Zafirlukast
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Аккуратный [ 1 ] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | A697007 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неизвестный |
| Связывание белка | > 99% (альбумин) [ 1 ] |
| Метаболизм | Печени ( CYP2C9 -опосредованный) |
| Метаболиты | Гидроксилированные метаболиты [ 1 ] |
| Устранение полураспада | 10 часов |
| Экскреция | Фекал [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Iuphar/bps | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.189.989 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
| Молярная масса | 575.68 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Точка плавления | 138 до 140 ° C (от 280 до 284 ° F) |
| (проверять) | |
Zafirlukast - это перорально вводимый антагонист рецептора лейкотриена (LTRA), используемый для хронического лечения астмы . В то время как Zafirlukast, как правило, хорошо переносится, часто возникают головные боли и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например, печеночная недостаточность . Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом был связан с Zafirlukast, но отношения не считаются причинными. Передозировки Zafirlukast имеют тенденцию быть самоограничивающимися.
Zafirlukast, как и другие LTRA, работает, подавляя иммунную систему. Благодаря его действию на воспалительные клетки в легких, Zafirlukast снижает выработку воспалительных медиаторов, которые участвуют в патогенезе астмы . Zafirlukast тщательно метаболизируется ферментом, называемым CYP2C9 . Zafirlukast ингибирует действие CYP3A4 , что приводит к взаимодействию лекарств с другими препаратами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в LTC4 -синтазе и CYP2C9 могут предсказать, как человек реагирует на лечение Zafirlukast.
Zafirlukast (бренд Acdalate) был первым антагонистом рецептора цистеинил лейкотриенов, утвержденный в Соединенных Штатах. В настоящее время он одобрен во многих других странах под другими брендами.
Медицинское использование
[ редактировать ]Zafirlukast -это FDA , одобренное для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет. [ 1 ] Как и другие антагонисты рецептора лейкотриенового рецептора, считается, что Zafirlukast полезен для долгосрочного лечения астмы, но, как правило, он менее эффективен, чем вдыхаемые глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом ухода) или агонистов бета-2 длительного действия в комбинации (которые являются стандартом ухода) или длительного действия в комбинации. терапия. [ 2 ] Примечательно, что Zafirlukast неэффективен в случае острой атаки астмы. [ 1 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Для Zafirlukast есть две дозировки, примечательные для их поправки. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, тогда как таблетка 10 мг предназначена для детей в возрасте от 5 до 12 лет. [ 1 ] Таблетки следует хранить при комнатной температуре, вне прямой солнечной света и вдали от источников влаги. [ 1 ]
Таблетки предназначены только для перорального администрирования. [ 1 ]
Конкретные популяции
[ редактировать ]Педиатрия
[ редактировать ]Как правило, антагонисты рецепторов лейкотриена, такие как Zafirlukast, более эффективны у детей, которые моложе и чья астма менее атопична . [ 3 ] Атопия относится к предрасположенности к развивающимся аллергическим условиям, включая астму , сеную лихорадку и экзему . [ 4 ]
Гериатрия
[ редактировать ]Печеночный клиренс Zafirlukast нарушен у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению максимальной концентрации в плазме в 2–3 раза и общей площади под кривой . Zafirlukast может увеличить риск инфекций (7,0% против 2,9%, Zafirlukast против падения плацебо соответственно), особенно с более низкими инфекциями дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми. [ 1 ]
Беременность
[ редактировать ]Zafirlukast считается « категорией беременности B.» Частично это связано с широким запасом безопасности Zafirlukast в исследованиях животных, изучающих тератогенность. Тератогенности не наблюдалось в дозах до 2000 мг/кг/день у обезьян Cynomolgus, что представляет собой эквивалентное 20 -кратное воздействие максимально рекомендуемой ежедневной пероральной дозы у взрослых людей. Тем не менее, спонтанные аборты происходили у обезьян Cynomolgus в 2000 мг/кг/день, хотя сама доза была токсичной. [ 1 ]
Лакция
[ редактировать ]Существует ограниченное исследование использования Zafirlukast у женщин, которые кормят грудью. [ 5 ] Основываясь на данных производителя, ожидается, что 0,6% дозы с поправкой на вес по материнству достигнет младенца на грудном вскармливании, хотя эффекты у младенца неизвестны. [ 5 ]
Почечная нарушение
[ редактировать ]Почечное нарушение, по -видимому, не влияет на фармакокинетический профиль Zafirlukast. [ 1 ]
Печеночные нарушения
[ редактировать ]Печеночный клиренс Zafirlukast нарушен значительным нарушением печени. Цирроз печени может увеличить максимальную концентрацию в плазме и общую площадь под кривой (мера воздействия лекарственного средства) на 50–60%. [ 1 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Zafirlukast противопоказан людям, которые гиперчувствительны или аллергия на него. [ 1 ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Zafirlukast, как правило, хорошо переносится, хотя головная боль и желудочно -кишечная (GI) могут возникнуть. Частота головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте головной боли, обнаруженной у пациентов, принимающих плацебо в исследованиях, которые привели к одобрению Zafirlukast. Расстройство GI может включать тошноту, дискомфорт/боль в животе и диарею. Жалобы GI могут быть уменьшены, взяв Zafirlukast с помощью пищи, хотя это может значительно ухудшить количество лекарства, которое впитывается в организм (см. Раздел о взаимодействиях с наркотиками ниже). [ 6 ]
Другие общие побочные эффекты включают симптомы, похожие на грипп, нарушения сна (аномальные сны, бессонницу), галлюцинации и дневные сонливость. [ 6 ]
Нейропсихиатрические эффекты
[ редактировать ]Сообщалось о нейропсихиатрических побочных эффектах с использованием Zafirlukast и других LTRA. Хотя некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, аномальные мечты), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальность). Эти эффекты были обнаружены посредством пост-маркетинговых отчетов, поскольку первоначальные исследования не были предназначены для мониторинга нейропсихиатрических побочных эффектов. [ 7 ]
Гепатотоксичность
[ редактировать ]Zafirlukast также может вызвать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острые повреждения печени. [ 8 ] Индуцированная Zafirlukast гепатотоксичность, как правило, происходит в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя после начала Zafirlukast сообщалось о случаях до 13 месяцев. [ 8 ] Индуцированная Zafirlukast гепатотоксичность характеризуется спектром симптомов повреждения печени, включая усталость, тошноту и боль в правом верхнем квадранте, за которой следует темная моча, желтуха и зуд. [ 8 ] Повышение фермента печени распространено, а паттерн обычно отражает повреждение гепатоцеллюлярного, напоминающего острый вирусный гепатит. [ 8 ] Неясно, как происходит гепатотоксичность, но она может быть связана с метаболическим промежуточным звеном Zafirlukast, поскольку она метаболизируется в печени через фермент CYP2C9 . Когда это происходит, это может быть фатальным, и повторное воздействие с Zafirlukast может привести к худшей травме. [ 8 ] переключение Zafirlukast на другое лекарство в том же классе (например, Montelukast ) или в связанном классе ингибиторов 5-липоксигеназы , но следует использовать осторожность. Можно предпринять [ 8 ]
Согласно письму «дорогого поставщика медицинских услуг» от Astrazeneca, гепатотоксичность, вызванная Zafirlukast, имела преимущественно у женщин. [ 9 ]
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом
[ редактировать ]о нескольких случаях эозинофильного гранулематоза с полиангиитом Сообщалось с использованием Zafirlukast, Montelukast , Pranlukast и других препаратов для астмы. [ 10 ] Когда возникает эозинофильный гранулематоз с полиангитом, он, как правило, встречается у людей с давним воспалением астмы и синуса , хроническим употреблением пероральных кортикостероидов и недавним инициациям новой анти-астма-терапии (например, Zafirlukast) в сочетании с коплящимися кортикостероидами. [ 10 ] Хотя точная этиология развития эозинофильного гранулематоза с симптомами полиангиита в близости к инициированию Zafirlukast неизвестен, считается, что отмену хронических кортикостероидов «разоблачают» ранее незамеченное заболевание. [ 10 ] Поскольку снятие кортикостероидов часто происходит при запуске нового анти-астматического лекарства (например, Zafirlukast), это объясняет редкую, но заметную связь. [ 10 ] Эти случаи могут представлять собой неправильную диагностику астму, поскольку эозинофильный гранулематоз с полиангиитом может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, которые схожи с острой обострением астмы. [ 10 ] Самая высокая передозировка, зарегистрированная с Zafirlukast, составляет 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Симптомы включали сыпь и расстройство желудка. [ 1 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Взаимодействие лекарственного средства
[ редактировать ]Zafirlukast является ингибитором печеночного лекарственного метаболизирующего фермента Cytochrome P450 Family 3 подсемейства A Mempor 4 (CYP3A4). [ 1 ] Zafirlukast может увеличить концентрацию лекарств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, таких как антикоагулянт Warfarin и антипилептические препараты фенитоин и карбамазепин . [ 1 ]
Взаимодействие с наркотиками
[ редактировать ]Одное поглощение (биодоступность) Zafirlukast уменьшается на 40%, когда оно принимается с высоким содержанием жира или с высоким содержанием белка. [ 1 ] Чтобы избежать этого взаимодействия, Zafirlukast должен быть взят натощак. [ 6 ] Тотический желудок классифицируется за час до, или через два часа, потребляя еду. [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Zafirlukast является антагонистом цистеинил -лейкотриенового рецептора 1 (Cyslt1) , рецептора, обнаруженного во всем гладком мышце легких , в интерстициальных макрофагах легких (лейкоциты, которые работают в интерстициальном пространстве легких) и редко в эпителиальных клетках. [ 11 ] Cystlt1 является рецептором для специфического класса лейкотриенов , которые содержат аминокислотный цистеин . [ 2 ] Эти цистеинил лейкотриены включают лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен E4 , которые продуцируются воспалительными клетками, такими как эозинофилы , базофилы и макрофаги в легких. [ 2 ] Благодаря их действию на Cyslt1 эти лейкотриены могут вызвать бронхоконстрикцию , состояние, в котором бронхиальные отрывки легких сужаются, [ 12 ] приводя к характерным, реактивные симптомы дыхательных путей, связанные с бронхиальной астмой . [ 2 ] Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как их ингибирование клиренса слизи и их стимуляция секреции слизи и отека, играют роль в характерных симптомах аллергического ринита (также называется сена [ 13 ] ). [ 2 ] Ингибируя действие этих специфических лейкотриенов, считается, что Zafirlukast оказывает противовоспалительный эффект против лейкотриена-опосредованных воспалительных состояний. [ 2 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]Zafirlukast быстро поглощается в кровоток после перорального введения, достигая пиковых уровней в плазме в течение 3 часов после принятия дозы. [ 1 ] Пиковой уровень плазмы является максимальной концентрацией Zafirlukast в крови. [ 14 ]
Распределение
[ редактировать ]Zafirlukast умеренно распределяется в тканях организма, с кажущимся устойчивым объемом распределения 70 литров. [ 1 ] Zafirlukast - это очень плазменная белка, 99%, связанная с альбумином . [ 1 ] Альбумин является наиболее распространенным белком, обнаруженным в плазме человека и способен носить и транспортировать лекарства (например, Zafirlukast) по всему организму. [ 15 ] Исследования in vivo показывают, что Zafirlukast имеет низкое проникновение в кровь -мозговой барьер . [ 1 ] Барьер -кровавый барьер - это защитная система, которая предотвращает попадание многих химических веществ в мозг. [ 16 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Zafirlukast подвергается обширному метаболизу печени в неактивные метаболиты. [ 1 ] Zafirlukast в основном метаболизируется ферментом CYP2C9 в гидроксилированный метаболит. [ 1 ]
Устранение
[ редактировать ]Zafirlukast в первую очередь очищается с помощью желчного выведения со скоростью 20 литров в час. Zafirlukast не обнаруживается в моче. Средний терминальный период полураспада колеблется 8–16 часов, после линейной кинетики до доз 80 мг. [ 1 ]
Фармакогеномика
[ редактировать ]LTC4 СИНТАЗА
[ редактировать ]Генетические полиморфизмы в синтазы LTC4 промоторе могут предсказать ответ на Zafirlukast. Однонуклеотидный полиморфизм основания ДНК дикого типа (SNP) A444C ( аденин , в 444-м положении на ген, мутируется; цитозин вместо этого существует ), который связан с тяжелой фенотипом астмы, было показано, что уменьшается Клинический ответ на Zafirlukast (оба, когда генетическое изменение было гетерозиготным или гомозиготным). [ 17 ]
CYP2C9
[ редактировать ]Zafirlukast метаболизируется через печеночный фермент CYP2C9 . SNP, которые уменьшают функцию CYP2C9 (например, CYP2C9*3 и CYP2C9*13 печени ), могут уменьшить клиренс Zafirlukast, что приводит к увеличению воздействия Zafirlukast. [ 18 ] Примечательно, что полиморфизм CYP2C9*3 чаще встречается у людей происхождения Южной/Центральной Азии (10,165%) по сравнению с людьми кавказских (7,083%), афроамериканца (1,170%), африканский (1,033%), ближневосточный (9,312 %) и восточноазиатская (3,365%) происхождение. [ 19 ]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]Zafirlukast может быть синтезирован следующим методом: [ 20 ]
Физиохимические свойства
[ редактировать ]Чистый Zafirlukast описывается как тонкий, белый и бледно -желтый, аморфный порошок. Он практически нерастворим в воде, немного растворим в метаноле и свободно растворим в тетрагидрофуране , диметилсульфоксиде и ацетоне . [ 1 ]
История
[ редактировать ]Zafirlukast был первым антагонистом рецептора цистеинил -лейкотриена, одобренным в Соединенных Штатах. [ 10 ] Zafirlukast был одобрен в 1996 году. [ 10 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что Zafirlukast может снизить расходы на здравоохранение, экономическая эффективность использования Zafirlukast не была установлена. [ 21 ]
Бренды
[ редактировать ]Исследовать
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Существует некоторые исследования, чтобы предположить, что Zafirlukast действительно действует как частичный обратный агонист в рецепторе Cyslt1, хотя Zafirlukast все еще классифицируется как антагонист в этом рецепторе. Возможная клиническая значимость этого эффекта, если это правда, неизвестно. [ 17 ]
Другие признаки
[ редактировать ]Есть некоторые доказательства, которые свидетельствуют о том, что Zafirlukast может быть полезным при лечении хронической крапивниц (ульев), будь то из-за известной причины, такой как холодное воздействие или из-за неизвестной причины (идиопатическая). [ 17 ] Пилотное исследование показало, что Zafirlukast может иметь некоторую пользу при муковисцидозе . [ 17 ] В условиях хронического обструктивного легочного расстройства (ХОБЛ) заболевание, характеризующееся хроническим воспалением легких, было показано, что Zafirlukast улучшает функцию легких. [ 17 ]
Ветеринарное использование
[ редактировать ]Zafirlukast иногда используется для лечения бронхиальной астмы у кошек. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в v В х и С аа Аб "Accolate (Zafirlukast) вставка пакета" (PDF) . www.accessdata.fda.gov . Astrazeneca Lp . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Mastler L, Kumk J (март 2010 г.). «Антилейкотриеновые секунды в лечении астмы». Польша Архивум венециальная медицина . 120 (3): 103–108. PMID 2032717 .
- ^ «Астма у детей» . ClinicalKey . Elsevier bv. 11 октября 2017 года.
- ^ «Астма, сена и экзема: как справиться с атопической триадой» . Внутри детского блога . 29 апреля 2016 года. Архивировано с оригинала 7 января 2018 года . Получено 7 января 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный "Zafirlukast" . База данных лекарств и лактации (LACTMED®) [Интернет] . Bethesda (MD): Национальная медицина США. 2006. PMID 30000549 . Получено 29 ноября 2017 года .
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помощь ) - ^ Jump up to: а беременный в Sorkness C, Schend V (2008). «Мониторинг побочных эффектов от лечения». В Castro M, Kraft M (Eds.). Клиническая астма . Филадельфия, Пенсильвания: Мосби. С. 313–319. ISBN 978-0-323-04289-5 .
- ^ «Информация о безопасности лекарств для медицинских работников - Обновленная информация о ингибиторах лейкотриена: Montelukast (продается как Singulair), Zafirlukast (продается как акцент) и Зилетон (продается как Zyflo и Zyflo CR)» . Центр оценки лекарств и исследований . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано с оригинала 14 ноября 2017 года . Получено 6 декабря 2017 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон "Zafirlukast" . Livertox: клиническая и исследовательская информация о вызванном лекарствам повреждения печени [Интернет] . Bethesda (MD): Национальная медицина США. 2012. PMID 31643251 . Получено 29 ноября 2017 года .
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помощь ) - ^ "Accolate (Zafirlukast) - изменение маркировки" . www.medscape.com . Webmd LLC . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM (октябрь 1999 г.). «Модификаторы лейкотриена и синдром Чуррга-Страуса: неблагоприятный эффект или ответ на снятие кортикостероидов?». Безопасность лекарств . 21 (4): 241–251. doi : 10.2165/00002018-199921040-00001 . PMID 10514017 . S2CID 8124340 .
- ^ Rovati GE, Capra V (сентябрь 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы и клеточные сигналы» . Thecestificworldjournal . 7 : 1375–1392. doi : 10.1100/tsw.2007.185 . PMC 5901261 . PMID 17767356 .
- ^ «Медицинское определение бронхоконстрикции» . www.merriam-webster.com . Merriam-Webster, Incorporated . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ «Медицинское определение аллергического ринита» . www.merriam-webster.com . Merriam-Webster, Incorporated . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ Валентин Дж.Л., Шю В.К., Гроссман С.Дж. (июнь 2010 г.). «Применение принципов ADME в оценке фармацевтической безопасности». В Маккуине Калифорния (ред.). Комплексная токсикология (2 -е изд.). Elsevier. С. 123–136. ISBN 978-0-08-046884-6 Полем
CMAX - это максимальная концентрация препарата, достигнутого в плазме после введения дозы, а TMAX - это время, когда CMAX достигается.
- ^ "Плазменная альбумин" . FreeDictionary.com . Сондерс . Получено 7 января 2018 года .
- ^ Замораживание HE, Kuyer J, The Boer AG, Van Borkey TJ, Breaker DD (июнь 1997 г.). «Кроваво-мозговый барьер в нейроин-фламутном рассеянии» . Фармакологические обзоры . 49 (2): 143–155. PMID 922864 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Capra V, Thompson MD, Sala A, Cole DE, Folco G, Rovati GE (июль 2007 г.). «Цистеинил-лекотриены и их рецепторы при астме и других воспалительных заболеваниях: критическое обновление и появляющиеся тенденции». Обзоры лекарственных исследований . 27 (4): 469–527. doi : 10.1002/med.20071 . PMID 16894531 . S2CID 24103280 .
- ^ «Клиническая аннотация для CYP2C9*1CYP2C9*13CYP2C9*3, связанная с Zafirlukast» . Pharmgkb . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ «Таблица функциональности аллеля CYP2C9» . Pharmgkb . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ Губернатор Г., Редди А.Р., Химабинду В., Редди Г.М. (апрель 2014 г.). «Синтез и характеристика критических примесей, связанных с препаратом ASTMA - Zafirlukast » Журнал Саудовского химического общества 18 (2): 129–1 Doi : 10.1016/ j.2011.06.0
- ^ Dunn CJ, Goa KL (2001). «Zafirlukast: обновление ее фармакологии и терапевтической эффективности при астме». Наркотики . 61 (2): 285–315. doi : 10.2165/00003495-200161020-00012 . PMID 11270943 . S2CID 249894596 .
- ^ "Zafirlukast" . Drugs.com . Получено 29 ноября 2017 года .
- ^ Byers CG, Dhupa N (июнь 2005 г.). «Кошачья бронхиальная астма: лечение» (PDF) . Комплект Contine Eduction Практикуйте ветеринар . 27 (6): 426–32.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- "Zafirlukast" . Портал информации о наркотиках . Национальная библиотека медицины США.
