GJA1
| GJA1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GJA1 , AVSD3, CMDR, CX43, EKVP, GJAL, HLHS1, HSS, ODDD, PPKCA, GAP -соединительный белок Alpha 1, EKVP3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 121014 ; MGI : 95713 ; Гомологен : 136 ; GeneCards : GJA1 ; OMA : GJA1 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Коннексин43 | |||
|---|---|---|---|
 Коннексин 43 карбоксильный терминальный домен | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Коннексин43 | ||
| Pfam | PF03508 | ||
| InterPro | IPR013124 | ||
| TCDB | 1.A.24 | ||
| |||
Белок Apl-соединения альфа-1 ( GJA1 ), также известный как коннексин 43 ( CX43 ), представляет собой белок , который у людей кодируется GJA1 геном на хромосоме 6. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] В качестве коннексина GJA1 является компонентом щелевых соединений , которые позволяют межклеточную связь между пробелкой (GJIC) между клетками для регуляции клеток гибели , пролиферации и дифференцировки . [ 8 ] В результате его функции GJA1 участвует во многих биологических процессах, включая сокращение мышц , эмбриональное развитие, воспаление и сперматогенез , а также заболевания , включая окулодентодигитальную дисплазию (ODDD), нарушения сердца и рак . [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]GJA1 - это белок 43,0 кДа , состоящий из 382 аминокислот . [ 11 ] GJA1 содержит длинный C-концевой хвост, N-концевой домен и множественные трансмембранные домены. Белок проходит через фосфолипидный бислой четыре раза, оставляя его C- и N-концевые воздействия на цитоплазму . [ 12 ] С-концевой хвост состоит из 50 аминокислот и включает в себя посттрансляционные сайты модификации, а также сайты связывания для транскрипционных факторов , элементов цитоскелета и других белков. [ 12 ] [ 13 ] В результате C-концевой хвост является центральным к таким функциям, как регулирование границы с pH и сборка канала. Примечательно, что область ДНК гена GJA1 , кодирующего этот хвост, высоко консервативен, что указывает на то, что она либо устойчива к мутациям, либо становится смертельной при мутировании. Между тем, N-концевой домен участвует в стробировании каналов и олигомеризации и, таким образом, может контролировать переключение между открытыми и закрытыми состояниями канала. Трансмембранные домены образуют канал разрыва соединения, в то время как внеклеточные петли облегчают надлежащую стыковку канала. Более того, две внеклеточные петли образуют дисульфидные связи, которые взаимодействуют с двумя гексамерами, чтобы сформировать полный канал разрыва. [ 12 ]
представляет Места внутренней входа в рибосому коннексина-43 собой элемент РНК, в 5 'UTR мРНК присутствующий GJA1. Этот внутренний сайт входа в рибосому (IRES) позволяет независимо от CAP -независимой трансляции в таких условиях, как тепловой шок и напряжение. [ 14 ]
| Коннексин-43 Внутренний сайт входа в рибосому (IRES) | |
|---|---|
 Прогнозируемая вторичная структура и сохранение последовательности IRES_CX43 | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Ires_cx43 |
| RFAM | RF00487 |
| Другие данные | |
| РНК тип | Cis-reg ; IRES |
| Домен (ы) | Эукариота |
| ИДТИ | Go: 0043022 |
| ТАК | SO: 0000243 |
| PDB Структуры | PDBE |
Функция
[ редактировать ]
В качестве члена семейства коннексинов GJA1 является компонентом разрывов соединений , которые представляют собой межклеточные каналы, которые соединяют соседние клетки, чтобы обеспечить обмен молекулами с низким молекулярным весом, такими как небольшие ионы и вторичные посланники , для поддержания гомеостаза . [ 7 ] [ 12 ] [ 15 ]
GJA1 является наиболее повсеместно экспрессируемым коннексином и обнаруживается в большинстве типов клеток. [ 7 ] [ 9 ] [ 12 ] Это основной белок в разрыве сердца , и предполагается, что он играет решающую роль в синхронизированном сокращении сердца. [ 7 ] Несмотря на свою ключевую роль в сердце и других жизненно важных органах, GJA1 имеет короткий период полураспада (всего два-четыре часа), что указывает на то, что белок подвергается ежедневному обороту в сердце и может быть очень распространен или компенсирован другими коннексинами. [ 12 ] GJA1 также в значительной степени участвует в эмбриональном развитии. [ 7 ] [ 8 ] Например, было обнаружено трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGF-β1) индуцирует экспрессию GJA1 через SMAD и ERK1 /2 сигнальные пути , что приводит к трофобласта дифференцировке клеток в плаценту . [ 8 ]
Кроме того, GJA1 экспрессируется во многих иммунных клетках , таких как эозинофилы и Т-клетки , где его функция промежуточного соединения способствует созреванию и активации этих клеток и, наоборот, перекрестной коммуникации, необходимой для установки воспалительного ответа. [ 10 ] Также было показано, что матки макрофаг непосредственно физически соединяется с миоцитами матки через GJA1, перенося CA²⁺ , чтобы способствовать сокращению мышц и возбуждения матки во время начала труда человека . [ 16 ]
Кроме того, GJA1 может быть обнаружен в клетках Leydig и семенных канальцах между клетками Sertoli и сперматогонией или первичными сперматоцитами , где он играет ключевую роль в сперматогенезе и развитии яичка посредством контроля белков жесткого соединения в барьере крови .
Хотя это канальный белок, GJA1 также может выполнять независимые от канала функции. В цитоплазме белок регулирует сеть микротрубочек и, по расширению, миграции и полярности клеток . [ 9 ] [ 13 ] Эта функция наблюдалась в развитии головного мозга и сердца, а также заживление ран в эндотелиальных клетках. [ 13 ] Также наблюдалось GJA1 локализоваться в митохондриях, где он способствует выживанию клеток путем подавления внутреннего апоптотического пути во время условий окислительного стресса. [ 15 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене были связаны с ODDD ; Краниометафизарная дисплазия ; Синдром внезапной младенческой смерти , который связан с сердечной аритмией ; Синдром Халлермана -Страйфа ; и пороки развития сердца, такие как гетеротаксия висзора . [ 7 ] [ 9 ] [ 12 ] [ 17 ] Также было несколько случаев, когда сообщалось о потере слуха и кожных заболеваниях, не связанных с ODDD. [ 12 ] В конечном счете, GJA1 обладает низкой толерантностью к отклонениям от своей первоначальной последовательности, причем мутации приводят к функции потерь или усиления канала, которая приводит к фенотипам заболевания. [ 12 ] Однако парадоксально, что пациенты с множеством соматических мутаций в GJA1 чаще всего не имеют сердечной аритмии , хотя коннексин-43 является наиболее распространенным белком, образующим промежуточные поры разрывов в кардиомиоцитах и необходимы для нормального потенциального распространения. [ 18 ]
Примечательно, что экспрессия GJA1 была связана с широким разнообразием раковых заболеваний, включая карциному носоглотки , менингиома , гемангиоперицитома , опухоль печени , рак толстой кишки рак пищевода , рак молочной железы , мезотелиома , глиобластома , рак легкого , адренокортикальные опухоли , клеточные , почечные , карцинома яичника , карцинома эндометрия , Рак предстательной железы , рак щитовидной железы и рак яичек . [ 9 ] Считалось, что его роль в контроле подвижности клеток и полярности способствует развитию рака и метастазированию , хотя также может быть вовлечена роль в качестве белка разрывочного соединения. [ 9 ] [ 15 ] Более того, цитопротекторные эффекты этого белка могут способствовать выживанию опухолевых клеток при лечении лучевой терапии , в то же время молчание его гена повышает радиочувствительность. В результате GJA1 может служить мишенью для улучшения успеха радиотерапевтического лечения рака. [ 15 ] В качестве биомаркера GJA1 также можно использовать для скрининга молодых мужчин на предмет риска рака яичка. [ 9 ]
Гормон щитовидной железы триоидотиронин (T3) подавляет экспрессию GJA1. Предполагается, что это является ключевым механизмом, почему скорость проводимости в ткани миокарда снижается при тиреотоксикозе , тем самым способствуя сердечной аритмии . [ 19 ]
В настоящее время только ротигаптид , антиаритмический пептидный препарат на основе пептидов и его производные , такие как данегаптид, достигли клинических испытаний для лечения патологий сердца путем повышения экспрессии GJA1. В качестве альтернативы, лекарства могут нацелиться на дополнительные коннексины, такие как CX40 , которые функционируют аналогично GJA1. Тем не менее, оба подхода по -прежнему требуют системы для нацеливания на больную ткань, чтобы избежать индукции аномалий развития в других местах. [ 12 ] Таким образом, более эффективный подход влечет за собой проектирование miRNA через антисмысловые олигонуклеотиды, трансфекцию или инфекцию, чтобы сбить только мРНК мутанта GJA1, что позволяет экспрессию GJA1 дикого типа и сохранение нормального фенотипа . [ 9 ] [ 12 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что белок разрывов, Alpha 1 взаимодействует с:
- CX37 , [ 12 ]
- CX40 , [ 12 ]
- CX45 , [ 12 ]
- MAPK7 , [ 20 ]
- Кавеолин 1 , [ 21 ]
- Плотный соединительный белок 1 [ 22 ]
- Csnk1d , [ 23 ] и
- PTPMU ( PTPRM ). [ 24 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000152661 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000050953 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Boyadjiev SA, Jabs EW, Labuda M, Jamal JE, Torbergsen T, Ptácek LJ, Rogers RC, Nyberg-Hansen R, Opjordsmoen S, Zeller CB, Stine OC, Stalker HJ, Zori RT, Shapiro Re (May 1999). «Анализ сцепления сужает критическую область для окулодентодигитальной дисплазии к хромосоме 6q22-Q23». Геномика . 58 (1): 34–40. doi : 10.1006/geno.1999.5814 . PMID 10331943 .
- ^ Фишман Ги, Эдди Р.Л. показывает Т.Б., Розенталь Л., Лейнванд Л.А. (май 1991). «Семейство генов генов человеческого коннексина белков разрывного соединения: различные хромосомные местоположения, но сходные структуры». Геномика . 10 (1): 250–256. doi : 10.1016/0888-7543 (91) 90507-b . PMID 1646158 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин «Ген Entrez: GAP -соединительный белок GJA1, альфа 1, 43 кДа» .
- ^ Jump up to: а беременный в Cheng JC, Chang HM, Fang L, Sun YP, Leung PC (июль 2015). «TGF-β1 повышает экспрессию коннексина43: потенциальный механизм для дифференцировки клеток трофобластов человека». Журнал клеточной физиологии . 230 (7): 1558–1566. doi : 10.1002/jcp.24902 . PMID 25560303 . S2CID 28968035 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Chevallier D, Carette D, Segretain D, Gilleron J, Pointis G (апрель 2013). «Коннексин 43 Компонент контрольной точки пролиферации клеток, вовлеченный в широкий диапазон заболеваний яичков человека» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (7): 1207–1220. doi : 10.1007/s00018-012-1121-3 . PMC 11113700 . PMID 22918484 . S2CID 11855947 .
- ^ Jump up to: а беременный Vliagoftis H, Ebeling C, Ilarraza R, Mahmudi-Azer S, Abel M, Adamko D, Befus AD, Moqbel R (2014). «Экспрессия коннексина 43 на эозинофилах периферической крови: роль разрывных соединений в трансэндотелиальной миграции» . Biomed Research International . 2014 : 803257. DOI : 10.1155/2014/803257 . PMC 4109672 . PMID 25110696 .
- ^ «Белковая последовательность человеческого GJA1 (Uniprot ID: P17302)» . Сердечный органеллерный белок Атлас База знаний (copakb) . Архивировано из оригинала 5 октября 2015 года . Получено 18 сентября 2015 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Laird DW (апрель 2014). «Синдромические и несиндромические заболевания мутации Cx43» . Письма Febs . 588 (8): 1339–1348. doi : 10.1016/j.febslet.2013.12.022 . PMID 24434540 . S2CID 20651016 .
- ^ Jump up to: а беременный в Kameritsch P, Pogoda K, Pohl U (август 2012 г.). «Независимое от канала влияние коннексина 43 на миграцию клеток» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1818 (8): 1993–2001. doi : 10.1016/j.bbamem.2011.11.016 . PMID 22155212 .
- ^ Schiavi A, Hudder A, Werner R (Dec 1999). «МРНК Connexin43 содержит функциональный сайт входа внутренней рибосомы» . Письма Febs . 464 (3): 118–122. doi : 10.1016/s0014-5793 (99) 01699-3 . PMID 10618489 . S2CID 26020820 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Гош С., Кумар А., Чанна С. (июль 2015). «Ограничение коннексина-43 в опухолевых клетках, обогащенной G2/M, вызывает обширную гиперсценсируемость низкой дозы (HRS), связанную с митохондриальными апоптотическими событиями». Раковые письма . 363 (1): 46–59. doi : 10.1016/j.canlet.2015.03.046 . PMID 25843295 .
- ^ Boros-Rausch, A., Shynlova, O. & Lye, SJ (2021). «Ингибитор хемокинов широкого спектра блокирует воспаление, индуцированное воспалением, связанные с миоцитами-макрофагами миоцитов и сокращение миометрия». Ячейки 11 (1): 128. doi: 10.3390/cells11010128 PMID 35011690
- ^ Pizzuti A, Flex E, Mingarelli R, Salpietro C, Zealante L, Dallapiccola B (Mar 2004). «Гомозиготная мутация гена GJA1 вызывает в феноттипе спектра Hallemann-Streiiff/Oddd» . Человеческая мутация . 23 (3): 286. DOI : 10,1002/Humu.9220 . PMID 14974090 . S2CID 13345970 .
- ^ Delmar M, Makita N (май 2012 г.). «Сердечные коннексины, мутации и аритмии». Текущее мнение в кардиологии . 27 (3): 236–241. doi : 10.1097/hco.0b013e328352220e . PMID 22382502 . S2CID 205620477 .
- ^ Müller P, Leow Mk, Dietrich JW (2022). «Незначительные возмущения гомеостаза щитовидной железы и основных сердечно-сосудистых конечных точек-Физиологические механизмы и клинические данные» . Границы в сердечно -сосудистой медицине . 9 : 942971. DOI : 10.3389/fcvm.2022.942971 . PMC 9420854 . PMID 36046184 .
- ^ Кэмерон С.Дж., Малик С., Акаике М., Лернер-Мармарош Н., Ян С., Ли Д.Д., Абэ Дж., Ян Дж (май 2003). «Регуляция эпидермального фактора роста, индуцированного фактором коннексина 43, с помощью соединения разрывов с помощью больших митоген-активируемых протеинкиназы1/ERK5, но не активации киназы ERK1/2» . Журнал биологической химии . 278 (20): 18682–18688. doi : 10.1074/jbc.m213283200 . PMID 12637502 .
- ^ Schubert AL, Schubert W, Spray DC, Lisanti MP (май 2002 г.). «Члены семейства коннексина нацелены на домены липидных плотов и взаимодействуют с кавеолином-1». Биохимия . 41 (18): 5754–5764. doi : 10.1021/bi0121656 . PMID 11980479 .
- ^ Giepmans BN, Moolenaar WH (1998). «Белок белка GAP Connexin43 взаимодействует со вторым доменом PDZ белка Zona occludens-1» . Текущая биология . 8 (16): 931–934. Bibcode : 1998cbio .... 8..931g . doi : 10.1016/s0960-9822 (07) 00375-2 . PMID 9707407 . S2CID 6434044 .
- ^ Cooper CD, Lampe PD (ноябрь 2002 г.). «Казеинкиназа 1 регулирует коннексин-43 разрывной сборки» . Журнал биологической химии . 277 (47): 44962–44968. doi : 10.1074/jbc.m209427200 . PMID 12270943 .
- ^ Giepmans BN, Feiken E, Gebbink MF, Moolenaar WH (2003). «Ассоциация коннексина43 с рецепторной белковой тирозинфосфатазой» . Клеточная связь и адгезия . 10 (4–6): 201–205. doi : 10.1080/cac.10.4-6.201.205 . PMID 14681016 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Харрис А.Л., Локк Д. (2009). Коннексины, гид . Нью -Йорк: Спрингер. п. 574. ISBN 978-1-934115-46-6 .
- Saffitz JE, Laing JG, Yamada Ka (апрель 2000). «Экспрессия и оборот коннексина: значение для возбудимости сердца» . Исследование циркуляции . 86 (7): 723–728. doi : 10.1161/01.res.86.7.723 . PMID 10764404 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]PDB Галерея |
|---|
