутоиммунитете, индуцированном фагоцитозом.
Роль в здоровье сердца
[ редактировать ]Воспалительные реакции, опосредованные путями TLR9, могут быть активированы неметилированными последовательностями CpG, которые существуют в митохондриальной ДНК человека. [ 14 ] [ 15 ] Обычно поврежденные митохондрии перевариваются посредством аутофагии в кардиомиоцитах, а митохондриальная ДНК переваривается ферментом ДНКазой II. Однако митохондрии, которые избегают переваривания по пути лизосом/аутофагии, могут активировать TLR9-индуцированное воспаление по пути NF-κB. Экспрессия TLR9 в сердцах с перегрузкой давлением приводит к усилению воспаления из-за повреждения митохондрий и активации сайта связывания CpG на TLR9.
Есть доказательства того, что TLR9 может играть роль в здоровье сердца у людей, уже перенесших инфаркт миокарда. [ 11 ] В исследованиях на мышах у мышей с дефицитом TLR9 наблюдалась меньшая пролиферация миофибробластов, а это означает, что восстановление сердечной мышцы связано с экспрессией TLR9. Более того, последовательности CpG класса B индуцируют пролиферацию и дифференцировку фибробластов по пути NF-κB, тому же пути, который инициирует провоспалительные реакции в иммунных ответах. TLR9 проявляет специфическую активность в фибробластах после сердечного приступа, побуждая их дифференцироваться в миофибробласты и ускорять восстановление ткани левого желудочка. В отличие от прединфарктного состояния, кардиомиоциты в выздоравливающем сердце не вызывают воспалительную реакцию через путь TLR9/NF-κB. Вместо этого этот путь приводит к пролиферации и дифференцировке фибробластов.
В качестве мишени иммунотерапии
[ редактировать ]В настоящее время проходят испытания новые иммуномодулирующие методы лечения , которые включают введение искусственных олигонуклеотидов ДНК, содержащих мотив CpG. CpG ДНК находит применение при лечении аллергий, таких как астма, [ 16 ] иммуностимуляция против рака, [ 17 ] для иммуностимуляции против патогенов и в качестве адъювантов в вакцинах. [ 18 ]
Агонисты TLR9
[ редактировать ]- Лефитолимод (MGN1703) в сочетании с ипилимумабом (Ервой) начал клинические исследования для лечения пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. [ 19 ]
- Продолжающиеся исследования изучают SD-101 в сочетании с пембролизумабом (Кейтруда), препаратом против PD-1, разработанным компанией Merck. [ 20 ]
- Продолжается исследование фазы 1/2 тилсотолимода (IMO-2125) в сочетании с ипилимумабом , препаратом против CTLA-4, разработанным Bristol-Myers Squibb для пациентов с рефрактерной к анти-PD-1 меланомой. [ 21 ] FDA также предоставило ускоренную регистрацию тилсотолимоду в сочетании с ипилимумабом для лечения рефрактерной к PD-1 метастатической меланомы. [ 22 ] Глобальное исследование фазы 3 (NCT03445533) на той же популяции началось в 2018 году.
Белковые взаимодействия
[ редактировать ]- Было показано, что TLR9 взаимодействует с RNF216 . [ 23 ]
- Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) конститутивно связан с TLR9. [ 24 ]
- Его можно активировать CpG-олигодезоксинуклеотидами, такими как агатолимод .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000239732 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045322 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Ду Х, Полторак А, Вэй Ю, Бойтлер Б (сентябрь 2000 г.). «Три новых толл-подобных рецептора млекопитающих: структура гена, экспрессия и эволюция» . Европейская цитокиновая сеть . 11 (3): 362–71. ПМИД 11022119 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Мартинес-Кампос К., Бургете-Гарсия А.И., Мадрид-Марина V (март 2017 г.). «Роль TLR9 в развитии онкогенного вирусного рака». Вирусная иммунология . 30 (2): 98–105. дои : 10.1089/vim.2016.0103 . ПМИД 28151089 .
- ^ Jump up to: а б с д Нотли К.А., Джордан С.К., Макговерн Дж.Л., Браун М.А., Эренштейн М.Р. (февраль 2017 г.). «Метилирование ДНК регулирует динамическую регуляцию воспаления апоптотическими клетками во время эффероцитоза» . Научные отчеты . 7 : 42204. Бибкод : 2017NatSR...742204N . дои : 10.1038/srep42204 . ПМК 5294421 . ПМИД 28169339 .
- ^ Jump up to: а б с «Ген Энтрез: толл-подобный рецептор 9 TLR9» .
- ^ Jump up to: а б с Диас А.А., Силва СО, Сантос ХП, Батиста-Сильва ЛР, Акоста CC, Фонтес А.Н., Пиньейру Р.О., Лара Ф.А., Мачадо А.М., Нери Х.А., Сарно Э.Н., Перейра Г.М., Пессолани М.К. (сентябрь 2016 г.). «Ощущение ДНК через TLR-9 представляет собой основной путь врожденного иммунитета, активируемый во время узловатой лепрозной эритемы» . Журнал иммунологии . 197 (5): 1905–13. doi : 10.4049/jimmunol.1600042 . ПМИД 27474073 .
- ^ Jump up to: а б с д Кристенсен С.Р., Шупе Дж., Никерсон К., Кашгарян М., Флавелл Р.А., Шломчик М.Дж. (сентябрь 2006 г.). «Toll-подобный рецептор 7 и TLR9 определяют специфичность аутоантител и играют противоположные воспалительные и регуляторные роли в мышиной модели волчанки» . Иммунитет . 25 (3): 417–28. doi : 10.1016/j.immuni.2006.07.013 . ПМИД 16973389 .
- ^ Jump up to: а б Омия С., Омори Ю., Танейке М., Протти А., Ямагути О., Акира С., Шах А.М., Нисида К., Оцу К. (декабрь 2016 г.). «Toll-подобный рецептор 9 предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей независимо от воспаления» . Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 311 (6): H1485–H1497. дои : 10.1152/ajpheart.00481.2016 . ПМК 5206340 . ПМИД 27769998 .
- ^ Jump up to: а б с Пэн С, Ли C, Ван X, Лю X, Хань C, Цзинь Т, Лю С, Чжан X, Чжан Х, Хэ X, Се X, Юй X, Ван C, Шань L, Фань C, Шань Z, Тэн W (декабрь 2016 г.). «Повышение активности Toll-подобных рецепторов и лигандов TLR у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы» . Границы в иммунологии . 7 : 578. дои : 10.3389/fimmu.2016.00578 . ПМЦ 5145898 . ПМИД 28018345 .
- ^ Ригби, Рэйчел Э. и др. «Гибриды РНК:ДНК представляют собой новую молекулярную структуру, обнаруженную TLR9». Журнал EMBO вып. 33,6 (2014): 542-58. doi:10.1002/embj.201386117
- ^ Ока Т, Хикосо С, Ямагути О, Танеике М, Такеда Т, Тамаи Т, Оябу Дж, Муракава Т, Накаяма Х, Нисида К, Акира С, Ямамото А, Комуро И, Оцу К (май 2012 г.). «Митохондриальная ДНК, ускользающая от аутофагии, вызывает воспаление и сердечную недостаточность» . Природа 485 (7397): 251–5. Бибкод : 2012Nature.485..251O . дои : 10.1038/nature10992 . ПМК 3378041 . ПМИД 22535248 .
- ^ Накаяма Х., Оцу К. (ноябрь 2013 г.). «Перевод гемодинамического стресса на стерильное воспаление в сердце». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 24 (11): 546–53. дои : 10.1016/j.tem.2013.06.004 . ПМИД 23850260 . S2CID 11951308 .
- ^ Клайн Дж. Н. (июль 2007 г.). «Ешьте грязь: CpG ДНК и иммуномодуляция астмы» . Труды Американского торакального общества . 4 (3): 283–8. дои : 10.1513/pats.200701-019AW . ПМЦ 2647631 . ПМИД 17607014 .
- ^ Томпсон Дж.А., Кузель Т., Буковски Р., Маскиари Ф., Шмальбах Т. (июль 2004 г.). «Исследование фазы Ib таргетного иммуномодулятора TLR9 CpG (CPG 7909) при распространенной почечно-клеточной карциноме (ПКР)» . Журнал клинической онкологии, 2004 г., Протоколы ежегодного собрания ASCO (издание после собрания) . 22 (14С). Архивировано из оригинала 8 марта 2012 г. Проверено 12 июля 2010 г.
- ^ Клинман Д.М. (2006). «Адъювантная активность олигодезоксинуклеотидов CpG» . Международные обзоры иммунологии . 25 (3–4): 135–54. дои : 10.1080/08830180600743057 . ПМИД 16818369 . S2CID 41625841 .
- ^ МОЛОГЕН АГ: Первый пациент, включенный в комбинированное исследование с лефитолимодом и Ервой. июль 2016 г.
- ^ «Dynavax представляет обновленные данные по SD-101 в сочетании с KEYTRUDA® (пембролизумаб), подчеркивающие ЧОО у 7 из 7 пациентов, ранее не получавших терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 (NASDAQ:DVAX)» . инвесторы.dynavax.com . Архивировано из оригинала 26 февраля 2018 г. Проверено 6 июня 2017 г.
- ^ Внутриопухолевое введение IMO-2125 в комбинации с ипилимумабом демонстрирует ЧОО 44% у пациентов с меланомой, невосприимчивых к терапии анти-PD1, по сравнению с 10-13% частотой ответа при монотерапии ипилимумабом.
- ^ FDA США предоставляет ускоренный режим для тилсотолимода Idera Pharmaceuticals в сочетании с ипилимумабом для лечения рефрактерной метастатической меланомы PD-1
- ^ Чуанг Т.Х., Улевич Р.Дж. (май 2004 г.). «Triad3A, убиквитин-белковая лигаза E3, регулирующая Toll-подобные рецепторы». Природная иммунология . 5 (5): 495–502. дои : 10.1038/ni1066 . ПМИД 15107846 . S2CID 39773935 .
- ^ Велепарамбил М., Поддар Д., Абдулхалек С., Кесслер П.М., Ямасита М., Чаттопадхьяй С., Сен Г.К. (апрель 2018 г.). «Конститутивно связанное EGFR-опосредованное фосфорилирование тирозина TLR9 необходимо для его способности передавать сигнал» . Журнал иммунологии . 200 (8): 2809–2818. doi : 10.4049/jimmunol.1700691 . ПМК 5893352 . ПМИД 29531172 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TLR9 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9EQU3 (Mouse Toll-like receptor 9) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
- ^ Ригби, Рэйчел Э; Ревинкель, Ян; Рамискаль, Роймонд Р.; Чжан, Юнчжи; Саммерсгилл, Хелен Р.; Матикайнен, Сампса; Фриман, Тиффани С (2014). «Гибриды РНК:ДНК представляют собой новую молекулярную структуру, обнаруженную TLR9» . Журнал ЭМБО . 33 (6): 542–58. дои : 10.1002/embj.201386117 . ПМЦ 3923970 . ПМИД 24493648 .