Гуанситоксин
| Гуанситоксин-1E | |||
|---|---|---|---|
 Принципиальная схема трехмерной структуры решения GxTX-1E. | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | Н/Д | ||
| ЮниПрот | P84835 | ||
| |||
Гуанкситоксин , также известный как GxTX , представляет собой пептидный токсин, обнаруженный в тарантула Plesiophrictus яде guangxiensis . Он в первую очередь ингибирует внешние потенциалзависимые K v 2.1 калиевых каналов токи , которые заметно экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы , тем самым увеличивая секрецию инсулина. [ 1 ] [ 2 ]
Источники
[ редактировать ]Гуанситоксин обнаружен в яде тарантула Plesiophrictus guangxiensis , обитающего преимущественно в провинции Гуанси на юге Китая. [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]Подтипы
[ редактировать ]Гуанситоксин состоит из нескольких подтипов, включая GxTX-1D, GxTX-1E и GxTX-2. [ 1 ] GxTX-2 демонстрирует последовательностей сходство с пептидами ханатоксина (HaTX), строматоксина -1 (ScTx1) и токсина Scodra griseipes (SGTx). [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] GxTX-1 демонстрирует сходство последовательностей с пептидами Jingzhaotoxin-III (JZTX-III), механотоксина-4 Grammostola spatulata (GsMTx-4) и токсина датчика напряжения-1 (VSTX1). [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] GxTX-1 состоит из двух вариантов: GxTX-1D и GxTX-1E, из которых GxTX-1E является более мощным ингибитором K v 2.1. [ 1 ]
Последовательность
[ редактировать ]GxTX-1D и GxTX-1E состоят из 36 аминокислот, различающихся только одной аминокислотой на NH 2 -конце , аспартатом или глутаматом соответственно: [ 1 ]
Asp/Glu-Gly-Glu-Cys-Gly-Gly-Phe-Trp-Trp-Lys-Cys-Gly-Ser-Gly-Lys-Pro-Ala-Cys-Cys-Pro-Lys-Tyr-Val-Cys-Ser-Pro-Lys-Trp-Gly-Leu-Cys-Asn-Phe-Pro-Met-Pro
GxTX-2 состоит из 33 аминокислот, в соответствующей последовательности которого имеется только 9 идентичных аминокислот по сравнению с GxTX-1D и GxTX-1E: [ 1 ]
Glu-Cys-Arg-Lys-Met-Phe-Gly-Gly-Cys-Ser-Val-Asp-Ser-Asp-Cys-Cys-Ala-His-Leu-Gly-Cys-Lys-Pro-Thr-Leu-Lys-Tyr-Cys-Ala-Trp-Asp-Gly-Thr
Структура
[ редактировать ]Трехмерная ЯМР- структура токсина обнаруживает амфипатическую часть и мотив ингибиторного цистинового узла (ICK). [ 9 ] Амфипатическая часть состоит из большого кластера, характеризующегося остатками , подвергающимися воздействию растворителя гидрофобными , который окружен кислотными и основными остатками. [ 9 ] Мотив ICK содержит три дисульфидные связи, стабилизирующие структуру токсина. [ 9 ] Консервативная амфипатическая структура помогает связывать токсин и может быть объяснена тем, что подобные токсины эффективно распределяются в липидные мембраны с помощью этой структуры и взаимодействуют с Kv - каналами изнутри мембраны. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Различия в распределении кислотных и основных остатков по сравнению с SGTx-1 могут способствовать разнице в сродстве GxTX-1E к каналу K v 2.1. [ 9 ] Различия в ориентации петель и витков по сравнению с JZTX-III могут способствовать несоответствию селективности GxTX-1E по отношению к каналу K v 2.1. [ 9 ]
Цель
[ редактировать ]GxTX-1E блокирует потенциал-управляемые каналы K v 2.1, изменяя его зависящее от напряжения стробирование. [ 1 ] [ 14 ] мутации в мотиве лопасти S3b-S4 потенциал-чувствительного домена K v 2.1 снижают сродство к токсинам тарантула. [ 13 ] Двумя другими потенциалзависимыми калиевыми каналами, ингибируемыми GxTX-1, являются каналы K v 2.2 и K v 4.3 . [ 1 ] K v 2.2 локализован преимущественно в -клетках приматов δ островков . [ 15 ] K v 4.3 имеет преимущественное значение для сердца . [ 16 ]
Канал K v 2.1 преимущественно экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы. [ 17 ] и в центральной нервной системе . [ 18 ] [ 19 ] В β-клетках поджелудочной железы Kv 2.1 составляет 60% токов, опосредованных Kv - каналами. [ 20 ] Кроме того, канал K v 2.1 демонстрирует биофизические свойства, аналогичные выпрямителю с задержкой K. + ток (I DR ) β-клеток. [ 21 ] Это делает GxTX подходящим для изучения физиологической роли вышеупомянутого тока, поскольку он ингибирует 90% β-клеток I DR . [ 1 ] I DR Считается, что играет важную роль в реполяризации потенциалов действия . [ 22 ] Считается , что каналы K v 2.2 и K v β-клеток 4.3 не вносят существенного вклада в I DR . [ 1 ]
GxTX-1E не влияет на потенциалзависимый Na. + или Ca 2+ каналы. [ 1 ]
Способ действия
[ редактировать ]Ингибирование K v 2.1 с помощью GxTX-1E вызывает сдвиг потенциал-зависимости активации в сторону более положительных потенциалов почти 100 мВ. [ 2 ] Более того, GxTX-1E также проявляет свойства уменьшения скорости открытия канала hK v 2.1 и увеличения скорости закрытия канала K v 2.1 примерно в шесть раз. [ 2 ] Ингибируя калиевые каналы K v 2.1, GxTX-1E повышает потенциалы действия β-клеток поджелудочной железы, вызывая главным образом усиление стимулируемых глюкозой внутриклеточных колебаний кальция , что, в свою очередь, усиливает стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. [ 1 ] [ 2 ] Каким образом GxTX-1E способен генерировать характерные колебания кальция в разных клетках, остается неясным (более широкие колебания, увеличение частоты или восстановление колебаний), однако специфичность GxTX-1E указывает на направление ингибирования I DR, вызывающего эти эффекты. [ 2 ] Примечательно, что секреция инсулина, стимулируемая GxTX-1E, специфически зависит от глюкозы, учитывая, что I DR активен только при мембранных потенциалах выше -20 мВ , что наблюдается только при повышенных уровнях глюкозы. [ 2 ]
Терапевтическое использование
[ редактировать ]В отличие от блокаторов K -АТФ- каналов , GxTX-1 в первую очередь блокирует I DR и представляет собой потенциальную мишень для будущих препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа , поскольку блокада I DR не должна провоцировать гипогликемию . [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Херрингтон Дж., Чжоу Ю.П., Бугианеси Р.М., Дульски П.М., Фэн Ю., Уоррен В.А., Смит М.М., Колер М.Г., Гарски В.М., Санчес М., Вагнер М., Рафаэлли К., Банерджи П., Ахаготу С., Вундерлер Д., Прист Б.Т., Мель Дж.Т. , Гарсия М.Л., Макманус О.Б., Качоровски Г.Дж., Слотер Р.С. (апрель 2006). «Блокаторы калиевого тока замедленного выпрямления в бета-клетках поджелудочной железы усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина» . Диабет . 55 (4): 1034–42. doi : 10.2337/diabetes.55.04.06.db05-0788 . ПМИД 16567526 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Херрингтон Дж. (февраль 2007 г.). «Пептиды-модификаторы ворот как зонды физиологии бета-клеток поджелудочной железы». Токсикон . 49 (2): 231–8. дои : 10.1016/j.токсикон.2006.09.012 . ПМИД 17101164 .
- ^ Шварц К.Дж., Маккиннон Р. (октябрь 1995 г.). «Ингибитор калиевого канала Kv2.1, выделенный из яда чилийского тарантула» . Нейрон . 15 (4): 941–9. дои : 10.1016/0896-6273(95)90184-1 . ПМИД 7576642 .
- ^ Эскубас П., Диошо С., Селье М.Л., Накадзима Т., Лаздунски М. (июль 2002 г.). «Новые токсины тарантула для подтипов потенциалзависимых калиевых каналов в подсемействах Kv2 и Kv4». Молекулярная фармакология . 62 (1): 48–57. дои : 10.1124/моль.62.1.48 . ПМИД 12065754 .
- ^ Ли К.В., Ким С., Ро Ш., Эндо Х., Кодера Й., Маэда Т., Коно Т., Ван Дж.М., Шварц К.Дж., Ким Джи (февраль 2004 г.). «Структура решения и функциональная характеристика SGTx1, модификатора стробирования канала Kv2.1». Биохимия . 43 (4): 890–7. дои : 10.1021/bi0353373 . ПМИД 14744131 .
- ^ Сяо Ю, Тан Дж, Ян Ю, Ван М, Ху В, Се Дж, Цзэн Икс, Лян С (июнь 2004 г.). «Цзинчжаотоксин-III, новый токсин паука, ингибирующий активацию потенциалзависимых натриевых каналов в кардиомиоцитах крысы» . Журнал биологической химии . 279 (25): 26220–6. дои : 10.1074/jbc.M401387200 . ПМИД 15084603 .
- ^ Сучина Т.М., Джонсон Дж.Х., Хамер К., Лейкам Дж.Ф., Гейдж Д.А., Клемо Х.Ф., Баумгартен К.М., Сакс Ф. (май 2000 г.). «Идентификация пептидного токсина из яда паука Grammostola spatulata, который блокирует катион-селективные каналы, активируемые растяжением» . Журнал общей физиологии . 115 (5): 583–98. дои : 10.1085/jgp.115.5.583 . ПМК 2217226 . ПМИД 10779316 .
- ^ Рута В., Цзян Й., Ли А., Чен Дж., Маккиннон Р. (март 2003 г.). «Функциональный анализ потенциалзависимого K+-канала архебактерий». Природа . 422 (6928): 180–5. Бибкод : 2003Natur.422..180R . дои : 10.1038/nature01473 . ПМИД 12629550 . S2CID 4396796 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Ли С., Милеску М., Юнг Х.Х., Ли Дж.И., Бэ СН, Ли К.В., Ким Х.Х., Шварц К.Дж., Ким Дж.И. (июнь 2010 г.). «Структура раствора GxTX-1E, высокоаффинного токсина тарантула, взаимодействующего с датчиками напряжения в калиевых каналах Kv2.1» . Биохимия . 49 (25): 5134–42. дои : 10.1021/bi100246u . ПМЦ 2918519 . ПМИД 20509680 .
- ^ Ли С.Ю., Маккиннон Р. (июль 2004 г.). «Мембранный механизм ингибирования ионных каналов токсинами датчика напряжения из яда паука». Природа . 430 (6996): 232–5. Бибкод : 2004Natur.430..232L . дои : 10.1038/nature02632 . ПМИД 15241419 . S2CID 4329147 .
- ^ Филлипс Л.Р., Милеску М., Ли-Смерин Ю., Минделл Дж.А., Ким Дж.И., Шварц К.Дж. (август 2005 г.). «Активация датчика напряжения с токсином тарантула в качестве груза». Природа . 436 (7052): 857–60. Бибкод : 2005Natur.436..857R . дои : 10.1038/nature03873 . ПМИД 16094370 . S2CID 4426640 .
- ^ Милеску М., Вобекки Дж., Ро Ш., Ким Ш., Юнг Х.Дж., Ким Дж.И., Шварц К.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Токсины тарантула взаимодействуют с датчиками напряжения внутри липидных мембран» . Журнал общей физиологии . 130 (5): 497–511. дои : 10.1085/jgp.200709869 . ПМК 2151668 . ПМИД 17938232 .
- ^ Перейти обратно: а б Милеску М., Босманс Ф., Ли С., Алаби А.А., Ким Джи, Шварц К.Дж. (октябрь 2009 г.). «Взаимодействие между липидами и электродами датчика напряжения, обнаруженное с токсинами тарантула» . Структурная и молекулярная биология природы . 16 (10): 1080–5. дои : 10.1038/nsmb.1679 . ПМЦ 2782670 . ПМИД 19783984 .
- ^ Шмальхофер В.А., Рэтлифф К.С., Вайнгласс А., Качоровски Г.Дж., Гарсия М.Л., Херрингтон Дж. (ноябрь 2009 г.). «Анализ связывания модификатора стробирования KV2.1, подходящий для высокопроизводительного скрининга» . Каналы . 3 (6): 437–47. дои : 10.4161/chan.3.6.10201 . ПМИД 21150283 .
- ^ Ян Л., Фигероа Д.Д., Остин С.П., Лю Ю., Бугианези Р.М., Слотер Р.С., Качоровски Г.Дж., Колер М.Г. (март 2004 г.). «Экспрессия потенциалзависимых калиевых каналов в островках поджелудочной железы человека и резус» . Диабет . 53 (3): 597–607. дои : 10.2337/диабет.53.3.597 . ПМИД 14988243 .
- ^ Оудит Г.И., Кассири З., Сах Р., Рамирес Р.Дж., Зобель С., Баккс П.Х. (май 2001 г.). «Молекулярная физиология сердечного транзиторного внешнего тока калия (I (к)) в нормальном и больном миокарде». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 33 (5): 851–72. дои : 10.1006/jmcc.2001.1376 . ПМИД 11343410 .
- ^ Макдональд П.Е., Уилер М.Б. (август 2003 г.). «Вольт-зависимые K (+)-каналы в бета-клетках поджелудочной железы: роль, регуляция и потенциал в качестве терапевтических мишеней» . Диабетология . 46 (8): 1046–62. дои : 10.1007/s00125-003-1159-8 . ПМИД 12830383 .
- ^ Фреч Г.К., ВанДонген А.М., Шустер Г., Браун А.М., Джохо Р.Х. (август 1989 г.). «Новый калиевый канал со свойствами замедленного выпрямления, выделенный из мозга крысы путем экспрессионного клонирования». Природа . 340 (6235): 642–5. Бибкод : 1989Natur.340..642F . дои : 10.1038/340642a0 . ПМИД 2770868 . S2CID 4352853 .
- ^ Мисону Х., Мохапатра Д.П., Триммер Дж.С. (октябрь 2005 г.). «Kv2.1: потенциалзависимый канал k+, критически важный для динамического контроля возбудимости нейронов». Нейротоксикология . 26 (5): 743–52. дои : 10.1016/j.neuro.2005.02.003 . ПМИД 15950285 .
- ^ Макдональд П.Е., Ха XF, Ван Дж., Смуклер С.Р., Сан А.М., Гайсано Х.И., Салапатек А.М., Баккс П.Х., Уилер М.Б. (август 2001 г.). «Члены семейств потенциал-зависимых K(+) каналов Kv1 и Kv2 регулируют секрецию инсулина» . Молекулярная эндокринология . 15 (8): 1423–35. дои : 10.1210/mend.15.8.0685 . ПМИД 11463864 .
- ^ Роу М.В., Уорли Дж.Ф., Миттал А.А., Кузнецов А., ДасГупта С., Мерц Р.Дж., Уизерспун С.М., Блер Н., Ланкастер М.Е., Макинтайр М.С., Шихи В.Р., Dukes ID, Philipson LH (декабрь 1996 г.). «Экспрессия и функция K+-каналов замедленного выпрямления бета-клеток поджелудочной железы. Роль в сочетании стимула и секреции» . Журнал биологической химии . 271 (50): 32241–6. дои : 10.1074/jbc.271.50.32241 . ПМИД 8943282 .
- ^ Смит П.А., Боквист К., Аркхаммар П., Берггрен П.О., Рорсман П. (июнь 1990 г.). «Замедленное выпрямление и активируемые кальцием K+-каналы и их значение для реполяризации потенциала действия в бета-клетках поджелудочной железы мышей» . Журнал общей физиологии . 95 (6): 1041–59. дои : 10.1085/jgp.95.6.1041 . ПМК 2216351 . ПМИД 2197368 .