Метилпреднизолон
Метилпреднизолон (Депо-Медрол, Медрол, Солу-Медрол) — синтетический глюкокортикоид , назначаемый в первую очередь из-за его противовоспалительного и иммунодепрессивного действия. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Его либо используют в низких дозах при хронических заболеваниях, либо одновременно применяют в высоких дозах во время острых обострений. Метилпреднизолон и его производные можно назначать перорально или парентерально. [ 7 ]
Независимо от пути введения, метилпреднизолон интегрируется системно, о чем свидетельствует его эффективность в быстром уменьшении воспаления во время острых обострений. [ 8 ] Это связано со многими побочными реакциями, которые требуют постепенного прекращения приема препарата, как только болезнь будет взята под контроль. [ 9 ] Серьезные побочные эффекты включают ятрогенный синдром Кушинга , гипертонию, остеопороз, диабет, инфекции и атрофию кожи. [ 9 ]
По химическому составу метилпреднизолон представляет собой синтетический прегнановый стероидный гормон, полученный из гидрокортизона и преднизолона . Он принадлежит к классу синтетических глюкокортикоидов и, в более общем плане, кортикостероидов . Действует как агонист минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов. По сравнению с другими экзогенными глюкокортикоидами метилпреднизолон обладает более высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, чем к минералокортикоидным рецепторам.
Название глюкокортикоидов произошло после открытия их участия в регуляции углеводного обмена. [ 9 ] Сейчас известно, что клеточные функции глюкокортикоидов, таких как метилпреднизолон, регулируют гомеостаз, метаболизм, развитие, когнитивные функции и воспаление. [ 9 ] Они играют решающую роль в адаптации и реагировании на экологический, физический и эмоциональный стресс. [ 9 ]
Метилпреднизолон был впервые синтезирован и произведен компанией Upjohn Company (ныне Viatris ) и одобрен FDA в США в октябре 1957 года. [ 10 ] В 2021 году это было 168-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3 миллионов рецептов. [ 11 ] [ 12 ] Метилпреднизолон также включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения из-за его эффективности против лимфоидного лейкоза . [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Основное применение метилпреднизолона заключается в подавлении воспалительных и иммунных реакций. Метилпреднизолон достигает этого прежде всего за счет регулирования количества и функции лейкоцитов, цитокинов и хемокинов. [ 4 ] Его широко распространенный контроль воспаления способствует использованию при многих заболеваниях, независимо от патологии. [ 4 ] Метилпреднизолон обычно назначают в качестве краткосрочной терапии при острых обострениях, например, при остром подагрическом артрите. Его можно назначать во время продолжающейся терапии в более низких дозах при условии мониторинга побочных эффектов. [ 5 ] Дозировка и состав оптимизированы для медицинского применения. [ 6 ]
Астма
[ редактировать ]В 2001–2002 гг. 11,4% пациентов с диагнозом бронхиальной астмы, осмотренных на амбулаторном приеме, были назначены пероральные кортикостероиды в качестве долгосрочной контрольной терапии. [ 14 ] Национальная программа образования и профилактики астмы (NAEPP) рекомендует системный метилпреднизолон как в краткосрочной, так и в долгосрочной терапии для быстрого контроля и подавления персистирующей астмы соответственно. [ 15 ] При обострениях, которые приводят к обращению в отделение неотложной помощи, пероральный метилпреднизолон предпочтительнее внутривенного введения, если только нет проблем с соблюдением режима лечения или рвотой. [ 15 ] [ 16 ] Пероральный метилпреднизолон менее инвазивен, и исследования показали его эквивалентную эффективность по сравнению с внутривенным метилпреднизолоном. [ 15 ] [ 16 ] Дозировка выше 60–80 мг/день или 2 мг/кг/день не рекомендуется, поскольку не было показано, что она влияет на функцию легких, частоту госпитализаций или продолжительность пребывания в больнице по сравнению с более низкими дозами. [ 16 ] После выписки из отделения неотложной помощи рекомендуется назначить пятидневный курс метилпреднизолона, чтобы снизить вероятность рецидива или синдрома отмены. [ 15 ] [ 16 ]
Ревматические заболевания
[ редактировать ]Метилпреднизолон используется для лечения ряда ревматических заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА). Дозировка и способ применения метилпреднизолона при этих заболеваниях сильно различаются из-за различной патофизиологии между заболеваниями и у пациентов, у которых диагностировано данное заболевание. [ 17 ] [ 18 ] При волчаночном нефрите, распространенном проявлении СКВ, пациентам часто назначают метилпреднизолон одновременно с иммунодепрессантами. Тяжелые проявления часто лечат циклофосфамидом или ритуксимабом и тремя дозами внутривенно-импульсного лечения метилпреднизолоном (в соответствии с рекомендациями ACR) перед переходом на пероральный преднизолон и азатиоприн для поддерживающей терапии. [ 17 ] [ 18 ]
Внутрисуставные инъекции кортикостероидов (IACI) являются терапией второй линии для облегчения боли в суставах, вызванной ревматоидным артритом. [ 19 ] Чаще всего его вводят в коленные и плечевые суставы. [ 19 ] Хотя инъекция является местной, исследования показали системную абсорбцию, о чем свидетельствует благоприятное воздействие на отдаленные суставы. [ 19 ] В попытке свести к минимуму подавление HPA рекомендации FDA ограничили ИАКИ тремя в год с интервалом между инъекциями минимум 30 дней. [ 20 ]
Первичная или вторичная адренокортикальная недостаточность
[ редактировать ]Метилпреднизолон обычно не рекомендуется при первичной или вторичной адренокортикальной недостаточности по сравнению с другими кортикостероидами, которые обладают более высоким сродством к минералокортикоидным рецепторам и свойствами удержания солей. [ 4 ]
Маркированные показания
[ редактировать ]Обозначенные ниже показания классифицируются по способу применения, а затем по медицинским дисциплинам.
Пероральный метилпреднизолон
[ редактировать ]- Аллергия и иммунология: ангионевротический отек , [ 15 ] астма , крапивница , сезонный или круглогодичный аллергический ринит, реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам и сывороточная болезнь . [ 21 ]
- Дерматология: токсический эпидермальный некролиз, [ 15 ] атопический дерматит , контактный дерматит , пузырчатка , мультиформная эритема , синдром Стивена-Джонсона , буллезный герпетиформный дерматит, тяжелый себорейный дерматит , эксфолиативный дерматит, грибовидный микоз и тяжелый псориаз . [ 21 ]
- Эндокринология: врожденная гиперплазия надпочечников , гиперкальциемия, связанная с раком , негнойный тиреоидит и первичная или вторичная адренокортикальная недостаточность . [ 21 ]
- Гастроэнтерология: воспалительные заболевания кишечника и язвенный колит . [ 21 ]
- Гематология: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия , идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура , вторичная тромбоцитопения, эритробластопения, лейкемия , лимфома и врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия. [ 21 ]
- Со стороны легких: аспирационный пневмонит , хроническая бериллиозная болезнь , эозинофильная пневмония , симптоматический саркоидоз и туберкулез легких в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. [ 21 ]
- Нефрология: нефротический синдром , идиопатический тип или вторичный по отношению к волчаночному нефриту . [ 21 ]
- Неврология: рассеянный склероз . [ 21 ]
- Офтальмология: склерит , васкулит сетчатки , [ 15 ] увеит , хориоидит, ирит, иридоциклит, кератит , неврит зрительного нерва , аллергический конъюнктивит , аллергические краевые язвы роговицы, опоясывающий герпес , симпатическая офтальмия и хориоретинит. [ 21 ]
- Ревматология: ревматоидный артрит , ревмокардит , острый подагрический артрит , болезнь Бехтерева , дерматомиозит и полимиозит , псориатический артрит , системная красная волчанка , острый и подострый бурсит , синовит остеоартроза, посттравматический остеоартроз, эпикондилит . [ 21 ]
- Разное: трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда. [ 21 ]
Парентеральный метилпреднизолон
[ редактировать ]- Внутрисуставные инъекции или инъекции в мягкие ткани: острый подагрический артрит, острый и подострый бурсит, острый теносиновит, эпикондилит и синовит при остеоартрозе. [ 18 ]
- Внутриочаговые инъекции: очаговая алопеция , дискоидная красная волчанка , келоиды , кольцевидная гранулема , плоский лишай , простой хронический лишай , псориатические бляшки, липоидный диабетический некробиоз . [ 18 ]
- Внутримышечные инъекции назначают для лечения многих из тех же состояний, что и для перорального введения. Внутримышечные инъекции назначаются в качестве альтернативы пероральной терапии. [ 18 ]
Показания к применению не по назначению
[ редактировать ]Некоторые из показаний к применению метилпреднизолона не по назначению включают острое повреждение спинного мозга , острый респираторный дистресс-синдром , алкогольный гепатит , гормональную реанимацию при восстановлении трупных органов и хроническую обструктивную болезнь легких . [ 15 ]
Доступные формы
[ редактировать ]| Активный ингредиент | Название бренда | ДЛИННЫЙ | Форма | Сила 1 | Неактивные ингредиенты |
|---|---|---|---|---|---|
| метилпреднизолон | Медрол | Оральный | планшет | 2, 4, 8, 16, 32 мг | стеарат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, минеральное масло, сорбиновая кислота, сахароза и эритрозин натрия (только 2 мг), FD&C желтый № 6 (только 8 и 32 мг) |
| метилпреднизолон | Медрол | Оральный | планшет | 4 мг; 21 таблетка (доза-упаковка) | стеарат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза |
| метилпреднизолона ацетат | Депо-Медрол | Парентерально:
внутрисуставно или в мягких тканях, внутриочагово или внутримышечно |
приостановка | 20, 40, 80 мг/мл | Полиэтиленгликоль 3350, полисорбат 80, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия USP, бензиловый спирт 2 добавлен в качестве консерванта |
| метилпреднизолона ацетат 3 | Депо-Медрол | Парентерально:
внутрисуставно или в мягких тканях, внутриочагово или внутримышечно |
приостановка | 40 или 80 мг/мл (флакон с разовой дозой) | Полиэтиленгликоль 3350
Миристил-гамма-пиколиния хлорид |
| метилпреднизолона сукцинат | раствор-Медрол | Парентерально:
внутривенно или внутримышечно |
раствор, восстановленный | 500, 1000, 2000 мг/флакон, 2000 мг с разбавителем (многодозовый флакон) | одноосновный фосфат натрия безводный, двухосновный фосфат натрия сухой и лактоза гидратированная. Бактериостатическая вода, добавленная в качестве разбавителя бензилового спирта. 2 добавлен в качестве консерванта |
| метилпреднизолона сукцинат 3 | раствор-Медрол | Парентерально:
внутривенно или внутримышечно |
раствор, восстановленный | 40, 125, 500, 1000 мг/флакон (флакон с разовой дозой) | одноосновный фосфат натрия безводный, двухосновный фосфат натрия сухой и лактоза гидратированная. |
Сноски:
1 Обозначает различную силу доступных форм. Не указывает ни на частоту приема, ни на суточную кумулятивную дозу; варьируется в зависимости от пациента и состояния.
2 Бензиловый спирт не следует применять новорожденным.
3 Состав без консервантов
Противопоказания
[ редактировать ]Метилпреднизолон не следует принимать перорально людям с системными грибковыми инфекциями, за исключением Депо-Медрола при его внутрисуставной инъекции при локализованных заболеваниях суставов. [ 23 ] Метилпреднизолон противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к метилпреднизолону или его компонентам. [ 21 ] Стероиды следует применять с осторожностью у пациентов с язвенным колитом, заболеваниями сердца или гипертонией, язвенной болезнью, почечной недостаточностью, остеопорозом, миастенией, глаукомой и диабетом. [ 4 ] [ 21 ] На фоне приема метилпреднизолона могут появиться психические проявления, варьирующиеся от эйфории, бессонницы, изменения личности до депрессии. Осторожность необходима пациентам с предрасположенными психозами, поскольку психотические тенденции могут усугубляться на фоне приема кортикостероидов. [ 21 ]
Доза Солу-Медрола 40 мг содержит моногидрат лактозы, полученный из коровьего молока; Его не следует принимать людям с известной гиперчувствительностью к молочным продуктам или их компонентам. [ 22 ] С эпидуральным введением Солу-Медрола и Депо-Медрола были связаны тяжелые медицинские события, включая инфаркт спинного мозга, параплегию, квадриплегию, кортикальную слепоту и инсульт. Внутримышечные инъекции не следует назначать пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Составы Солу-Медрол и Депо-Медрол, содержащие бензиловый спирт, противопоказаны для применения у недоношенных детей. [ 22 ] Воздействие на нервную ткань чрезмерного количества бензилового спирта было связано с токсичностью и в редких случаях приводило к смерти. [ 23 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]
Побочные реакции могут затмить терапевтический эффект метилпреднизолона. [ 9 ]
Центральная нервная система
[ редактировать ]Существуют минимальные клинические диагностические критерии для определения побочных психических эффектов (PAE), связанных с применением метилпреднизолона у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). [ 24 ] Распространенность варьирует от 1,3 до 62% среди взрослых пациентов, получавших лечение. [ 24 ] Тип и тяжесть нервно-психических симптомов также значительно различаются между пациентами: 33% пациентов сообщают о легкой и умеренной ПАЭ, а 5-10% - о тяжелой ПАЭ. [ 24 ] Доза и продолжительность приема метилпреднизолона влияют на развитие ПАЭ. 20 мг/день преднизолона (16 мг/день метилпреднизолона) – это пороговая доза для развития ПАЭ, согласованная во многих исследованиях. [ 24 ] Кратковременная импульсная внутривенная терапия в высоких дозах связана с быстрым появлением маниакальных и гипоманиакальных симптомов, тогда как длительная терапия приводит к появлению депрессивных симптомов (попытки суицида редки). [ 24 ] ПАЭ обратимы при уменьшении или прекращении лечения. [ 24 ]
Метаболические и эндокринные
[ редактировать ]Ятрогенный синдром Кушинга является прямым осложнением терапии глюкокортикоидами и наиболее частой причиной экзогенного синдрома Кушинга. [ 25 ] Клинические особенности синдрома Кушинга включают множество побочных эффектов при терапии глюкокортикоидами. [ 25 ] Традиционные симптомы включают увеличение веса, миопатию, остеопороз, повышенный риск инфекций, гипертонию и психологические последствия. Отложение жира сосредоточено на туловище, между плечами («буйволиный горб») и на лице («лунное лицо»). [ 25 ] Обучение пациентов и мониторинг поставщика услуг являются первым шагом в распознавании и диагностике ятрогенного синдрома Кушинга. Экзогенные глюкокортикоиды подавляют выработку адренокортикотропного гормона (АТГ), что можно подтвердить биохимическим анализом АМ. [ 25 ] Начало побочных эффектов варьируется; нейропсихиатрические симптомы могут возникнуть в течение нескольких часов, тогда как для развития остеопороза могут потребоваться месяцы. [ 25 ]
Метаболические эффекты приема метилпреднизолона включают постоянный распад белков для глюконеогенеза, увеличивающий потребность в инсулине. Это приводит к гиперлипидемии, увеличению веса, миопатии, что может побудить пациента прекратить лечение. [ 4 ]
Инфекции
[ редактировать ]В разделе «Иммунодефицит» представлены известные возбудители, вызывающие беспокойство при иммунодефиците, индуцированном глюкокортикоидами.
Опорно-двигательный аппарат
[ редактировать ]Остеопороз — это тип заболевания костей, характеризующийся потерей плотности, массы и архитектуры костей, что делает пациента склонным к переломам. [ 26 ] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз у женщин европеоидной расы в постменопаузе как минеральную плотность костной ткани (МПК) и Т-показатель -2,5 или меньше. [ 27 ] [ 28 ] Распространенность остеопороза у пациентов с СКВ варьируется в зависимости от географического положения, и некоторые связывают это с диагностической целесообразностью МПК и Т-оценки. [ 27 ] Британцы 10,3%, китайцы 21,7%. Канадские клинические рекомендации и Американский колледж ревматологии перешли на использование Z-показателя в качестве диагностического маркера остеопороза, но не смогли найти клинический диагностический порог. [ 27 ] Кроме того, исследование, проведенное в Великобритании, показало, что МПК может недооценивать пациентов с СКВ, поскольку риск переломов у них на 22% выше, чем у здорового человека. [ 27 ]
Экзогенные кортикостероиды вызывают остеопороз, усиливая резорбцию кости и снижая костеобразование. [ 27 ] Потеря костной массы может быть выраженной в течение первых нескольких месяцев после начала приема метилпреднизолона с устойчивым снижением при длительном применении. Потеря трабекулярной кости в поясничном отделе позвоночника предшествует потере кортикальной кости в шейке бедренной кости. [ 27 ]
Исчерпывающий список
[ редактировать ]Аллергические: аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилаксия и крапивница. [ 21 ]
Сердечно-сосудистая система: гипертония, застойная сердечная недостаточность у восприимчивых пациентов, [ 21 ] преждевременное атеросклеротическое заболевание, аритмии и возможная гиперлипидемия. [ 25 ]
Дерматологические: нарушение заживления ран, петехии и экхимозы, истончение кожи, эритема лица, повышенное потоотделение. [ 21 ]
Эндокринная система: кушингоидные признаки, задержка роста у детей, вторичная адренокортикальная и гипофизарная резистентность, нарушения менструального цикла, снижение непереносимости углеводов и латентный сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом повышается потребность в инсулине или пероральных гипогликемических средствах. [ 21 ]
Нарушения водно-электролитного баланса: задержка натрия, задержка жидкости, потеря калия, гипокалиемический алкалоз или застойная сердечная недостаточность у восприимчивых пациентов. [ 21 ]
Со стороны желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь, панкреатит, вздутие живота и язвенный эзофагит. [ 21 ]
Метаболизм: катаболизм белков, вызывающий отрицательный азотистый баланс. [ 21 ]
Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечная слабость, потеря мышечной массы, стероидная миопатия, остеопороз, разрыв сухожилий (особенно ахиллова), компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головок бедренных и плечевых костей и патологические переломы длинных костей. [ 21 ]
Неврологические: повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва, судороги, головокружение и головная боль. [ 21 ]
Офтальмологические: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома и экзофтальм. [ 21 ]
Снятие
[ редактировать ]Обратная связь экзогенных глюкокортикоидов по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и адренокортикотропного гормона (ATCH) в гипоталамусе и гипофизе соответственно. [ 29 ] Длительное подавление приводит к неадекватной реакции на физические и эмоциональные стрессы, такие как болезни и травмы. [ 29 ] Подавление ATCH может привести к гипоплазии надпочечников или вторичной атрофии надпочечников в течение 6 недель терапии метилпреднизолоном, что подвергает пациента риску развития опасного для жизни криза надпочечниковой недостаточности. [ 9 ] [ 29 ] Факторы, влияющие на степень подавления оси HPA, включают эффективность стероидных гормонов (тип соединения и способ введения), кумулятивную дозу, продолжительность лечения и сопутствующее употребление лекарств. [ 9 ] Любой человек, принимавший стероидные гормоны в течение 2+ недель, подвергается риску развития подавления оси HPA. [ 29 ] Системный риск применения метилпреднизолона в классе синтетических глюкокортикоидов отмечен как умеренный. [ 29 ]
Проконсультируйтесь с врачом перед прекращением приема метилпреднизолона по любой причине. [ 30 ] Резкое прекращение приема препарата обычно вызывает преходящие неспецифические симптомы, такие как потеря аппетита, расстройство желудка, рвота, сонливость, спутанность сознания, головная боль, лихорадка, боли в суставах и мышцах, шелушение кожи и потеря веса. [ 29 ] [ 30 ] Эти симптомы могут быть связаны с синдромом отмены стероидов, надпочечниковой недостаточностью или рецидивом заболевания. [ 29 ] Те, кто принимает метилпреднизолон в качестве длительного лечения, могут постепенно сокращать дозу, чтобы свести к минимуму симптомы отмены и вероятность рецидива. [ 30 ] [ 29 ] Если симптомы обостряются, клиническое значение имеет временное увеличение дозы метилпреднизолона. [ 29 ] Исследования, проводившие повторное тестирование пациентов после отмены метилпреднизолона, показали стойкую надпочечниковую недостаточность, при этом одно исследование показало 15% случаев через 3 года. [ 9 ] [ 31 ] Однако наблюдался широкий диапазон распространенности и отсутствие единообразия в сроках наблюдения. [ 31 ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме метилпреднизолона с препаратами, описанными ниже.
Индукторы ферментов
[ редактировать ]Все препараты, относящиеся к классу индукторов ферментов, при одновременном применении увеличивают клиренс и уменьшают период полувыведения метилпреднизолона. [ 32 ] Фенобарбитал , фенитоин , рифампин , карбамазепин и барбитураты повышают активность печеночных ферментов и скорость выведения, тем самым снижая иммуносупрессивный эффект метилпреднизолона. [ 32 ] Для достижения желаемого эффекта метилпреднизолона могут потребоваться повышенные дозы. [ 32 ]
Ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4
[ редактировать ]Тролеандомицин , кетоконазол и кларитромицин ингибируют метаболизм; и может снизить скорость выведения и увеличить период полувыведения метилпреднизолона. [ 21 ] [ 32 ] Дозы следует соответственно уменьшить, чтобы избежать побочных эффектов. Другой ингибитор CYP 3A4, сок грейпфрута, продлевает период полувыведения перорального метилпреднизолона. [ 32 ]
Оральные контрацептивы
[ редактировать ]Пероральные контрацептивы ингибируют окислительные процессы, о чем свидетельствует их способность снижать клиренс метилпреднизолона. [ 32 ]
Ингибиторы P-гликопротеина
[ редактировать ]Показано, что метилпреднизолон является субстратом Р-гликопротеина; Считается, что его ингибирование увеличивает абсорбцию и распределение метилпреднизона. Клиническая значимость не установлена. [ 32 ]
Циклоспорин, такролимус, сиролимус (рапамицин)
[ редактировать ]Метилпреднизолон и циклоспорин ингибируют метаболизм и, следовательно, повышают вероятность возникновения побочных эффектов, связанных с каждым из отдельных препаратов. Помимо известных отдельных побочных эффектов, сообщалось о судорогах. [ 21 ]
Ингибиторы ЦОГ1
[ редактировать ]Метилпреднизолон может увеличить скорость выведения при длительном приеме высоких доз аспирина . Пациенты чувствительны к повышению уровня салицилатов в сыворотке крови или токсичности салицилатов после прекращения приема метилпреднизолона. Следует соблюдать чрезмерную осторожность при назначении метилпреднизолона и аспирина пациентам с гипопротромбинемией . [ 21 ]
Антикоагулянты
[ редактировать ]Антикоагулянты проявляют различные взаимодействия; Для достижения желаемого эффекта рекомендуется мониторинг показателей свертываемости крови. [ 21 ]
Фармакология
[ редактировать ]Метилпреднизолон — синтетический глюкокортикоид (ГК), оказывающий плейотропное действие на различные физиологические механизмы. [ 5 ] Тем не менее, их широко назначают из-за их воздействия на воспаление и иммунитет. [ 6 ] Эффекты синтетических глюкокортикоидов, таких как метилпреднизолон, зависят от его связи с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и, в меньшей степени, с минералокортикоидными рецепторами (МР). ГР широко распространены в отличие от МР, которые характеризуются ограниченным распространением в тканях. [ 9 ] Благодаря этому механизму рецептор, связанный с лигандом, перемещается в ядро и модулирует экспрессию генов. [ 6 ]
Преобразование сигнала
[ редактировать ]В отсутствие эндогенных или синтетических GC мономерные GR располагаются в цитоплазме и образуют мультибелковые комплексы с белками теплового шока (HSP), иммунофилинами и другими шаперонами, такими как src и p23. [ 4 ] GR действует лиганд-зависимым образом: комплекс удерживает GR в неактивной форме с высокой специфичностью к лиганду. [ 6 ] Когда метилпреднизолон из плазмы или интерстициальной жидкости пассивно диффундирует через клеточную мембрану, он связывается с GR, вызывая конформационные изменения и димеризацию GC-GR. Ранее считалось, что это конформационное изменение необходимо для диссоциации мультибелкового комплекса и обеспечения возможности перемещения связанного с лигандом рецептора в ядро. [ 4 ] [ 5 ] Однако недавние исследования показали, что шапероны играют роль в импорте ядерных материалов. [ 33 ] Теперь активный комплекс метилпреднизолон-GR может либо трансдуцировать негеномные изменения в цитоплазме, либо перемещаться в ядро и регулировать транскрипционную активность генов-мишеней с помощью прямых, привязывающих или сложных механизмов. [ 5 ]
Геномная передача сигналов
[ редактировать ]Геномные механизмы, независимо от типа, вызывают реакции с медленным началом и медленным затуханием. [ 32 ] Это связано с продолжительностью транскрипции и трансляции мРНК. [ 32 ] Глюкокортикоиды обладают способностью регулировать примерно от 100 до 1000 генов со специфичностью к типу клеток. [ 32 ]
Три основных механизма описали, как комплекс MP-GR изменяет экспрессию генов путем связывания с ДНК или модуляторами транскрипции. [ 5 ] Один из механизмов геномной передачи сигналов возникает, когда комплекс MP-GR напрямую связывается с последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа глюкокортикоидов (GRE). [ 5 ] GRE расположены в регуляторных областях генов-мишеней и опосредуют их трансактивацию или трансрепрессию. [ 6 ] Например, активация липокортина 1 (ANAX1) отрицательно влияет на выработку простагландинов и лейкотриенов , известных провоспалительных сигналов. Аналогично, негативные GRE (nGRE) ответственны за репрессию генов, участвующих в активации иммунных клеток. [ 5 ]
Посттранскрипционные модификации
[ редактировать ]Посттрансляционные модификации (ПТМ) также способствуют передаче сигналов метилпреднизолона и могут вызывать геномные и негеномные эффекты. [ 33 ] ГР содержит несколько сайтов фосфорилирования, сумойлирования, убиквитинирования и ацетилирования, которое в первую очередь происходит после внутриклеточного связывания метилпреднизолона с ГР. [ 6 ] [ 34 ] PTM модулируют многие функции, включая ядерную транслокацию, силу и продолжительность передачи сигналов рецептора и взаимодействие кофакторов. [ 33 ] Конкретным примером является деацетилирование деацетилазой гистонов 2 (HDACe), необходимое для трансрепрессии NF-κB. [ 6 ] [ 34 ]
Негеномная передача сигналов
[ редактировать ]Механизмы негеномной передачи сигналов отличаются от геномной передачи сигналов, но опосредуют сходные пути и обеспечивают терапевтическую значимость. [ 35 ] [ 36 ] Эти механизмы характеризуются быстрым началом (менее 15 минут), поскольку они не зависят от трудоемкой транскрипции или трансляции и не модифицируются ингибиторами транскрипции. [ 32 ]
Негеномная передача сигналов, индуцированная метилпреднизолоном, классифицируется по трем механизмам: (1) негеномные эффекты, опосредованные цитоплазматическим глюкокортикоидным рецептором (cGR), (2) негеномные эффекты мембраносвязанного рецептора глюкокортикоида (mGR) и (3) физико-химические взаимодействия. с клеточными мембранами (неспецифические негеномные эффекты). [ 32 ] [ 35 ]
Белки, диссоциирующие от активированного комплекса GC-cGR, инициируют внутриклеточные транскрипционно-независимые механизмы. [ 37 ] [ 27 ] Это доказывает, что диссоциированные SRC ответственны за ингибирование высвобождения арахидоновой кислоты (АК) из фосфолипидов клеточных мембран. [ 35 ] АК необходима для синтеза медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов), и, таким образом, ингибирование АК опосредует несколько важных путей, таких как клеточный рост, метаболизм и воспаление. [ 37 ] [ 27 ]
Предыдущие исследования выявили mGR в клетках лимфомы, но только в 2004 году mGR были идентифицированы в периферических мононуклеарных клетках человека. [ 35 ] Распространенность mGR варьируется в зависимости от типа клеток: наибольшая концентрация в В-лимфоцитах составляет до 12,3%, до 9,2% в моноцитах и отсутствует в Т-лимфоцитах. [ 35 ] Исследования показали положительную корреляцию между mGR-положительными клетками и активностью, связанной с заболеванием. [ 35 ] В настоящее время не существует доказанных сигнальных путей, связанных с mGR. Некоторые исследователи предполагают, что высокая активность заболевания активирует экспрессию mGR, а при введении метилпреднизолона создает петлю отрицательной обратной связи, индуцируя апоптоз. [ 35 ]
Высокие концентрации метилпреднизолона интеркалируют в плазме и клеточных мембранах митохондрий. Эта ассоциация меняет физико-химические свойства мембраны; активируя мембранные белки, изменяя клеточные функции и, в конечном итоге, влияя на транспорт катионов через плазматическую мембрану и стимулируя утечку протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану. [ 32 ] [ 35 ] Затрудненное окислительное фосфорилирование ставит под угрозу выработку АТФ, основного источника энергии для клеточного энергетического метаболизма и иммунной функции. Исследования in vivo тимоцитов, стимулированных Con-A (на крысах), и иммунных клеток человека, которым вводили высокие дозы метилпреднизолона, показали, что они ингибируют дыхание дозозависимым образом, ингибируют поглощение кальция и натрия в плазме и увеличивают концентрацию кальция в цитоплазме. [ 35 ] Суммативный процесс выглядит следующим образом: Метилпреднизолон интеркалируется в плазматическую мембрану, вызывает физико-химические изменения, активирует мембранные белки, которые тормозят усвоение кальция и натрия в плазме (имитируя состояние дефицита энергии). Потребление АТФ падает (напоминает угнетение дыхания), что приводит к проницаемости белка через внутреннюю мембрану митохондрий и разобщению окислительного фосфорилирования. Примечательно, что синтез ДНК/РНК не препятствовал. [ 35 ] Зависимость «домашних» клеток и иммунных клеток от АТФ приводит к иммуносупрессии при дефиците АТФ. Специфическими иммунными функциями, на которые влияет этот процесс, являются цитокинез, миграция, фагоцитоз, процессинг и презентация антигена, синтез антител, цитотоксичность и регуляция. [ 35 ]
HPA
[ редактировать ]
Активация гипоталамо-гипофизарной оси (ГГН) стимулирует выработку эндогенных глюкокортикоидов в коре надпочечников. [ 33 ] HPA интерпретирует стимулы (стресс, воспаление и циркадные сигналы) и преобразует соответствующий физико-химический ответ. [ 6 ] Глюкокортикоиды, высвобождаемые в кровь, служат посредниками, связываясь с глюкокортикоидными рецепторами, широко распространенными по всему организму, включая сам HPA. [ 33 ] Таким образом, физиологический диапазон GC контролируется с помощью петли отрицательной обратной связи, которую GC оказывают на любую часть HPA. [ 6 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]
Метилпреднизолон разрешен для перорального и парентерального применения. Метилпреднизолон (Медрол) для перорального применения доступен в форме таблеток по 2 мг, 4 мг, 8 мг, 16 мг или 32 мг. [ 21 ] И метилпреднизолона ацетат (Депо-Медрол), и метилпреднизолона сукцинат (Солу-Медрол) разрешены для внутримышечных инъекций. [ 23 ] [ 22 ] Депо-Медрол дополнительно одобрен для внутриочаговых, внутрисуставных инъекций и инъекций в мягкие ткани. Депо-Медрол доступен в виде стерильного водного раствора с концентрацией 20, 40 или 80 мг/мл. [ 23 ] Солу-Медрол — единственное производное метилпреднизолона, разрешенное для внутривенных инфузий, поскольку стерильный порошок растворим в воде и его можно смешивать с разбавителем. Доза варьируется от 40 мг до 2 г. [ 22 ]
Синтетические глюкокортикоиды сходны с эндогенными стероидами по метаболизму, но отличаются сродством к глюкокортикоидным и минералокортикоидным рецепторам, сродству к связыванию с белками, скорости выведения и продуктам метаболизма. [ 4 ]
Пероральный метилпреднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного тракта с биодоступностью 89,9%. [ 38 ] В отличие от эндогенных ГК, метилпреднизолон не связывается с гликопротеином транскортином (кортикостероидсвязывающим глобулином, CBG), но умеренно связывается с белками альбумина. [ 32 ] Таким образом, фармакокинетика метилпреднизолона линейна и не зависит от дозы. [ 32 ] Пациенты с низкими концентрациями альбумина подвергаются риску побочных эффектов во время терапии глюкокортикоидами. [ 32 ] Пероральный метилпреднизолон имеет умеренное распределение в тканях - 1,38 л/кг. [ 39 ]
Метилпреднизолон преимущественно выводится путем печеночного метаболизма и почечной экскреции метаболитов; при этом почечная экскреция неизмененного метилпреднизолона составляет всего 1,3–9,2%. [ 39 ] Метилпреднизолон может взаимно превращаться в метилпреднизолон. [ 32 ] Печеночный метаболизм опосредуется 11 бета-гидроксистероиддегидрогеназами (11β-HSD) и 20-кетостероидредуктазами. [ 39 ] Метилпреднизолон подвергается почечной экскреции гидрофильных неактивных метаболитов, включая 20-карбоксимелтилпреднизолон и 6β-гидрокси-20α-гидроксиметилпреднизолон. [ 32 ]
Физические свойства
[ редактировать ]Пероральный метилпреднизолон (медрол) и его производные представляют собой белый кристаллический порошок без запаха. Его растворимость колеблется от практически нерастворимого в воде, очень слабо растворимого в эфире, слабо растворимого в ацетоне и хлороформе до умеренно растворимого в спирте, диоксане и метаноле. [ 40 ] Суспензия ацетата метилпреднизолона (Депо-Медрол) представляет собой 6-метилпроизводное преднизолона, плавящееся при 215 градусах Цельсия с некоторым разложением. [ 23 ] Метилпреднизолона натрия сукцинат (Солу-Медрол) представляет собой сложный эфир сукцината натрия и метилпреднизолона. В отличие от растворимости, указанной выше, метилпреднизолона натрия сукцинат растворим в воде и спирте, слабо растворим в ацетоне и нерастворим в хлороформе. [ 22 ]
Химия
[ редактировать ]Метилпреднизолон, или 6α-метилпреднизолон, также известный как 11β,17,21-тригидрокси-6α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, представляет собой прегнановый стероид и производное гидрокортизона ( синтетический 11β,17α,21 -тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион) и преднизолон (11β,17α,21-тригидроксипрегн-1,4-диен-3,20-дион). [ 41 ] [ 42 ] Существует множество эфиров метилпреднизолона с разными характеристиками, которые продаются для медицинского использования. [ 41 ] [ 42 ] К ним относятся ацепонат метилпреднизолона (Адвантан), ацетат метилпреднизолона (Депо-Медрол), сукцинат метилпреднизолона (Солу-Медрол) и сулептанат метилпреднизолона (Медросол, Промедрол). [ 41 ] [ 42 ]
Синтез
[ редактировать ]Синтетические стероиды синтезируются из холевой кислоты и сапогенинов, полученных от крупного рогатого скота и растений соответственно. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Метилпреднизолон был впервые синтезирован и произведен компанией Upjohn Company (ныне Pfizer) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), одобренным в США в октябре 1957 года. [ 10 ] Срок действия патента истек, и дженерики доступны. В 2021 году это было 168-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3 миллионов рецептов. [ 11 ] [ 12 ]
Исследовать
[ редактировать ]Метилпреднизолон назначался в качестве терапии во время пандемии COVID-19 , но нет никаких доказательств того, что он безопасен или эффективен для этой цели. [ 43 ] [ 44 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Применение метилпреднизолона во время беременности» . Наркотики.com . 20 августа 2019 г. Проверено 20 февраля 2020 г.
- ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . 7 июля 2016 года . Проверено 3 апреля 2024 г.
- ^ «Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств: Активное вещество: метилпреднизолон: Процедура № PSUSA/00002026/202011» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Проверено 12 марта 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Кацунг Б.Г., Мастерс С.Б., Тревор А.Дж. (2012). Базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-176401-8 . OCLC 761378641 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Тиммерманс С., Суффрио Дж., Либерт С. (2019). «Общее введение в биологию глюкокортикоидов» . Границы в иммунологии . 10 : 1545. дои : 10.3389/fimmu.2019.01545 . ПМК 6621919 . ПМИД 31333672 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Ксавье А.М., Анунсиато А.К., Розенсток Т.Р., Глезер I (2016). «Контроль экспрессии генов с помощью глюкокортикоидных рецепторов во время врожденных иммунных реакций» . Границы эндокринологии . 7:31 . дои : 10.3389/fendo.2016.00031 . ПМЦ 4835445 . ПМИД 27148162 .
- ^ Осехо А., Корреа Р. (2020). «Метилпреднизолон». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 31335060 . Проверено 10 ноября 2020 г.
- ^ Хабиб Г.С. (июль 2009 г.). «Системные эффекты внутрисуставных кортикостероидов». Клиническая ревматология . 28 (7): 749–56. дои : 10.1007/s10067-009-1135-x . ПМИД 19252817 . S2CID 5645348 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Параглиола Р.М., Папи Дж., Понтекорви А., Корселло С.М. (октябрь 2017 г.). «Лечение синтетическими глюкокортикоидами и оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (10): 2201. doi : 10.3390/ijms18102201 . ПМК 5666882 . ПМИД 29053578 .
- ^ Перейти обратно: а б «Drugs@FDA: препараты, одобренные FDA» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Проверено 5 декабря 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Метилпреднизолон – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список 2021 года . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Национальный центр статистики здравоохранения. Здоровье, США, 2004 г. Вместе с картой тенденций в состоянии здоровья американцев. Хаяттсвилл, Мэриленд: 2004 г. https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus04.pdf.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Национальная программа образования и профилактики астмы (ноябрь 2007 г.). «Отчет группы экспертов 3 (EPR-3): Рекомендации по диагностике и лечению астмы – сводный отчет 2007 г.» (PDF) . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (5 Доп.): S94–138. дои : 10.1016/j.jaci.2007.09.043 . ПМИД 17983880 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Алангари А.А. (июль 2010 г.). «Геномное и негеномное действие глюкокортикоидов при астме» . Анналы торакальной медицины . 5 (3): 133–9. дои : 10.4103/1817-1737.65040 . ПМЦ 2930650 . ПМИД 20835306 .
- ^ Перейти обратно: а б Каул А., Гордон С., Кроу М., Тома З., Уровиц М.Б., ван Волленховен Р. и др. (2016). «Системная красная волчанка». Праймеры Nat Rev Dis . 2 : 16039. дои : 10.1038/nrdp.2016.39 . ПМИД 27306639 . S2CID 2628865 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Чан ТМ (январь 2015 г.). «Лечение тяжелого волчаночного нефрита: новые горизонты». Обзоры природы. Нефрология . 11 (1): 46–61. дои : 10.1038/nrneph.2014.215 . ПМИД 25421826 . S2CID 19814440 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хабиб Г.С. Системные эффекты внутрисуставных кортикостероидов. Клин. Ревматол. 2009, 28, 749–756.
- ^ Джонстон ПК, Лансанг MC, Чаттерджи С., Кеннеди Л. (март 2015 г.). «Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов и их влияние на функцию оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA)». Эндокринный . 48 (2): 410–6. дои : 10.1007/s12020-014-0409-5 . ПМИД 25182149 . S2CID 207363039 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление «Информация о рецептах врачей Medrol в США» . ООО «Пфайзер и Апджон Компани» . 1 февраля 2019 года . Проверено 10 ноября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Информация для врачей США о назначении многодозового флакона СОЛУ-МЕДРОЛ» . Пфайзер. Сентябрь 2020.
- ^ Перейти обратно: а б с д и «Информация для врачей США о назначении многодозового флакона ДЕПО-МЕДРОЛ» . Пфайзер. июль 2018.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Fietta P, Fietta P, Delsante G (октябрь 2009 г.). «Влияние природных и синтетических глюкокортикоидов на центральную нервную систему» . Психиатрия и клинические нейронауки . 63 (5): 613–22. дои : 10.1111/j.1440-1819.2009.02005.x . ПМИД 19788629 . S2CID 28778979 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Хопкинс Р.Л., Лейнунг MC (июнь 2005 г.). «Экзогенный синдром Кушинга и синдром отмены глюкокортикоидов». Клиники эндокринологии и обмена веществ Северной Америки . 34 (2): 371–84, ix. дои : 10.1016/j.ecl.2005.01.013 . ПМИД 15850848 .
- ^ «Обзор остеопороза | Национальный ресурсный центр NIH по остеопорозу и связанным с ним заболеваниям костей» . www.bones.nih.gov . Проверено 7 декабря 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Пханг К.Ф., Чо Дж., Ли В., Мак А. (2018). «Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при системной красной волчанке» . Практика и исследования ревматологии . 3 : 205990211880251. doi : 10.1177/2059902118802510 .
- ^ Иеремия М.П., Анвин Б.К., Гринавальд М.Х., Касиано В.Е. (август 2015 г.). «Диагностика и лечение остеопороза» . Американский семейный врач . 92 (4): 261–8. ПМИД 26280231 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Илиопулу А., Аббас А., Мюррей Р. (май 2013 г.). «Как справиться с отменой глюкокортикоидной терапии». Рецептор . 24 (10): 23–9. дои : 10.1002/psb.1060 . S2CID 72082017 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Метилпреднизолон» . Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Сентябрь 2017.
- ^ Перейти обратно: а б Джозеф Р.М., Хантер А.Л., Рэй Д.В., Диксон В.Г. (август 2016 г.). «Системная глюкокортикоидная терапия и недостаточность надпочечников у взрослых: систематический обзор» . Семинары по артриту и ревматизму . 46 (1): 133–41. дои : 10.1016/j.semarthrit.2016.03.001 . ПМЦ 4987145 . ПМИД 27105755 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Чок Д., Келлер Ф., Раше Ф.М., Хойсслер Ю. (2005). «Фармакокинетика и фармакодинамика системно вводимых глюкокортикоидов». Клиническая фармакокинетика . 44 (1): 61–98. дои : 10.2165/00003088-200544010-00003 . ПМИД 15634032 . S2CID 24458998 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Каин Д.В., Цидловски Дж.А. (апрель 2017 г.). «Иммунная регуляция глюкокортикоидами» . Обзоры природы. Иммунология . 17 (4): 233–247. дои : 10.1038/nri.2017.1 . ПМЦ 9761406 . ПМИД 28192415 . S2CID 47176122 .
- ^ Перейти обратно: а б Кино Т, Chrousos GP (апрель 2011 г.). «Опосредованная ацетилированием эпигенетическая регуляция активности глюкокортикоидных рецепторов: связанные с циркадными ритмами изменения действия глюкокортикоидов в тканях-мишенях» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 336 (1–2): 23–30. дои : 10.1016/j.mce.2010.12.001 . ПМК 3057275 . ПМИД 21146585 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Сонг И.Х., Бутгерайт Ф. (февраль 2006 г.). «Негеномные эффекты глюкокортикоидов как основа для разработки новых лекарств». Молекулярная и клеточная эндокринология . 246 (1–2): 142–6. дои : 10.1016/j.mce.2005.11.012 . ПМИД 16388891 . S2CID 40239838 .
- ^ Панеттьери Р.А., Шаафсма Д., Амрани Ю., Козиол-Уайт С., Остром Р., Тлиба О. (январь 2019 г.). «Негеномные эффекты глюкокортикоидов: обновленный взгляд» . Тенденции в фармакологических науках . 40 (1): 38–49. дои : 10.1016/j.tips.2018.11.002 . ПМК 7106476 . ПМИД 30497693 .
- ^ Перейти обратно: а б Стан С., Бутгерайт Ф. (октябрь 2008 г.). «Геномные и негеномные эффекты глюкокортикоидов». Природная клиническая практика. Ревматология . 4 (10): 525–33. дои : 10.1038/ncprheum0898 . ПМИД 18762788 . S2CID 22686260 .
- ^ Гарг Д.С., Вагнер Дж.Г., Сакмар Э., Вейдлер DJ, Альберт К.С. (август 1979 г.). «Ректальная и пероральная абсорбция метилпреднизолона ацетата». Клиническая фармакология и терапия . 26 (2): 232–9. дои : 10.1002/cpt1979262232 . hdl : 2027.42/117227 . ПМИД 455892 . S2CID 28001411 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сефлер С.Дж., Эблинг В.Ф., Георгитис Дж.В., Юско В.Дж. (1986). «Фармакокинетика метилпреднизолона по сравнению с преднизолоном в зависимости от дозы у взрослых». Европейский журнал клинической фармакологии . 30 (3): 323–9. дои : 10.1007/BF00541537 . ПМИД 3732369 . S2CID 21550959 .
- ^ «Метилпреднизолон» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 ноября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 811–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Перейти обратно: а б с Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. стр. 675–. ISBN 978-3-88763-075-1 .
- ^ Косака М., Ямазаки Ю., Маруно Т., Сакагути К., Саваки С. (январь 2021 г.). «Кортикостероиды как дополнительная терапия при лечении коронавирусной болезни 2019: отчет о двух случаях и обзор литературы» . Журнал инфекции и химиотерапии . 27 (1): 94–98. дои : 10.1016/j.jiac.2020.09.007 . ПМЦ 7480527 . ПМИД 32988730 .
- ^ Юсефифард М., Мохамед Али К., Агаи А., Зали А., Мадани Нейшабури А., Зарги А. и др. (август 2020 г.). «Кортикостероиды в лечении коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19): системный обзор и метаанализ » Иранский журнал общественного здравоохранения . 49 (8): 1411–1421. дои : 10.18502/ijph.v49i8.3863 . ПМЦ 7554375 . ПМИД 33083317 .
