Jump to content

Преднизолон

(Перенаправлено с Pediapred )

Преднизолон
Клинические данные
Торговые названия Дельтазон, Ликвид Пред, Орасон и другие.
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а601102
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : А
Маршруты
администрация
Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 70%
Метаболизм преднизолон ( печень )
Период полувыведения 3-4 часа у взрослых. 1-2 часа у детей [ 2 ]
Экскреция Почка
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.000.147 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 21 Н 26 О 5
Молярная масса 358.434  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Преднизолон – это глюкокортикоидный препарат, который в основном используется для подавления иммунной системы и уменьшения воспаления при таких заболеваниях, как астма , ХОБЛ и ревматологические заболевания . [ 3 ] Он также используется для лечения повышенного содержания кальция в крови из-за рака и недостаточности надпочечников вместе с другими стероидами . [ 3 ] Его принимают внутрь . [ 3 ]

Общие побочные эффекты могут включать катаракту , потерю костной массы , образование синяков , мышечную слабость и молочницу . [ 3 ] Другие побочные эффекты включают увеличение веса, отеки, высокий уровень сахара в крови , повышенный риск инфекций и психоз . [ 4 ] [ 3 ] Обычно он считается безопасным при беременности , а низкие дозы безопасны во время кормления грудью . [ 5 ] После длительного применения преднизолона следует прекращать постепенно. [ 3 ]

Преднизолон является пролекарством и должен быть преобразован в преднизолон, прежде чем он станет активным. печенью [ 6 ] [ 7 ] Затем преднизолон связывается с глюкокортикоидными рецепторами , активируя их и вызывая изменения в экспрессии генов . [ 4 ]

Преднизолон был запатентован в 1954 году и одобрен для медицинского применения в США в 1955 году. [ 3 ] [ 8 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 9 ] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [ 3 ] В 2021 году это было 28-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 19   миллионов рецептов. [ 10 ] [ 11 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Преднизолон используется при многих различных аутоиммунных заболеваниях и воспалительных состояниях, включая астму , подагру , ХОБЛ , ХВДП , ревматические расстройства , аллергические расстройства, язвенный колит и болезнь Крона , гранулематоз с полиангиитом , адренокортикальную недостаточность , гиперкальциемию вследствие рака, тиреоидит , ларингит , тяжелые туберкулез , крапивница , экзема , липидный пневмонит , перикардит , рассеянный склероз , нефротический синдром , саркоидоз , для облегчения последствий опоясывающего лишая , волчанки , миастении , ядовитого дуба воздействия , болезни Меньера , аутоиммунного гепатита , гигантоклеточного артериита , Герксгеймера реакции часто применяется при лечении сифилиса , мышечной дистрофии Дюшенна , увеита , а также в составе схемы лечения для предотвращения отторжения после трансплантации органов . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Преднизолон также использовался при лечении мигрени и кластерных головных болей , а также при тяжелой афтозной язве . [ 15 ] Преднизолон используется как противоопухолевый препарат . [ 16 ]

Преднизолон также часто назначают для лечения внезапной нейросенсорной тугоухости (ВСПС). [ 17 ]

Преднизолон можно использовать при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для повышения чувствительности почек к диуретикам, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и рефрактерной резистентностью к диуретикам при приеме больших доз петлевых диуретиков. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] С точки зрения механизма действия для этой цели: преднизолон, глюкокортикоид, может улучшить реакцию почек на предсердный натрийуретический пептид за счет увеличения плотности рецептора натрийуретического пептида типа А во внутренних медуллярных собирательных трубочках почек, тем самым вызывая мощный диурез. [ 24 ]

В высоких дозах его можно использовать для предотвращения отторжения после трансплантации органов. [ 3 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]
Микрофотография жировой дистрофии печени , которую можно увидеть из-за длительного применения преднизолона. Трихромное пятно .

Краткосрочные побочные эффекты, как и у всех глюкокортикоидов, включают высокий уровень глюкозы в крови (особенно у пациентов с сахарным диабетом или при приеме других препаратов, повышающих уровень глюкозы в крови, таких как такролимус ) и минералокортикоидные эффекты, такие как задержка жидкости. [ 25 ] Минералокортикоидное действие преднизолона незначительное, поэтому его не применяют для лечения надпочечниковой недостаточности, если одновременно не назначается более мощный минералокортикоид.

это также может вызывать депрессию или депрессивные симптомы и тревогу . У некоторых людей [ 26 ] [ 27 ]

К долгосрочным побочным эффектам относятся синдром Кушинга , синдром стероидной деменции , [ 28 ] туловища увеличение веса , глаукома и катаракта , сахарный диабет 2 типа и депрессия после снижения дозы или прекращения приема. [ 29 ] Длительный прием стероидов также может увеличить риск остеопороза , но исследования показали, что лишь немногие из этих людей принимали лекарства для защиты костей. [ 30 ] [ 31 ] Преднизолон также приводит к лейкоцитозу . [ 32 ]

Источник: [ 25 ]

Незначительный

[ редактировать ]

Источник: [ 25 ]

Зависимость

[ редактировать ]

Подавление надпочечников начнет происходить, если преднизолон будет приниматься дольше семи дней. В конце концов, это может привести к тому, что организм временно потеряет способность вырабатывать естественные кортикостероиды (особенно кортизол), что приводит к зависимости от преднизолона. По этой причине не следует резко прекращать прием преднизолона, если он принимается более семи дней; вместо этого дозировку следует постепенно снижать. Этот процесс отлучения может занять несколько дней, если курс преднизолона был коротким, но может занять недели или месяцы. [ 34 ] если пациент находился на длительном лечении. Резкий отказ может привести к аддисоновскому кризису . Для тех, кто находится на хронической терапии, прием через день может сохранить функцию надпочечников и тем самым уменьшить побочные эффекты. [ 35 ]

Глюкокортикоиды подавляют обратную связь как гипоталамуса , снижая уровень кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), так и кортикотрофов в передней доле гипофиза, уменьшая количество адренокортикотропного гормона (АКТГ). По этой причине препараты-аналоги глюкокортикоидов, такие как преднизолон, подавляют естественный синтез глюкокортикоидов. Этот механизм приводит к зависимости за короткое время и может быть опасным, если прием лекарств прекращается слишком быстро. Организм должен успеть начать синтез КРГ и АКТГ, а надпочечники снова начнут нормально функционировать.

Преднизолон может начать приводить к подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН), если его применять в дозах 7–10 мг или выше в течение нескольких недель. Это примерно равно количеству эндогенного кортизола, вырабатываемого организмом каждый день. Таким образом, ось HPA начинает подавляться и атрофироваться . Если это произойдет, пациенту следует постепенно снижать дозу преднизолона, чтобы дать надпочечникам достаточно времени для восстановления своей функции и эндогенной продукции стероидов.

Величину и скорость снижения дозы при отмене кортикостероидов следует определять в каждом конкретном случае с учетом основного заболевания, подлежащего лечению, и индивидуальных факторов пациента, таких как вероятность рецидива и продолжительность лечения кортикостероидами. Постепенную отмену системных кортикостероидов следует рассматривать у тех, у кого маловероятно рецидив заболевания и у кого:

  • получал более 40 мг преднизолона (или его эквивалента) ежедневно в течение более одной недели
  • получили повторные дозы вечером
  • получил более трех недель лечения
  • недавно полученные повторные курсы (особенно если они принимаются дольше трех недель)
  • прошел короткий курс в течение одного года после прекращения долгосрочной терапии
  • другие возможные причины подавления надпочечников

Системные кортикостероиды можно резко прекратить у тех, у кого маловероятно рецидив заболевания, кто получал лечение в течение трех недель или меньше и кто не включен в группы пациентов, описанные выше.

Во время отмены кортикостероидов дозу можно быстро снизить до физиологической дозы (эквивалентной 7,5 мг преднизолона в день), а затем снижать более медленно. Во время отмены может потребоваться оценка заболевания, чтобы гарантировать отсутствие рецидива. [ 36 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Преднизолон — синтетический глюкокортикоид, используемый из-за его противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств. [ 37 ] [ 38 ] Преднизолон является пролекарством; он метаболизируется в печени под действием 11-β-HSD до преднизолона, активного препарата. Преднизолон не оказывает существенного биологического действия до тех пор, пока не преобразуется в преднизолон посредством метаболизма в печени . [ 39 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Преднизон всасывается в желудочно-кишечном тракте, период полувыведения составляет 2–3 часа. [ 38 ] его объем распределения составляет 0,4–1 л/кг. [ 40 ] Препарат выводится путем печеночного метаболизма с помощью ферментов цитохрома Р450 . Метаболиты выводятся с желчью и мочой. [ 40 ]

«Лодотра» — это торговая марка препарата для перорального применения, который высвобождает преднизолон через четыре часа после приема. Показан при ревматоидном артрите с утренней скованностью. При приеме в 22:00 препарат высвобождается около 2 часов ночи. Пиковый уровень в плазме достигается в 4 часа утра, что считается оптимальным временем для снятия утренней скованности. Препарат был одобрен в Евросоюзе в январе 2009 года. [ 41 ] [ 42 ]

Промышленность

[ редактировать ]
Преднизолон 20 мг пероральная таблетка

Фармацевтическая промышленность использует таблетки преднизолона для калибровки оборудования для тестирования растворения в соответствии с Фармакопеей США (USP).

Преднизолон представляет собой синтетический прегнановый кортикостероид и производное кортизона , также известный как δ. 1 -кортизон или 1,2-дегидрокортизон или как 17α,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,11,20-трион. [ 43 ] [ 44 ]

Первое выделение и идентификация структуры преднизона и преднизолона были сделаны в 1950 году Артуром Нобилем . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Первый коммерчески осуществимый синтез преднизолона был осуществлен в 1955 году в лабораториях корпорации Шеринг, которая позже стала корпорацией Шеринг-Плау , Артуром Нобиле и его сотрудниками. [ 48 ] Они обнаружили, что кортизон может микробиологически окисляться до преднизолона бактерией Corynebacterium simplex. Тот же процесс был использован для получения преднизолона из гидрокортизона . [ 49 ]

На мышах была продемонстрирована повышенная адренокортикоидная активность этих соединений по сравнению с кортизоном и гидрокортизоном. [ 49 ]

Преднизолон и преднизолон были представлены в 1955 году компаниями Шеринг и Апджон под торговыми марками Метикортен. [ 50 ] и Дельта-Кортеф, [ 51 ] соответственно.

  1. ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . 7 июля 2016 года . Проверено 3 апреля 2024 г.
  2. ^ Пикап МЕ (1979). «Клиническая фармакокинетика преднизона и преднизолона». Клиническая фармакокинетика . 4 (2): 111–128. дои : 10.2165/00003088-197904020-00004 . ПМИД   378499 . S2CID   12218704 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Преднизон Монография для профессионалов» . Наркотики.com . АХФС . Проверено 24 декабря 2018 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б Брантон Л. (2017). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (13-е изд.). Макгроу-Хилл Образование. стр. 739, 746, 1237. ISBN.  978-1-25-958473-2 .
  5. ^ «Использование преднизолона во время беременности» . Наркотики.com . Проверено 24 декабря 2018 г.
  6. ^ «Информация о продукте Панафкорт (преднизолон) Панафкортелон (преднизолон)» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Сент-Леонардс, Австралия: Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd., 11 июля 2017 г., стр. 1–2 . Проверено 30 июня 2018 г.
  7. ^ Бутгерайт Ф., Гибофски А. (июнь 2013 г.). «Преднизолон с отсроченным высвобождением - новый подход к старой терапии». Экспертное заключение по фармакотерапии . 14 (8): 1097–1106. дои : 10.1517/14656566.2013.782001 . ПМИД   23594208 . S2CID   22720230 .
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 485. ИСБН  9783527607495 .
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  11. ^ «Преднизолон – статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  12. ^ Аутоиммунный гепатит ~ лечение в eMedicine
  13. ^ «Кортикостероиды» . LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени . 30 мая 2014 г. PMID   31643719 . НБК548400 . Проверено 19 марта 2020 г.
  14. ^ «Преднизолон» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 3 апреля 2011 г.
  15. ^ Ваким П.А., Сноу Дж.Б. (2017). Оториноларингология Балленджера: хирургия головы и шеи . PMPH США. п. 1185. ИСБН  9781607951773 .
  16. ^ «Противоопухолевые средства гормональные» . Медицинские предметные рубрики . Национальная медицинская библиотека США. 2009 . Проверено 11 ноября 2010 г.
  17. ^ «Стероидное лечение одинаково эффективно против внезапной глухоты» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 22 мая 2015 года . Проверено 9 мая 2022 г.
  18. ^ Ример А.Д. (апрель 1958 г.). «Применение новых кортикостероидов для увеличения диуреза при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 1 (4): 488–496. дои : 10.1016/0002-9149(58)90120-6 . ПМИД   13520608 .
  19. ^ Ньюман Д.А. (февраль 1959 г.). «Обращение трудноизлечимого сердечного отека преднизолоном». Медицинский журнал штата Нью-Йорк . 59 (4): 625–633. ПМИД   13632954 .
  20. ^ Чжан Х., Лю С., Цзи З., Лю Г., Чжао Ц., Ао Ю.Г. и др. (сентябрь 2008 г.). «Преднизолон в дополнение к обычному лечению рефрактерной декомпенсированной застойной сердечной недостаточности» . Международный кардиологический журнал . 49 (5): 587–595. дои : 10.1536/ihj.49.587 . ПМИД   18971570 .
  21. ^ Лю С, Лю Г, Чжоу С, Цзи З, Чжэнь Ю, Лю К (сентябрь 2007 г.). «Мощный диуретический эффект преднизолона у пациентов с сердечной недостаточностью и рефрактерной резистентностью к диуретикам» . Канадский журнал кардиологии . 23 (11): 865–868. дои : 10.1016/s0828-282x(07)70840-1 . ПМЦ   2651362 . ПМИД   17876376 .
  22. ^ Лю С., Чэнь Х., Чжоу С., Цзи З., Лю Г., Гао Ю. и др. (октябрь 2006 г.). «Мощное потенцирующее диуретическое действие преднизолона при застойной сердечной недостаточности» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 48 (4): 173–176. дои : 10.1097/01.fjc.0000245242.57088.5b . ПМИД   17086096 . S2CID   45800521 .
  23. ^ Массари Ф, Мастропаскуа Ф, Яковьелло М, Нуццолезе В, Торрес Д, Парринелло Дж (март 2012 г.). «Глюкокортикоид при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: доктор Джекилл или мистер Хайд?». Американский журнал неотложной медицины . 30 (3): 517.e5–517.10. дои : 10.1016/j.ajem.2011.01.023 . ПМИД   21406321 .
  24. ^ Лю С., Чен Ю., Кан Ю., Ни З., Сю Х., Гуань Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды улучшают чувствительность почек к предсердному натрийуретическому пептиду путем повышения экспрессии рецептора А натрийуретического пептида во внутреннем медуллярном собирательном протоке почек при декомпенсированной сердечной недостаточности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 339 (1): 203–209. дои : 10.1124/jpet.111.184796 . ПМИД   21737535 . S2CID   1892149 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с «Преднизолон и другие кортикостероиды: сбалансируйте риски и преимущества» . Клиника Мэйо . Проверено 7 апреля 2017 г.
  26. ^ «Информация о преднизолоне» . Наркотики.com .
  27. ^ «Преднизолон» . Информация о лекарствах MedlinePlus .
  28. ^ Волковиц О.М., Люпиен С.Дж., Биглер Э.Д. (июнь 2007 г.). «Синдром стероидной деменции»: возможная модель нейротоксичности глюкокортикоидов человека». Нейрокейз . 13 (3): 189–200. дои : 10.1080/13554790701475468 . ПМИД   17786779 . S2CID   39340010 .
  29. ^ «Стероиды» . Министерство здравоохранения и социальных служб Австралии. Апрель 2016 года . Проверено 14 июня 2018 г.
  30. ^ «Ревматическая полимиалгия: нужны отзывы о лечении» . Доказательства НИХР . 21 июня 2022 г. doi : 10.3310/nihrevidence_51304 . S2CID   251774691 . Проверено 5 августа 2022 г.
  31. ^ Сохал Б.С., Хидер С.Л., Паскинс З., Маллен К.Д., Мюллер С. (2021). «Хрупкие переломы и назначение препаратов от остеопороза у пациентов с ревматической полимиалгией: результаты когортного исследования PMR» . Достижения ревматологии в практике . 5 (3): rkab094. дои : 10.1093/rap/rkab094 . ПМЦ   8712242 . ПМИД   34988356 .
  32. ^ Миллер Н.Р., Уолш Ф.Б., Хойт В.Ф. (2005). Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1062. ИСБН  9780781748117 .
  33. ^ Шакман О., Гилсон Х., Калиста С., Тиссен Дж. П. (ноябрь 2009 г.). «Механизмы мышечной атрофии, вызванной глюкокортикоидами». Гормональные исследования . 72 (Приложение 1): 36–41. doi : 10.1159/000229762 (неактивен с 1 июля 2024 г.). ПМИД   19940494 . S2CID   21997662 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  34. ^ «Симптомы отмены стероидных препаратов, лечение и прогноз» . МедицинаНет . Проверено 14 июня 2018 г.
  35. ^ Белло К.С., Гаррет С.Д. «Терапевтические и побочные эффекты глюкокортикоидов» . Программа непрерывного образования фармацевтов США . Архивировано из оригинала 11 июля 2008 года.
  36. ^ Илиопулу А., Аббас А., Мюррей Р. (19 мая 2013 г.). «Как справиться с отменой глюкокортикоидной терапии». Рецептор . 24 (10): 23–29. дои : 10.1002/psb.1060 . S2CID   72082017 .
  37. ^ Беккер Д.Е. (весна 2013 г.). «Базовая и клиническая фармакология глюкокортикостероидов» . Прогресс анестезии . 60 (1): 25–31, викторина 32. doi : 10.2344/0003-3006-60.1.25 . ПМК   3601727 . ПМИД   23506281 .
  38. ^ Перейти обратно: а б «Преднизолон» . Наркобанк . Проверено 29 января 2019 г.
  39. ^ «Преднизолон» . МедлайнПлюс . Национальная медицинская библиотека НИЗ США.
  40. ^ Перейти обратно: а б Шивенс А.М., Тер Хейне Р., де Вильдт С.Н., Шредер М.Ф. (март 2019 г.). «Фармакология и фармакогенетика преднизолона и преднизолона у больных с нефротическим синдромом» . Детская нефрология . 34 (3): 389–403. дои : 10.1007/s00467-018-3929-z . ПМК   6349812 . ПМИД   29549463 .
  41. ^ Ван Ю (8 января 2009 г.). «Преднизолон замедленного высвобождения (Лодотра™), одобренный в ЕС для лечения ревматоидного артрита» . Архивировано из оригинала 9 июля 2009 года . Проверено 22 ноября 2009 г.
  42. ^ Буттгерайт Ф., Деринг Г., Шеффлер А., Витте С., Сераковски С., Громница-Иле Е. и др. (январь 2008 г.). «Эффективность модифицированного высвобождения по сравнению со стандартным преднизолоном для уменьшения продолжительности утренней скованности суставов при ревматоидном артрите (CAPRA-1): двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 371 (9608): 205–214. дои : 10.1016/S0140-6736(08)60132-4 . ПМИД   18207016 . S2CID   6197980 .
  43. ^ Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 1013–. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  44. ^ Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. стр. 100–100. 871–. ISBN  978-3-88763-075-1 .
  45. ^ Уэйнрайт М. (1998). «Секрет успеха: открытие Артуром Нобилем стероидов преднизона и преднизолона в 1950-х годах произвело революцию в лечении артрита». Химия в Британии . 34 (1): 46. OCLC   106716069 .
  46. ^ «Профиль изобретателя: Артур Нобиле» . Национальный зал славы изобретателей . Архивировано из оригинала 12 июня 2012 года.
  47. ^ «Артур Нобиле» . Зал славы изобретателей Нью-Джерси . Архивировано из оригинала 1 сентября 2011 года.
  48. ^ Индекс Merck (14-е изд.). Merck & Co. Inc., 2006. с. 1327. ИСБН  978-0-911910-00-1 .
  49. ^ Перейти обратно: а б Херцог Х.Л., Нобиле А., Толксдорф С., Чарни В., Хершберг Э.Б., Перлман П.Л. (февраль 1955 г.). «Новые антиартритные стероиды». Наука . 121 (3136): 176. Бибкод : 1955Sci...121..176H . дои : 10.1126/science.121.3136.176 . ПМИД   13225767 .
  50. ^ «Метикортен: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) .
  51. ^ «Дельта-Кортеф: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2fade4a3883145e72802ffa3e7b948dd__1719848760
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2f/dd/2fade4a3883145e72802ffa3e7b948dd.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Prednisone - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)