Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр

Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр
Другие имена	Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с ВЭБ
Специальность	Гематология , онкология , инфекционные болезни , вирусология
Причины	Вирус Эпштейна-Барра

Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (также сокращенно EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания или EBV+LPD ), представляют собой группу заболеваний, при которых один или несколько типов лимфоидных клеток (тип лейкоцитов ), то есть B-клетки , T-клетки , NK-клетки и гистиоцитарно-дендритные клетки инфицированы вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Это приводит к чрезмерному делению инфицированных клеток и связано с развитием различных нераковых, предраковых и раковых лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Эти LPD включают хорошо известное заболевание, возникающее во время первоначального заражения EBV, инфекционный мононуклеоз и большое количество последующих заболеваний, которые могут возникнуть после этого. Вирус обычно участвует в развитии и/или прогрессировании этих ЛПЗ, хотя в некоторых случаях он может быть «невинным» свидетелем , т.е. присутствовать в заболевании, но не способствовать ему.

ВЭБ-ассоциированные ЛПЗ представляют собой подкатегорию ВЭБ-ассоциированных заболеваний . Не-ЛПЗ, которые имеют значительный процент случаев, связанных с инфекцией ВЭБ (см. Инфекцию вирусом Эпштейна-Барр ), включают иммунные нарушения рассеянного склероза. и системная красная волчанка ; злокачественные новообразования, такие как рак желудка , мягких тканей саркомы , лейомиосаркома и недифференцированный рак носоглотки ; детские расстройства синдрома Алисы в стране чудес ; и острая мозжечковая атаксия .

Около 95% населения мира инфицировано ВЭБ. Во время первоначального заражения вирус может вызывать инфекционный мононуклеоз с незначительными неспецифическими симптомами или без симптомов . Независимо от этого, вирус вступает в латентную фазу у своего хозяина, и инфицированный человек становится пожизненным бессимптомным носителем ВЭБ. Через несколько недель, месяцев, лет или десятилетий после этого у небольшого процента этих носителей, особенно у лиц с иммунодефицитом , развивается ВЭБ+ ЛПД. Во всем мире инфекция ВЭБ связана с 1% до 1,5% всех видов рака. Подавляющее большинство этих раковых заболеваний, связанных с ВЭБ, относятся к ЛПЗ. Незлокачественные, предраковые и злокачественные формы EBV+ LPD оказывают огромное влияние на здоровье во всем мире.

Приведенная здесь классификация и номенклатура ЛПЗ соответствуют изменениям, внесенным Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году. Эта классификация делит ВЭБ+ ЛПЗ на пять категорий: ВЭБ-ассоциированная реактивная лимфоидная пролиферация, ВЭБ-ассоциированные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, ВЭБ-ассоциированные NK/ Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания, EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом, и EBV-ассоциированные гистиоцитарно-дендритные нарушения.

Патофизиология

Лимфоидные клетки, участвующие в EBV+ LPD

В «модели зародышевого центра» для нормального созревания В-клеток наивные В-клетки попадают в зародышевые центры лимфатических узлов и других лимфоидных тканей и в процессе становления компетентными для выработки функциональных антител созревают в лимфобласты , центробласты , центроциты , память. В-клетки и, в конечном счете, плазматические клетки . Во время этого созревания В-клетки перестраивают свои гены иммуноглобулинов в нескольких местах. Первым типом лимфоидных клеток, в который проникает ВЭБ, являются наивные В-клетки. После этого вторжения вирус экспрессирует гены, которые контролируют продвижение этой клетки на этих стадиях созревания; он может заставить заражаемую наивную В-клетку: остановить созревание на любой из этих стадий; хозяина как инфицированная клетка стать невидимыми для иммунной системы ; чрезмерно размножаться; и развиваться в LPD на основе B-клеток. Вирус также может выйти из В-клетки, которую он первоначально заражает; проникать в Т- или NK-клетки; и заставляют эти клетки избегать обнаружения иммунной системой, пролиферировать и переходить к LPD на основе Т- или NK-клеток. Т-клетки, которые могут инфицироваться EBV, представляют собой естественные Т-киллеры (NK-клетки), гамма-дельта-Т-клетки (γδ-Т-клетки), цитотоксические Т-клетки (CTL), Т-хелперы (Т _- клетки) и фолликулярные В-хелперные Т-клетки. клетки (клетки T _FH ). Способы, с помощью которых EBV вызывает инфекцию дендритно-гистиоцитарных клеток (т.е. фолликулярных дендритных клеток ), неясны. Фолликулярные дендритные клетки представляют собой скорее соединительную ткань, чем лимфоидные клетки. Однако у них есть поверхностный мембранный рецептор CD21 (также известный как рецептор комплемента типа 2), который ВЭБ использует для проникновения в В-клетки. ВЭБ может покинуть свои инфицированные В-клетки и проникнуть в фолликулярные дендритные клетки через этот путь проникновения CD21. Однако также считается возможным, что EBV может направлять свои инфицированные лимфоидные клетки на созревание в кажущиеся фолликулярные дендритные клетки.

Инфекция вирусом Эпштейна-Барра

Основная статья: Вирус Эпштейна-Барра § Цикл репликации

Вирус Эпштейна-Барра (также называемый вирусом герпеса человека 4) принадлежит к герпес- семейству содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК группы I. Он распространяется путем передачи из ротовых/носовых выделений инфицированного человека в полость рта неинфицированного человека. Попав в полость рта, вирус проникает, размножается, вступает в литическую фазу и лизирует (т.е. разрывает) эпителиальные клетки, выстилающие слизистую оболочку полости рта вновь инфицированного человека. Освободившийся вирус затем проникает в наивные В-клетки, расположенные в подслизистой лимфоидной ткани, например, в миндалинах или аденоидах . Здесь он устанавливает либо литическую фазу, которая позволяет ему инфицировать другие лимфоидные клетки, либо экспрессирует гены, подавляющие литический цикл и накладывающие одну из четырех латентных фаз. Первоначально вирус устанавливает латентный период III за счет экспрессии ядерных белков, кодируемых его генами EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A и -2B и BART ; белки мембран клеточной поверхности, кодируемые генами LMP-1, -2A и 3A ; и микроРНК, кодируемые его EBER-1 и гены EBER-2 . Продукты этих генов иммортализуют, способствуют росту и выживанию, а также регулируют созревание инфицированных В-клеток. Однако продукты некоторых латентных генов III (особенно белков поверхности вирусных клеток) делают инфицированную клетку восприимчивой к атаке иммунной системы хозяина. Вирус избегает этого, ограничивая экспрессию своих латентных генов EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , некоторыми BART и двумя EBER. Этот латентный паттерн экспрессии генов II продолжает иммортализацию и пролиферацию инфицированных клеток, помогает клеткам избежать иммунного надзора и заставляет их дифференцироваться (т.е. созревать) в В-клетки памяти . ВЭБ может устанавливать и поддерживать состояние латентности I в своих инфицированных В-клетках памяти, экспрессируя только EBNA1 и два гена EBER. Продукты последних генов удерживают вирус преимущественно в спящем состоянии. Наконец, EBV может установить и поддерживать латентную фазу 0 , экспрессируя только гены EBER. В латентном периоде 0 ВЭБ находится в В-клетках памяти как полностью спящие, нерепродуктивные вирусы, но в этой, как и во всех других латентных фазах, он может вернуться в литическую фазу. В следующей таблице представлена ​​дополнительная информация о действиях латентных генов ВЭБ.

продукт ВЭБ	Задержка	Функция
ЭБНА-1	III, II, I	Способствовать репликации вирусного генома; контролирует экспрессию белков ядерной и поверхностной мембраны инфицированной клетки, которые регулируют латентные фазы вируса.
ЭБНА-2	III	Индуцирует экспрессию гена LMP вируса и около 300 генов инфицированной клетки (например, MYC протоонкогена ), которые способствуют пролиферации, выживанию и злокачественности этой клетки; необходим для злокачественной трансформации этой клетки.
ЭБНА-3А	III	инфицированной клетки. Подавляет экспрессию p16 INK4a белок, тем самым способствуя его пролиферации; инфицированной клетки подавляет экспрессию белка BCL2L11 , тем самым ингибируя апоптоз и способствуя выживанию этой клетки.
ЭБНА-3Б	III	Подавляет пролиферацию инфицированных клеток; привлекает лимфоидные клетки к своей инфицированной клетке; инактивирует промоторы генов инфицированной клетки, что, возможно, приводит к тому, что эта клетка становится более способной уклоняться от иммунной системы хозяина и становиться злокачественной.
ЭБНА-3С	III	Необходим для злокачественной трансформации инфицированных клеток; инфицированной клетки. вместе с EBNA-3A подавляет р16 INK4a и белки BCL2L11, тем самым стимулируя, соответственно, пролиферацию этой клетки и подавляя ее апоптоз ; нарушает контрольные точки клеточного цикла в инфицированной клетке, способствуя ее пролиферации или блокируя ее в нерепродуктивном состоянии клеточного цикла G 1 .
ЭБНА-ЛП	III	Преодолевает врожденные иммунные реакции инфицированных клеток, способствуя выживанию вируса; действует совместно с EBNA-2, способствуя злокачественной трансформации инфицированных клеток.
ЛМП-1	III, II	Индуцирует экспрессию белков NF-κB и BCL2 инфицированной клетки , тем самым блокируя апоптоз этой клетки и стимулируя ее пролиферацию; регулирует созревание инфицированных клеток.
ЛМП-2А	III, II	Предотвращает установление литического цикла ВЭБ; инфицированной клетки стимулирует белки AKT и рецепторов B-клеток , тем самым блокируя апоптоз этой клетки и способствуя ее выживанию и пролиферации.
ЛМП-2Б	III, II	Подавляет способность белка LMP-2A вируса устанавливать литический цикл ВЭБ; и B-клеток инфицированной клетки-хозяина, стимулирует белки рецептора AKT тем самым блокируя апоптоз этой клетки и способствуя ее выживанию и пролиферации.
BART микроРНК	III, II, I	Несмотря на обильную экспрессию, функции микроРНК BART неясны; может помочь уклониться от инфицированной клетки, избежать атаки неинфицированных Т- и NK-клеток инфицированной клетки или модифицировать сигнальный путь notch , чтобы способствовать ее пролиферации; не требуется для иммортализации В-клеток или злокачественной трансформации, индуцированной EBV.
EBER1/2 Ядрышковые РНК	III, II, I, 0	Обильно экспрессируется EBV-инфицированными клетками на всех латентных стадиях; заставляет инфицированную клетку вырабатывать интерлейкин 10 , который может способствовать пролиферации этой клетки и избежать атаки цитотоксических Т-клеток хозяина; может блокировать апоптоз в инфицированной клетке.

Реактивная лимфоидная пролиферация, связанная с ВЭБ

Реактивная лимфоидная пролиферация, связанная с ВЭБ, представляет собой набор заболеваний, при которых В-клетки или NK/Т-клетки пролиферируют как очевидная реакция на инфекцию ВЭБ. Обычно они являются самоограничивающимися доброкачественными заболеваниями, но имеют различную вероятность прогрессирования в злокачественное лимфопролиферативное заболевание.

Реактивная лимфоидная гиперплазия, положительная на вирус Эпштейна-Барра

EBV-положительная реактивная лимфоидная гиперплазия (или EBV-положительная реактивная лимфоидная пролиферация) представляет собой доброкачественную форму лимфаденопатии , то есть опухших, часто болезненных лимфатических узлов . Заболевание основано на гистологических данных, которые встречаются в лимфоидной ткани преимущественно у пожилых людей, инфицированных ВЭБ много лет назад. Лица с иммунодефицитом любого возраста также могут страдать этим расстройством. У иммунологически нормальных лиц гистологические данные включают наличие небольших В-клеток, расположенных в экстрафолликулярной или, реже, фолликулярной области нормальных или минимально гиперпластических лимфатических узлов. Эти клетки обычно являются EBV+, экспрессируют вирусные гены EBER и несут вирус в латентной I или II фазе. Эти клетки могут также встречаться в костном мозге . У лиц с иммунодефицитом из-за заболевания, приема иммунодепрессантов или старения иммунитета в пожилом возрасте может наблюдаться более выраженная гиперплазия пораженных узлов, большее количество EBV+ клеток и более диссеминированное заболевание, называемое полиморфным лимфопролиферативным заболеванием. Эти нарушения почти всегда разрешаются спонтанно, но в очень редких случаях в течение месяцев или лет прогрессируют до ВЭБ+ лимфомы Ходжкина или ВЭБ+ диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы пожилых людей .

Вирус-положительный инфекционный мононуклеоз Эпштейна-Барра

Основная статья: Инфекционный мононуклеоз

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) вызывается ВЭБ примерно в 90% случаев; остальные случаи вызваны цитомегаловирусом человека , аденовирусом или токсоплазмой . Вирусы ВИЧ , краснухи и гепатита А, В и С могут вызывать заболевание, напоминающее ИМ. Острая инфекция ВЭБ обычно протекает бессимптомно или в легкой форме у детей младше 5 лет, тогда как у 25–75% подростков и взрослых после заражения развивается явный ИМ. Признаки и симптомы ИМ возникают в течение нескольких недель после заражения ВЭБ. В большинстве случаев наблюдается самопроизвольное гриппоподобное заболевание или заболевание от легкой до умеренной степени тяжести, сопровождающееся лихорадкой, болью в горле, увеличением и болезненностью лимфатических узлов в голове и шее и/или увеличением селезенки . Эти проявления обычно исчезают в течение шести недель. Более тяжелые случаи сохраняются более шести недель и могут сопровождаться редкими, но серьезными осложнениями, такими как гепатит , анемия , тромбоцитопения , гемофагоцитоз , менингоэнцефалит , миокардит , перикардит , пневмонит , паротит , панкреатит. и, в редких, но чрезвычайно тяжелых случаях, опасные для жизни осложнения, такие как разрыв селезенки или переход заболевания к другим ЛПД, таким как гемофагоцитарный лимфогизиоцитоз (HLH), хронический активный EBV (CAEBV) или лимфома.

Во время острой фазы инфекции у людей обычно наблюдается высокий уровень инфекционного ВЭБ в выделениях из полости рта и носа, а также высокие уровни ВЭБ в крови, атипичных лимфоцитов, Т-клеток CD8 и В-клеток памяти (до 50% последних клеток являются ВЭБ+). . Миндалины , случаях гиперплазии и содержат смесь нормальных на вид лимфоцитов, активированных лимфоцитов и шейные лимфатические узлы в этих плазматических клеток и клеток, подобных Риду-Штернбергу . Многие из этих нормально выглядящих и активированных В-клеток, а также небольшой процент Т- и NK-клеток ткани являются EBV+, причем вирус находится в основном в литическом цикле, а не в латентной фазе. Диагноз легких случаев ИМ часто упускается из виду или ставится на основании клинических и рутинных лабораторных данных. Эти случаи, а также бессимптомные и более тяжелые случаи EBV-инфекции окончательно диагностируются как EBV-ассоциированные при обнаружении в течение начального периода инфекции вируса Эпштейна-Барра, антител IgM к вирусно-капсидному антигену EBV (VCA-IgM), IgG антител к VCA (IgG-VCA) и антитела IgG к вирусно-капсидному антигену EBV (EBNA1-IgG) в крови и/или обнаружение ВЭБ в выделениях из полости рта/носа. Контролируемых исследований по лечению неосложненного ВЭБ+ ИМ не проводилось. Кратковременные курсы кортикостероидных препаратов часто назначают пациентам с обструкцией дыхательных путей, аутоиммунными реакциями (например, аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией ) или другими осложнениями заболевания. Для лечения этих и наиболее тяжелых случаев ИМ обычно применяют схемы, учитывающие особенности каждого типа осложнений.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барра

Основная статья: Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Основная статья: Синдром активации макрофагов

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкое заболевание, характеризующееся системным воспалительным процессом или, в крайних случаях, подавляющим цитокиновым штормом . Это связано с патологической пролиферацией и активацией доброкачественных гистиоцитов , макрофагов и лимфоцитов наряду с чрезмерным высвобождением провоспалительных цитокинов . этими клетками HLH имеет два различных типа. Первичный ГЛГ (также называемый генетическим или семейным ГЛГ) вызван мутациями потери функции (т.е. инактивирующими) в генах, которые цитотоксические Т- и/или NK-клетки используют для уничтожения клеток-мишеней, например, инфицированных ВЭБ. К ним относятся мутации в генах UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 и LYST , которые кодируют элементы, необходимые этим клеткам для высвобождения токсичных белков в клетки-мишени; мутации в гене PFP , который кодирует один из этих токсичных белков, перфорин 1; и мутации в генах SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 и MAGT1 , которые кодируют белки, необходимые для развития, выживания и/или других функций уничтожения клеток цитотоксических Т- и/или NK-клеток.

Вторичный ГЛГ связан со злокачественными и доброкачественными заболеваниями и, как считается, ему способствует, которые, как и первичный ГЛГ, также ослабляют способность иммунной системы атаковать клетки, инфицированные ВЭБ. Злокачественные заболевания, связанные с вторичным ГЛГ, включают Т-клеточную лимфому , В-клеточную лимфому , острый лимфоцитарный лейкоз , острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром . Незлокачественные заболевания, связанные с вторичным ГЛГ, включают: аутоиммунные заболевания, такие как ювенильный идиопатический артрит , ювенильная болезнь Кавасаки , системная красная волчанка , ювенильные и взрослые формы болезни Стилла и ревматоидный артрит ; расстройства иммунодефицита , такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит , синдром ДиДжорджа , синдром Вискотта-Олдрича , атаксия, телеангиэктазия и врожденный дискератоз ); и инфекции, вызванные ВЭБ, цитомегаловирусом , ВИЧ/СПИДом , бактериями , простейшими и грибами . Вторичный ГЛГ может также возникнуть в результате ятрогенных причин, таких как трансплантация костного мозга или других органов; химиотерапия; или терапия иммунодепрессантами; Около 33% всех случаев ГЛГ, ~75% случаев ГЛГ в Азии и почти 100% случаев ГЛГ, вызванных мутациями в SH2D1A (см. Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание типа 1 ), связаны с ВЭБ и предположительно вызваны или стимулируются им. инфекция. Эти случаи называются EBV-положительным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (EBV+HLH). При EBV+ HLH вирус может обнаруживаться в В-клетках, но в основном инфицирует NK- и Т-клетки, включая цитотоксические Т-клетки. Вирус вызывает дефекты способности цитотоксических Т-клеток убивать другие EBV-инфицированные клетки и заставляет их перепроизводить провоспалительные цитокины. Эти цитокины стимулируют развитие, активацию, пролиферацию и продукцию цитокинов гистиоцитов и макрофагов. Чрезмерное высвобождение этих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α , интерферона-γ , интерлейкина 1 бета , интерлейкина 18 и CXCL9 ) вызывает системное и часто подавляющее воспалительное состояние.

Первичный ГЛГ чаще всего наблюдается у азиатов в возрасте до 4 лет, тогда как вторичный ГЛГ чаще всего наблюдается у детей старшего возраста и взрослых различных рас. Обычно заболевание проявляется лихорадкой, снижением количества циркулирующих лейкоцитов и/или тромбоцитов , увеличением печени и/или селезенки, клиническими признаками гепатита и/или центральной нервной системы. нарушениями такие как раздражительность, снижение уровня сознания, судороги, менингит (т.е. ригидность шеи, светобоязнь и головная боль), нарушение функции черепных нервов, гемиплегия , атаксия (т.е. плохая координация сложных мышечных движений) и снижение мышечного тонуса. Лабораторные исследования показывают отклонения в функциональных показателях печени , снижение уровня фибриногена в крови, нарушение свертываемости крови , а также высокие уровни ферритина в крови , триглицеридов , растворимого рецептора интерлейкина-2 и, в случаях EBV+ HLH, циркулирующего EBV. В последних случаях гистологическое исследование лимфатических сосудов , костного мозга, печени, нейронов и других пораженных тканей показывает инфильтрацию мелких EBV+ Т-клеток, рассеянных мелких EBV+ В-клеток-свидетелей, реактивных гистиоцитов, реактивных макрофагов и, примерно в 70% случаев, , гемофагоцитоз , то есть заглатывание эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и/или их клеток-предшественников. гистиоцитами и макрофагами. (Признаки гемофагоцитоза не имеют решающего значения для диагностики ГЛГ.) ВЭБ в инфицированных лимфоцитах находится в литическом цикле, а не в какой-либо латентной фазе. Критерии, соответствующие диагнозу ГЛГ, разработанные Гистиоцитарным обществом (2004), включают обнаружение пяти из восьми следующих признаков или симптомов: лихорадка ≥38,5 °C; спленомегалия ; низкие уровни в крови любых двух из следующих показателей: гемоглобина (<10 мг/л), тромбоцитов (<100 000/мкл) или нейтрофилов <1 000/мкл; один или оба из следующих показателей: уровень триглицеридов в крови натощак >265 мг/дл или уровень фибриногена <150 мг/дл; гемофагоцитоз в лимфоидной ткани; низкая или отсутствующая активность NK-клеток, как было проверено in vitro на изолятах клеток крови; повышенный уровень ферритина в крови; и повышенные уровни в крови или растворимого рецептора IL-2. Обнаружение ВЭБ в Т-клетках крови или пораженных тканях необходимо для диагностики ВЭБ-ассоциированного заболевания.

До 1994 года методы лечения ГЛГ, как правило, были безуспешными: средняя частота ответа на терапевтические вмешательства составляла ~ 10%, а медиана выживаемости составляла ~ 12 месяцев. В 1994 году Гистиоцитарное общество установило схему лечения дексаметазон + этопозид , которая увеличила частоту ответа до 70%. В настоящее время этот режим рекомендуется, особенно при первичном ГЛГ у детей раннего возраста, в качестве индукционной терапии при ВЭБ+ ГЛГ, за исключением пациентов с синдромом активации макрофагов, для которых пульс- метилпреднизолон предпочтительным методом лечения является . Частота ответа несколько выше у маленьких детей, чем у взрослых, и при первичном, а не вторичном заболевании. После индукционной терапии аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которой предшествовал режим кондиционирования пониженной интенсивности, особенно в случаях первичного ГЛГ, причем ранние результаты сообщали о некотором успехе. выборочно применялась Лечение EBV+ HLH было менее успешным, чем лечение других причин вторичного HLH. Новые подходы к ГЛГ, особенно в случаях рефрактерного или рецидивирующего заболевания, включают использование антитимоцитарного глобулина , режима DEP (т.е. липосомального доксорубицина , этопозида, метилпреднизолона ), моноклональных антител против гамма-интерферона , и, особенно у пациентов с EBV+-HLH, ритуксимаб .

Хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барра

Основная статья: Хроническая активная инфекция EBV

Хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (CAEBV) (также называемая хронической активной EBV-инфекцией Т- и NK-клеток, системная форма) является редким заболеванием ЛПЗ. детей и реже взрослых. CAEBV проявляется как тяжелая, персистирующая форма инфекционного мононуклеоза (ИМ) или тяжелое заболевание ЛПД, которое развивается через несколько месяцев или лет после симптоматической (т. е. ИМ) или бессимптомной инфекции EBV. Характерными признаками, которые также являются диагностическими критериями заболевания, являются: 1) симптомы, аналогичные симптомам инфекционного мононуклеоза, но сохраняются более 3 месяцев; 2) высокие уровни ДНК ВЭБ в крови (т.е. >25 вирусных копий на мг общей ДНК); 3) гистологические признаки заболевания органа; 4) наличие РНК EBV (например, EBER) в пораженном органе или ткани; и 5) появление этих результатов у людей, у которых нет известного иммунодефицита, злокачественного новообразования или аутоиммунного заболевания. Другие симптомы CAEBV включают стойкую или перемежающуюся лихорадку, увеличение лимфатических узлов, селезенки и/или печени, тяжелую аллергию на укусы комаров, сыпь, волдыри на коже, похожие на вирус герпеса, диарею и увеит . Заболевание может иметь затяжное течение без прогрессирования в течение нескольких лет или молниеносное течение с опасными для жизни осложнениями, такими как Гемофагоцитоз (т.е. заглатывание клеток крови гистиоцитами ), миокардит , печеночная недостаточность, интерстициальная пневмония или разрыв кишечника . CAEBV может прогрессировать до злокачественного типа EBV+ Т-клеточного ЛПД, такого как агрессивный NK-клеточный лейкоз, NK/T-клеточный лейкоз или периферическая Т-клеточная лимфома.

Заболевание может включать EBV+ Т-, NK-клетки или, реже, В-клетки. При заболеваниях, связанных с EBV+ Т- и NK-клетками, ткани, пораженные CAEBV, обычно имеют гистологию, не указывающую на злокачественность: лимфатические узлы имеют участки гиперплазии , очаговый некроз и небольшие гранулемы ; в селезенке атрофия белой пульпы с застойной красной пульпой ; печень содержит инфильтраты мелких лимфоцитов вокруг портальной сосудистой сети и синусов; а легкие и сердце имеют признаки, типичные для интерстициального пневмонита и вирусного миокардита соответственно. Эритрофагоцитоз (т.е. поглощение эритроцитов гистиоцитами) часто возникает в костном мозге, селезенке и/или печени. Основными EBV+ клетками в этих тканях являются Т-клетки примерно на 59%, Т- и NK-клетки примерно на 40%. и B-клетки в ~ 2% случаев. Пораженные лимфоидные ткани в случаях ВЭБ+ В-клеток содержат пролиферирующие иммунобласты (т.е. активированные В-клетки), плазматические клетки и клетки Рида-Штернберга . Клетки EBV+ при CAEB экспрессируют преимущественно вирусные белки LMP1, LMP2 и EBNA1 и микроРНК EBER. предполагая, что вирус находится во второй латентной фазе. Механизм, лежащий в основе развития CAEBV, неясен. Однако у пациентов с CAEBV наблюдается гипервоспалительное состояние с повышенными уровнями в крови тех же цитокинов (т.е. IL-1β , IL-10 и IFNγ ), которые наблюдаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Кроме того, болезнь имеет сильные расовые предпочтения в отношении выходцев из Восточной Азии. Эти ассоциации предполагают, что существует сильная генетическая предрасположенность, вовлеченная в развитие заболевания, и что это развитие обусловлено выработкой воспалительных цитокинов Т- и/или NK-клетками.

Первоначально CAEBV может иметь относительно вялотекущее течение с обострениями и выздоровлением. Однако заболевание почти всегда приводит к летальным осложнениям, таким как недостаточность одного или нескольких органов. Текущие рекомендации, основанные на исследованиях в Японии, предполагают, что пациентов с диагнозом CAEBV следует лечить на ранних стадиях заболевания с помощью интенсивной трехэтапной последовательной схемы: 1) иммунотерапия ( преднизолон , циклоспорин А и этопозид ; 2) циторедукция ( винкристин , циклофосфамид , пирарубицин , и преднизолон или, альтернативно, преднизолон и циклоспорин А); и 3) реконструкция: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которой предшествует кондиционирование лекарственными препаратами пониженной интенсивности (т. е. этопозид и цитозин-арабинозид, за которыми следуют флударабин , мелфалан , антитимоцитарный глобулин , метилпреднизолон и этопозид). Пациенты, получавшие этот режим, получили необычно высокую трехлетнюю безрецидивную выживаемость и общую выживаемость >87%. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как долго сохранятся эти показатели безсобытийной и общей выживаемости.

Тяжелая аллергия на укус комара

Основная статья: Аллергия на укусы комаров

Тяжелая аллергия на укусы комаров (SMBA) — редкое заболевание, которое встречается преимущественно у молодых жителей Восточной Азии (средний возраст 6,7 лет). В большинстве случаев это проявление CAEBV-инфекции типа NK-клеток EBV+: эта аллергия развивается примерно у 33% всех людей с CAEBV. Сообщалось также, что SMBA встречается в редких случаях EBV-положительной болезни Ходжкина. Hydroa vacciniforme, агрессивный NK-клеточный лейкоз (также называемый агрессивным NK-клеточным лейкозом/лимфомой) и экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип , а также при EBV-негативных ЛПЗ, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из мантийных клеток . EBV+ SMBA — это реакция гиперчувствительности . При CAEV, наиболее изученном предрасположении к заболеванию, SMBA характеризуется развитием покраснения кожи, отека, язв, некроза и/или рубцевания в месте укуса комара. Это часто сопровождается лихорадкой и недомоганием ; увеличение лимфатических узлов, печени и/или селезенки; дисфункция печени; гематурия; и протеинурия. У заболевших людей в крови повышен уровень иммуноглобулина Е (который играет важную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа кожи и других тканей) и EBV+ NK-клеток. В более тяжелых случаях заболевание осложняется гемофагоцитозом , NK /T-клеточной лимфомой или агрессивным NK-клеточным лейкозом . Диагностически поражения кожи показывают инфильтрацию NK-клеток в эпидермис и подкожную клетчатку , причем небольшая часть этих клеток представляет собой EBV+ с вирусом в латентной II фазе. Очень высокая плотность EBV+ NK-клеток в этих поражениях позволяет предположить, что заболевание прогрессировало до NK/T-клеточной лимфомы или NK-клеточного лейкоза. Хотя этиология заболевания неясна, считается, что аллергенные белки слюнных желез комаров вызывают реактивацию EBV в латентно инфицированных NK-клетках. При реактивации гены EBV, такие как LMP1, экспрессируют продукты, которые индуцируют иммортализацию, пролиферацию и, в некоторых случаях, злокачественное новообразование NK-клеток, реактивированных EBV. Лучшее лечение СМАА остается неясным. Легкие и явно неосложненные случаи можно лечить консервативно, сосредоточив внимание на облегчении таких симптомов, как раздражение кожи, лихорадка и недомогание. Однако случаи с доказательствами значительных осложнений CAEFV, таких как развитие гемофагоцитоза, NK/T-клеточной лимфомы или агрессивной NK-клеточной лимфомы, подтверждают использование химиотерапевтических схем, направленных на эти осложнения. Случаи EBV+ SMBA, связанные с явными признаками сопутствующего агрессивного CAEBV, лечились с относительным успехом с помощью трехэтапной схемы, используемой для лечения CAEBV. Сообщалось, что редкие случаи SMBA наблюдаются у лиц, у которых нет очевидного предрасполагающего заболевания, но позже развивается CAEBV. Такие случаи требуют тщательной оценки и последующего наблюдения на предмет развития предрасполагающего расстройства.

Гидроа-вакциниформное лимфопролиферативное заболевание

Основная статья: Hydroa vacciniforme

Hydroa vacciniforme — редкая реакция фотодерматита , при которой солнечный свет вызывает зудящие кожные папулы и везикулы , которые покрываются корками и в конечном итоге превращаются в рубцовую ткань. Поражения возникают преимущественно на подвергающейся воздействию солнечных лучей коже лица и тыльной стороны кистей. Это расстройство EBV+, при котором большинство случаев развивается у детей, имеет то нарастающее, то убывающее течение и разрешается в раннем взрослом возрасте. Однако расстройство может возникнуть и у взрослых. Кроме того, заболевание у детей или взрослых может прогрессировать и вызывать серьезные, обширные и обезображивающие поражения кожи, не связанные с воздействием солнечного света, отек лица и системные проявления, такие как лихорадка, потеря веса и увеличение лимфатических узлов, печени и/или селезенки. . Эти случаи могут прогрессировать до EBV+ LPD, например , Т-клеточной лимфомы , Т-клеточного лейкоза , В-клеточной лимфомы или В-клеточного лейкоза . Более легкие и более агрессивные формы осевой оспы первоначально назывались классической гидроа осповиформной лимфомой и гидроа осповиформной лимфомой соответственно, но обширное совпадение между этими двумя типами заболеваний привело к тому, что Всемирная организация здравоохранения в 2016 году реклассифицировала их в одно заболевание, получившее название «вакциниформная гидроа». лимфопролиферативное заболевание и быть подкатегорией CAEBV. Гистологическое исследование поражений кожи выявляет инфильтрацию лимфоцитов, большинство из которых представляют собой Т-клетки, а меньшинство - NK- или В-клетки. При поражениях кожи ВЭБ встречается преимущественно в Т-клетках. и в меньшей степени NK-клетки. Маркерные исследования показывают, что EBV в этих клетках находится во II латентной фазе.

Лечение неагрессивных случаев гидроавакцинформноподобного лимфопролиферативного заболевания проводится в соответствии со стандартными дерматологическими методами лечения доброкачественных заболеваний. В злокачественных случаях заболевания иммунотерапевтические препараты преднизолон , интерферон-α , хлорохин и талидомид давали временные ремиссии и улучшения; Стандартные схемы химиотерапии и лучевой терапии , используемые для лечения лимфомы и лейкемии, принесли лишь временный эффект, часто вызывая неприемлемую токсичность. Случаи EBV+ гидроавакциниформноподобного лимфопролиферативного заболевания, связанного с явными признаками сопутствующего CAEBV, лечились с относительным успехом с помощью трехэтапной схемы, используемой для лечения CAEBV.

Слизисто-кожная язва, положительная на вирус Эпштейна-Барра

Основная статья: Язва во рту § Слизисто-кожная язва, положительная на вирус Эпштейна-Барра

ВЭБ+-слизисто-кожная язва — редкое лимфопролиферативное заболевание, при котором инфильтрация В-клеток приводит к образованию одиночных хорошо очерченных язв на слизистых оболочках и коже. Заболевание поражает людей, у которых слабая иммунная функция из-за старости , иммунодепрессивных заболеваний (например, ВИЧ/СПИД ), иммуносупрессивной медикаментозной терапии или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Иммуносупрессивные препараты, связанные с развитием этих язв, включают метотрексат (наиболее часто упоминаемый препарат, вызывающий заболевание), циклоспорин А , азатиоприн , микофенолат , ингибиторы ФНО , такролимус и топические стероиды . Считается, что снижение эффективности иммунного надзора, связанное с этими предрасполагающими состояниями или лечением, удерживает EBV в спящем состоянии системно, но не там, где преобладают EBV+ B-клетки, то есть в пораженных слизистых оболочках и коже. Следовательно, клетки EBV+ в этих местах размножаются и разрушают ткани, создавая изъязвления.

Люди, у которых развиваются эти язвы, обычно являются пожилыми людьми. Язвы у них, как правило, изолированы, возникают на слизистой оболочке полости рта , реже на коже или слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта . Помимо боли в месте язвы и местного разрушения тканей (которые могут быть тяжелыми), у людей с EBV+ слизисто-кожной язвой симптомы отсутствуют, у них отсутствует лимфаденопатия (т. е. увеличенные и болезненные лимфатические узлы), поражение других тканей или симптомы B. Однако язвы желудочно-кишечного тракта могут проявляться различными абдоминальными симптомами, включая острые перфорации. В отличие от большинства других форм EBV+LPD, слизисто-кожные язвы, связанные с EBV, обычно не связаны с определяемым уровнем EBV в крови. Под микроскопом язвы состоят из лимфоцитов, в том числе EBV+ B-клеток, иногда из нескольких других типов EBV+ лимфоидных клеток, а также гистиоцитов , плазматических клеток , эозинофилов и рассеянных крупных иммунобластов , которые могут очень напоминать, но не являются клетками Рида-Штернберга, наблюдаемыми при Ходжкине. лимфома. Эти клетки, подобные клеткам Рида-Штернберга, представляют собой EBV+ B-клетки, которые экспрессируют опухолевого маркера белок мембраны клеточной поверхности CD30 , маркер поверхностной мембраны B-клеток CD20 . и белки, типичные для латентного цикла репликации EBV II или III фазы.

У пожилых людей, у которых нет других причин для иммуносупрессии, ВЭБ+ кожно-слизистое заболевание может иметь рецидивирующее и ремиттирующее течение, при этом язвы ухудшаются, но затем спонтанно регрессируют. В персистирующих и/или тяжелых симптоматических случаях наблюдался отличный ответ на ритуксимаб , коммерческое моноклональное антитело, направленное против белка CD20, присутствующего на В-клетках. У людей, у которых эти язвы развиваются в результате иммуносупрессивной терапии других заболеваний, обычно наблюдается ремиссия после снижения дозировок препаратов, используемых в схемах иммуносупрессивного лечения. У большинства из этих пациентов не наблюдается рецидива.

ВЭБ+ В-клеточные лимфопролиферативные заболевания

После первоначального проникновения в В-клетки вирус Эпштейна-Барра заражает другие В-клетки и при этом может вызывать или не вызывать симптоматическое заболевание, а именно инфекционный мононуклеоз. В любом случае вирус вскоре переключается на спящую вирусную латентную фазу 0 внутри В-клеток памяти , и инфицированный человек становится бессимптомным пожизненным носителем ВЭБ. Однако в любой момент после этого вирус может реактивироваться, войти либо в литический цикл, либо в латентную фазу II, либо в латентную фазу III; распространяется на другие лимфоидные клетки и заставляет инфицированные клетки чрезмерно пролиферировать, аномально выживать и устанавливать EBV+ LPD.

Вирус-положительная лимфома Беркитта Эпштейна-Барра

Основная статья: лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта встречается в трех формах. Эпидемическая лимфома Беркитта (eBL) распространена в Африке, на Ближнем Востоке, в Бразилии, Папуа-Новой Гвинее и других регионах, где малярия является эндемической. Обычно он проявляется у детей 4–7 лет и почти во всех случаях связан с инфекцией EBV. Спорадическая лимфома Беркитта (сБЛ) встречается редко. Встречается у детей и реже у пожилых людей (>60 лет). Встречается преимущественно в Северной и Восточной Европе, Восточной Азии и Северной Америке. В США регистрируется около 1200 случаев в год. Лишь 10–15% случаев ЛСЛ связаны с инфекцией ВЭБ. Связанная с иммунодефицитом форма лимфомы Беркитта (iBL) поражает 30–40% людей с ВИЧ -индуцированным СПИДом. и редкие случаи пациентов, которым была произведена трансплантация костного мозга или других органов ; в последних случаях люди почти всегда получали интенсивную химиотерапию и, следовательно, имеют иммунодефицит. Около 30% случаев ИБЛ инфицированы ВЭБ.

eBL обычно проявляется образованием челюсти; периорбитальный отек из-за опухоли орбиты; или образование в брюшной полости, вызванное опухолью в забрюшинном пространстве , почке или яичнике. Реже оно проявляется как внезапное начало параплегии или недержания мочи из-за инфильтрации опухолью нервной ткани. СЛР обычно проявляется болью в животе, тошнотой, рвотой и/или желудочно-кишечным кровотечением , вызванным ростом опухоли брюшной полости; опухоль головы или шеи в лимфатических узлах, миндалинах, носу, пазухах и/или ротоглотке ); или обширная инфильтрация костного мозга клетками злокачественной опухоли. iBL обычно проявляется лихорадкой, другими конституциональными симптомами и опухолями желудочно-кишечного тракта, костного мозга, печени, легких и центральной нервной системы. Гистологическое исследование тканей, пораженных BL, показывает инфильтрацию однородной популяцией быстро пролиферирующих (т.е. митотический индекс приближается к 100%) и быстро меняющихся (т.е. клетки не только быстро пролиферируют, но и быстро умирают вследствие апоптоза ) лимфоцитов, перемежающихся прерывистыми прозрачными пространствами, где макрофаги, содержащие заглоченные мертвые клетки, создают на тканях впечатление рисунка «звездного неба». Лимфоциты представляют собой преимущественно В-клетки (например, экспрессируют маркеры CD20 и CD10 ), а редкие Т-клетки обнаруживаются только на заднем плане. В-клетки происходят в основном из В-клеток зародышевого центра, содержат EBV в латентной I фазе и экспрессируют высокие уровни вирусных продуктов EBNA1 и EBER. В некоторых случаях также наблюдаются другие продукты EBNA и LMP2A. Белки EBNA1 и EBER могут способствовать развитию и/или прогрессированию BL путем ингибирования гибели в результате апоптоза клеток, которые они инфицируют, в то время как продукт LMP2A может активировать путь PI3K- сигнальный клеток инфицированной клетки , тем самым стимулируя пролиферацию этой клетки.

Злокачественные В-клетки во всех трех формах БЛ обычно имеют приобретенные хромосомные транслокации, затрагивающие их ген MYC . MYC представляет собой протоонкоген (т.е. ген, вызывающий рак, если он соответствующим образом мутирован или сверхэкспрессирован), расположенный на длинном («q») плече 8-й хромосомы человека в положении 24 (т.е. в 8q24). В ~90% случаев BL MYC транслоцируется ) в локус гена IGH (т.е. тяжелой цепи иммуноглобулина ) в положении 14q32, ген IGK (т.е. легкой цепи каппа иммуноглобулина в положении 2p12 («p» означает короткое плечо хромосомы), или ген IGL (т.е. легкая цепь лямбда иммуноглобулина ) в положении 22q11. Эти транслокации ставят MYC под транскрипционный контроль этих локусов, образующих антитела, и тем самым вызывают сверхэкспрессию продукта MYC , Myc , что приводит к постоянной пролиферации инфицированной клетки. Мутации в других генах инфицированной клетки могут способствовать ее злокачественности, например, ~30% случаев БЛ содержат мутации гена P53 В-клеток , которые могут способствовать выживанию клеток. Эти альтернативные, потенциально независимые от ВЭБ пути развития злокачественных опухолей, а также тот факт, что некоторые случаи БЛ не связаны с ВЭБ, позволяют предположить, что многие случаи ВЭБ+ БЛ не вызваны и/или не стимулируются ВЭБ: повсеместный вирус является вероятной причиной почти всех случаев является невинным вирусом-пассажиром . eBL, но во многих случаях sBL и iBL

Пациентов с любой из трех форм БЛ (с связью с ВЭБ или без нее) лечат несколькими схемами химиотерапии . Хотя прошлые исследования показали гораздо лучшие результаты при использовании этого подхода у детей, чем у взрослых, недавние исследования сообщают, что более агрессивные схемы химиотерапии, включающие интратекальное введение лекарств, дают лучшие результаты. Режим COCOX-M-IVAC (системный циклофосфамид , винкристин , доксорубицин и высокие дозы метотрексата, чередующиеся с ифосфамидом , этопозидом и цитарабином плюс интратекальный метотрексат и цитарабин) дает безрецидивный двухлетний уровень ответа >90% у обоих детей. и взрослые. К этой или другим схемам лечения несколькими препаратами можно добавить ритуксимаб , моноклональное антитело против антигена CD20, экспрессируемого на В-клетках. аутологичных Трансплантация костного мозга стволовых клеток не улучшила результаты этих методов. Лечение ВИЧ-ассоциированного ИБЛ аналогично лечению не-ВИЧ-БЛ и имеет сопоставимые показатели успеха, особенно в сочетании с лечением, направленным на ВИЧ, хотя у взрослых старше 40 лет реакция на эти схемы была хуже. Случаи, рефрактерные к этим схемам, имеют плохой прогноз со средней общей трехлетней выживаемостью ~7%.

Вирус-положительный лимфоматоидный гранулематоз Эпштейна-Барра

Основная статья: Лимфоматоидный гранулематоз

Лимфоматоидный гранулематоз EBV+ (EBV+ LG, также называемый лимфоматоидным гранулематозом [LG]) — редкое заболевание, которое поражает злокачественные В-клетки и реактивные, незлокачественные Т-клетки; это почти всегда EBV+. Это ЛПД встречается преимущественно у мужчин среднего возраста (соотношение мужчин и женщин 2:1). ВЭБ+ЛГ обычно (~90% случаев) проявляется как заболевание легких с кашлем, кровохарканьем , одышкой и рентгенограммой грудной клетки, показывающей множественные узловые поражения в основании обоих легких. Это также может свидетельствовать о признаках и симптомах, вызванных узловыми или инфильтративными поражениями кожи, центральной нервной системы, почки, печень, и/или периферической нервной системы , При манифестации заболевание обычно не поражает лимфатические узлы. В редких случаях заболевание может даже не затрагивать легкие. Поражения при EBV+ LG состоят из редких крупных атипичных В-клеток. Расположены на фоне многочисленных реактивных CD4+ Т-хелперов , плазматических клеток , макрофагов и различного количества крупных атипичных лимфоидных клеток, которые напоминают иммунобласты , плазмобласты или клетки Рида-Штернберга . Поражения часто сосредоточены вокруг и свидетельствуют о разрушении мелких кровеносных сосудов, но, как это ни парадоксально, не содержат хорошо сформированных гранулем . Только лимфоидные В-клетки в очагах поражения являются EBV+; эти клетки экспрессируют вирусные белки LMP1 и EBNA2 и, следовательно, несут EBV в его латентной III фазе.

Люди с этим заболеванием могут иметь иммунодефицит из-за незначительного снижения их иммунной функции. или, на основании сообщений об отдельных случаях , иммунодефицитные заболевания, такие как ВИЧ/СПИД , общий вариабельный иммунодефицит , Х-сцепленная агаммаглобулинемия , гипогаммаглобулинемия , саркоидоз , метотрексатом , леченный Ревматоидный артрит , или синдром Вискотта-Олдрича . Они также могут иметь в анамнезе, опять же на основании отчетов о случаях, воспалительные/аутоиммунные заболевания, такие как хронический гепатит , язвенный колит , забрюшинный фиброз или первичный билиарный холангит . ВЭБ+ ЛГ может прогрессировать или осложняться доброкачественным заболеванием кожи, лимфоматоидным папулезом или вторым лимфоидным злокачественным новообразованием, таким как лимфома Ходжкина, грибовидный микоз , CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома , фолликулярная лимфома , хронический лимфоцитарный лейкоз или диффузный крупноклеточный В-клеточный лимфома. EBV+ LG появляется отчасти из-за того, что вирус заставляет инфицированные В-клетки выделять хемокины , которые привлекают и тем самым стимулируют Т-клетки к повреждению тканей, особенно кровеносных сосудов. Нарушение иммунной функции хозяина и неспособность инфицированных клеток экспрессировать вирусные белки, распознаваемые цитотоксическими Т-клетками, позволяют В-клеткам EBV+ уклоняться от иммунной системы и размножаться.

LG представляет собой одну из трех степеней на основе гистологии биопсии тканей: степень I (<5 EBV+ клеток в поле зрения микроскопа при большом увеличении (hpf), отсутствие атипичных клеток/hpf и минимальный некроз ); степень II (5–20 EBV+ клеток/л.п., единичные атипичные клетки/л.п. и умеренный некроз); и степень III (>20 EBV+ клеток/л.с., преобладание атипичных клеток/л.п. и обширный некроз). Заболевание I степени может не нуждаться в терапии и в редких случаях проходит спонтанно. Заболевание II степени и тяжелое I степени лечат иммунными схемами, включающими различные интерфероны. и/или ритуксимаб , моноклональное антитело против белка В-клеток CD20. Заболевание III степени и тяжелое II степени лечат либо высокими дозами глюкокортикоидов ; схемы химиотерапии , такие как CHOP , ICE или Hyper-CVAD ; или комбинации этих методов лечения. Однако эффективность интерферона-α и ритуксимаба при ВЭБ+G оспаривается. ) Хотя EBV+ LG часто отвечает на эти методы лечения, контролируемых клинических исследований, доказывающих их долгосрочную терапевтическую ценность, не проводилось. Среднее время выживания для всех случаев заболевания составляет около 4 лет, при этом во многих случаях прогрессирование приводит к другим лимфоидным злокачественным новообразованиям, что сокращает время выживания.

Вирус-положительная лимфома Ходжкина Эпштейна-Барра

Основная статья: лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (ЛХ) делится на две гистологические формы: узловую лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (НЛФЛ) и классическую лимфому Ходжкина (кЛХ), причем ХЛ подразделяется на нодулярный склероз (НСХД), смешанную клеточную лимфому (МКГД), богатую лимфоцитами (ЛЛХ) и лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (НЛХЛ). подтипы с истощением лимфоцитов (LDHD). ВЭБ обнаруживается в 30–50 % случаев ЛХ, но встречается примерно в 90 % случаев НСД и ВГД, но в ≤10 % случаев LRHD, LPHD или NLPHD. ЛХ включает инфильтрацию Т-клеток, В-клеток, макрофагов , эозинофилов , фибробластов и клеток Рида-Штернберга (клетки HRS, также называемые клетками Ходжкина Рида-Штернберга) в лимфоидные и другие ткани. Клетки HRS представляют собой крупные моно- или полинуклеарные клетки, которые: 1) происходят из В-клеток лимфатического узла и/или зародышевого центра селезенки ; 2) может содержать EBV и вирусные продукты, указывающие на латентную стадию II; и 3) являются единственными злокачественными клетками и медиаторами HD. Считается, что EBV в клетках HRS играет роль в патогенезе (т.е. развитии) EBV+ HL. Эти клетки экспрессируют уникально высокий уровень вирусного гена LMP1. Этот белок-продукт гена, LMP1, имитирует активированные человеческие рецепторы TNF (например, CD40 , CD40 и RANK ), непрерывно стимулируя сигнальные пути NF-κB , PI3K и JAK-STAT, которые способствуют пролиферации клеток, выживанию и выработке цитокинов , которые могут подавлять литический цикл EBV для поддержания жизнеспособности клеток HRS. Клетки HRS также экспрессируют белковый продукт гена LMP2A вируса, который имитирует продукт гена BCR человека ), способствуя выживанию его родительских клеток. И EBV, посредством неопределенных механизмов, вызывает вредные клеток HRS, мутации в реаранжированных генах иммуноглобулина G чтобы предотвратить их экспрессию иммуноглобулинов и индуцировать их секрецию цитокинов, которые рекрутируют другие указанные типы клеток в патологические инфильтраты EBV+HL. Это помогает создать локальную среду, способствующую тому, чтобы клетки HRS уклонялись от иммунной системы и размножались.

ВЭБ+ЛХ чаще встречается у маленьких детей и молодых взрослых, но может встречаться и у людей старше 80 лет, возможно, из-за связанного с возрастом ухудшения функции иммунной системы, инфекционных заболеваний или недостаточного питания. Заболеваемость EBV+ HD у людей с ВИЧ/СПИДом также высока, примерно в 10 раз выше, чем в общей популяции, но причины этого неясны. Проявления EBV+ HL аналогичны EBV-HL, например, лихорадка, ночная потливость, потеря веса на фоне увеличения лимфатических узлов и/или признаки инвазии опухоли в другие ткани. Лечение EBV+ HD также аналогично лечению EBV-HD и обеспечивает процент излечения, приближающийся к 90%. хотя некоторые популяционные исследования выявили более высокую частоту относительно неблагоприятных исходов у пожилых людей с ВЭБ+ЛХ.

Положительная по вирусу Эпштейна-Барра диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе

Основная статья: Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL) — второй по распространенности тип лимфомы. Встречается преимущественно у пожилых людей, гораздо реже у молодых людей и редко у детей. У пожилых людей наблюдаются симптомы В (т.е. лихорадка, ночная потливость и потеря веса), увеличение лимфатических узлов и симптомы, обусловленные инфильтрацией злокачественных клеток в верхние отделы желудочно-кишечного тракта , легкие, верхние дыхательные пути и/или другие органы. У молодых людей наблюдаются опухшие лимфатические узлы, но часто нет симптомов класса B или поражения экстраузловых тканей. У пожилых людей это более агрессивное заболевание. Гистологические особенности DLBCL можно разделить на три модели в зависимости от типов клеток в тканевых инфильтратах; анпластический вариант (~ 3% случаев) демонстрирует выраженные клетки, подобные Риду-Штернбергу. встроен в фон гистиоцитов и лимфоцитов; иммунобластный вариант (8–10% случаев) имеет 90% иммунобластов ; а в центробластном варианте (80% случаев) преобладают центробласты . Эти гистологические особенности обычно сопровождаются инвазией и разрушением (т. е. некрозом ) мелких кровеносных сосудов. Альтернативная классификация основана на клетке происхождения заболевания: DLBCL В-клеток зародышевого центра (GCB-DLBCL) и DLBCL активированных B-клеток (ABC-DLBCL). Необычно DLBCL возникает в результате так называемой трансформации Рихтера хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в чрезвычайно агрессивную форму DLBCL. Многие из этих трансформаций развиваются при ВЭБ-ассоциированных ХЛЛ (около 10–15% всех случаев ХЛЛ связаны с ВЭБ).

Около 10–15% случаев DLBCL являются ВЭБ+. Эти случаи, получившие название вирус-положительной (EBV+) диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, не уточненной иначе (EBV+ DLBCL), встречаются преимущественно в Восточной Азии и Мексике и реже в Европе и США. EBV+ DLBCL отличается от DLBCL (часто называемой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, без уточнения иначе, т.е. DLBCL, NOS) тем, что практически все крупные B-клетки в тканевых инфильтратах типа заболевания EBV+ экспрессируют гены EBV, характерные для латентного периода вируса. III (часто у пожилых пациентов) или II (часто у более молодых пациентов) фаза. Эти большие B-клетки в EBV+ DLBCL являются центробластными (т.е. активированными) B-клетками. которые выражают EBER, LMP1, EBNA1, EBNA2 и другие вирусные белки; в >50% случаев они также экспрессируют классические антигенные белки В-клеток, такие как CD20 , BCL6 и CD15 . Вирусные белки могут быть ответственны за активацию путей NF-κB , STAT / JAK , NOD-подобного рецептора и Toll-подобного рецептора сигнальных инфицированных клеток, которые могут способствовать пролиферации и выживанию инфицированных клеток.

EBV+ DLBCL обычно возникает у лиц с иммунодефицитом. Считается, что оно возникает у пожилых людей из-за их иммуностарения , что проявляется возрастным снижением количества конкретных типов CD4+ и CD8+ лимфоцитов, которые подавляют рост EBV+ клеток. ВЭБ+ DLBCL также встречается у лиц с явной иммуносупрессией из-за ВИЧ/СПИДа (около 33% случаев ВИЧ/СПИДа являются ВЭБ+) или терапии препаратами против отторжения после трансплантации паренхиматозных органов (от 30% до 70% или в этих случаях ВЭБ+). Аналогичным образом, трансформация Рихтера EBV+ CLL в EBV+ DLBCL происходит преимущественно в случаях ХЛЛ, получающих иммунодепрессанты, и, следовательно, отчасти появляется из-за связанной с иммуносупрессией реактивации латентного EBV, инфицирующего эти клетки CLL. Для лечения EBV+ и EBV-DLBCL смородиной используют либо R-CHOP ( ритуксимаб , химерное моноклональное антитело против CD20, циклофосфамид , доксорубицин , винкристин и преднизон) , либо R-EPOCH ритуксимаб, этопозид , преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин. (R-EPOCH) Ответы на эти схемы плохие при EBV+ DLBCL (медиана выживаемости два года). особенно при ХЛЛ-трансформированном EBV+ DLBCL (медиана выживаемости четыре месяца).

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, связанная с вирусом Эпштейна-Барр, связанная с хроническим воспалением

Основная статья: Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением

Диффузная крупноклеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением (DLBCL-CI), является чрезвычайно редкой EBV-положительной DLBCL. возникает в виде массы в местах длительного воспаления, обычно в полостях тела или узких пространствах. Почти все зарегистрированные случаи DLBCL связаны с лимфомой, ассоциированной с пиотораксом (PAL). PAL возникает спустя годы после того, как пневмоторакс был вызван медикаментозно с целью коллапса доли или всего легкого вокруг полости. или для лечения плеврита (воспаления плевральной полости) вызвано неконтролируемым заболеванием, почти всегда туберкулезом легких . Сообщения об этом касаются в основном пожилых японских мужчин. Гораздо реже DLBCL-CI встречается в сочетании с другими хроническими воспалительными состояниями, такими как остеомиелит, медицинское введение инородного тела (внутриматочные противозачаточные средства, металлические имплантаты, хирургическая сетка), кожные язвы и венозные язвы . Признаки и симптомы DLBCL-CI отражают разрушительное воздействие злокачественного новообразования на пораженные участки. Инфильтративные поражения состоят из диффузных крупных EBV+ B-клеток в латентной стадии III среди множества доброкачественных EBV-негативных хронических воспалительных лейкоцитов . Большие В-клетки EBV+ в этих поражениях часто имеют пониженную экспрессию антигена CD20 и содержат генетические аномалии, такие как мутации в P53 , сверхэкспрессия Myc и делеция TNFAIP3 . Эти аномалии отличаются от таковых в больших В-клетках EBV+ обычного DLBCL. Исследования показывают, что заболевание возникает в результате вызванной ВЭБ пролиферации крупных В-клеток в ограниченном анатомическом пространстве, отделяющем их от иммунный надзор . и/или вызванное ВЭБ высвобождение цитокинов с противовоспалительной активностью (например, интерлейкин 6 и интерлейкин 10 ), которые также могут помочь инфицированным клеткам избежать этого надзора.

Хотя DLBCL-CI является агрессивным злокачественным новообразованием, его лечение, особенно при локализованном заболевании, должно включать усилия по устранению основных воспалительных причин. Например, PAL — это особенно агрессивная форма DLBCL-CI. Тем не менее, хирургическое удаление опухоли плевры эффективно лечит те немногие случаи, когда она локализована и имеет низкую степень злокачественности. Более тяжелые случаи PAL лечились с помощью режимов химиотерапии, таких как CHOP , но общая пятилетняя выживаемость при использовании этих режимов была плохой (~ 21%). Сообщений о лечении форм DLBCL-CI, не связанных с PAF, слишком мало, чтобы давать рекомендации.

Фибрин-ассоциированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Основная статья: Фибриноассоциированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Фибрин-ассоциированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (FA-DLBCL) включена Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году в качестве предварительной записи как тип DLBCL-CI. Это чрезвычайно редкое заболевание, возникающее у иммунологически компетентных лиц. Это происходит из-за инфильтрации крупных В-клеток в давно существующие аваскулярные образования на основе фибрина , которые развиваются внутри, на или вокруг давно существующих гамартом , псевдокист , сердечных миксом , протезов сердечных клапанов , тромбообразование в эндоваскулярных трансплантатах, гематомах , гидроцеле и протезы тазобедренного сустава. Инфильтраты состоят из пластинок, лент или скоплений пролиферирующих крупных В-клеток в бессосудистой ткани, покрытых фибрином или содержащих его в избытке , а также малое количество или отсутствие других типов воспалительных клеток. Большие B-клетки инфицируются EBV в латентном периоде III и экспрессируют гены этого вируса EBER, EBNA2 и LMP-1. Инфильтраты обычно не распространяются за пределы этих начальных участков, и нет никаких признаков поражения лимфатических узлов, селезенки или других тканей: FA-DLBCL, по-видимому, представляет собой незлокачественную пролиферацию крупных ВЭБ+ В-клеток. Подобно DLBCL-CI, развитие FA-DLDCL может быть связано с локализованной иммуносупрессией в местах его происхождения. Однако, в отличие от DLBCL-CI, большие B-клетки в FA-DLBCL, по-видимому, неспособны пролиферировать и выживать в течение длительного времени за пределами секвестрированных участков; следовательно, клетки EBV+ имеют тенденцию распространяться за пределы этих изолированных участков, и FA-DKBCL не является действительно злокачественным заболеванием. Эти два заболевания имеют и другие различия: гистология пораженных тканей при FA-DLBCL и DLBCL-CI различна, а крупные EBV+ B-клетки при FA-DLBCL, в отличие от клеток при DLBCL-CI, не сверхэкспрессируют ген Myc и имеют относительно небольшое количество хромосомных аномалий кариотипа .

У пациентов с FA-DLBCL наблюдаются признаки и симптомы, отражающие расположение инфильтративного поражения. Когда эти поражения занимают сердце (например, миксомы или протезы клапанов) или сосуды (например, тромбированные сосудистые трансплантаты), заболевание может проявляться опасными для жизни сердечно-сосудистыми симптомами, особенно инсультами . За исключением этих сердечно-сосудистых осложнений, заболевание обычно протекает вяло, не распространяясь за пределы места возникновения. Удаление тканей вместе с любым связанным с ними инородным имплантатом обычно приводит к излечению. Рефрактерное или рецидивирующее заболевание лечилось с помощью CHOP (± ритуксимаб ) с ограниченным успехом.

В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, положительные на вирус Эпштейна-Барра, связанные с вирусом герпеса человека 8

Вирус герпеса человека 8 (HHV8) связан с четырьмя редкими лимфопролиферативными заболеваниями: 1) разновидностью диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), b) крупноклеточной B-клеточной лимфомой, возникающей при мультицентрической болезни Кастлемана, связанной с HHV8 , в) первичной выпотной лимфомой и 4) герминотропное лимфопролиферативное заболевание. Последние две формы лимфопролиферативных заболеваний HHV8+ в редких случаях ассоциировались с инфекцией EBV.

Первичная выпотная лимфома

Основная статья: первичная выпотная лимфома

Первичная выпотная лимфома (ПЭЛ) представляет собой В-клеточную лимфому HHV8+, проявляющуюся в виде выпота (т.е. избыточной жидкости) в плевральной полости (см. плевральный выпот ), брюшной полости (см. перитонеальный выпот ) или перикарде (см. перикардиальный выпот ). Эти выпоты возникают из-за инфильтрации В-клеток, инфицированных HHV8, в мембранные ткани, выстилающие эти пространства. Опухолевые массы встречаются нечасто и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. ПЭЛ — это агрессивная, быстро пролиферирующая лимфома, которая обычно распространяется на несколько органов, прилегающих к пораженным мембранным тканям. Диагностика заболеваний требует доказательств участия вируса HHV8 путем обнаружения вирусного белка HHV8, LANA -1, в злокачественных В-клетках. ПЭЛ встречается преимущественно у лиц с иммунодефицитом из-за инфекции ВИЧ/СПИДа или трансплантации паренхиматозных органов. ВЭБ обнаруживается в злокачественных В-клетках HHV8+ у ~70% пациентов с ПЭЛ. Однако роль ВЭБ в развитии ПЭЛ не подтверждена, поскольку HHV8, по-видимому, является движущей силой развития и прогрессирования заболевания. Лечение ПЭЛ хирургическим путем, лучевой терапией, химиотерапией (например, схемами лечения CHOP или EPOCH ), противовирусными агентами и/или экспериментальными препаратами (например, ритуксимабом , бортезомибом ) не дало результатов, которые были бы достаточно полезными, чтобы дать четкие рекомендации. Сообщается, что PEL имеет среднее общее время выживаемости 4,8 месяца и одно-, трех- и пятилетнюю общую выживаемость 30%, 18% и 17% соответственно.

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание, положительное на вирус Эпштейна-Барра, положительное на вирус герпеса человека

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание, вызванное вирусом герпеса человека (HHV + GLPD), представляет собой чрезвычайно редкое заболевание, характеризующееся локализованным отеком лимфатических узлов вследствие инфильтрации плазмобластами (т.е. незрелыми плазматическими клетками ). Заболевание обычно возникает у иммунокомпетентных лиц. хотя сообщалось, что это встречается и у ВИЧ-положительных людей . В большинстве случаев пораженные лимфатические узлы имеют нормальную архитектуру с кластерами плазмобластов, которые являются не только HHV8+, но и EBV+, причем EBV, вероятно, находится в латентной I фазе. В тех немногих случаях, о которых сообщалось, расстройство показало хороший или отличный ответ на химиотерапию. Однако зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы дать рекомендации по терапии или определить роль, если таковая имеется, ВЭБ в заболевании.

Плазмобластная лимфома, положительная на вирус Эпштейна-Барра

Основная статья: Плазмобластная лимфома

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) — редкая лимфома, которая встречается преимущественно у людей с иммунодефицитом, в первую очередь у людей с ВИЧ/СПИДом . Действительно, это клиническое состояние, определяющее СПИД . Заболевание также может возникнуть у тех, кто перенес трансплантацию органов или прошел курс химиотерапии, или у тех, у кого предположительно наблюдается возрастное иммунное старение. Хронические аутоиммунные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит , болезнь Грейвса , гигантоклеточный артериит , саркоидоз или тяжелый псориаз ) также могут лежать в основе развития ЛПК. Заболевание встречается у людей (соотношение мужчин и женщин 4:1) всех возрастов. Он проявляется в виде опухоли головы, шеи, полости рта, пазух носа или, реже, желудочно-кишечного тракта, кожи или других тканей. Гистологически опухоли классифицируются как мономорфные ЛПК (состоящие преимущественно из иммунобластных клеток) или плазмоцитарные ЛПК (состоящие преимущественно из клеток с признаками плазматических клеток на разных стадиях развития). Хотя эти клетки происходят из В-клеток, они экспрессируют маркеры плазматических клеток, такие как CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 и CD138 . Около 70% случаев ЛПК являются EBV+, при этом большинство клеток лимфомы экспрессируют гены EBV, что указывает на то, что этот вирус находится в латентной фазе 0 или I. Заболевание, по-видимому, развивается и прогрессирует в результате действия как EPV, так и вируса иммунодефицита человека (т.е. ВИЧ), и, особенно при заболевании EBV+, оно связано со сверхэкспрессией гена MYC в клетках EBV+. Считается, что сверхэкспрессия белка MYC является причиной заболевания, но роль EPV в сверхэкспрессии гена MYC , а также в развитии и/или прогрессировании EBV+ PBL не ясна. Прогноз пациентов с поздней стадией ПБЛ, которая является частым проявлением заболевания у пациентов с ВИЧ/СПИДом, плохой (выживаемость в среде 6–7 месяцев). Однако пациенты с ЛПК на ранних стадиях заболевания и/или ВЭБ+ имеют гораздо лучшую выживаемость. В целом, пациенты с ВИЧ+ PBL реагируют на схемы химиотерапии CHOP или EPOCH, при этом ранние результаты для режима EPOCH достигают средних показателей выживаемости, превышающих один год.

Плазмоклеточная миелома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра

Основная статья: Множественная миелома § Вирус Эпштейна-Барра

Плазмоклеточная миелома (ПКМ, также называемая множественной миеломой ) — распространенный рак, при котором злокачественные плазматические клетки проникают в костный мозг или образуют образования в мягких тканях, называемые плазмоцитомами . В редких случаях ВЭБ может быть связан с этим заболеванием, особенно у лиц с иммунодефицитом (например, ВИЧ/СПИД, трансплантация органов в анамнезе) или хроническим воспалением (например, ревматоидный артрит). EBV-положительный результат чаще встречается при плазмоцитоме, чем при инфильтрационной форме ПКМ. В тканях, вовлеченных в EBV+ PCM, обычно наблюдаются очаги EBV+ клеток с появлением быстро пролиферирующих (например, с высоким митотическим индексом ) незрелых или плохо дифференцированных анпластических плазматических клеток. Клетки экспрессируют продукты генов EBV, таких как EBER. что позволяет предположить, что ВЭБ находится в ограниченной латентной фазе II. Хотя эти клетки происходят из В-клеток, они экспрессируют плазматические клетки, а не маркеры В-клеток. Роль ВЭБ в развитии и прогрессировании ВЭБ+ ПКМ неизвестна. EBER-положительные пациенты с локализованной плазмоцитомной формой ПКМ с большей вероятностью перерастут в инфильтративную (т.е. системную) форму ПКМ по сравнению с лицами с EBV-заболеванием. Заболевание лечили хирургическим удалением в случаях с одной или двумя изолированными плазмоцитомными образованиями, облучением изолированных плазмоцитомных опухолевых образований и системной химиотерапией (например, режим доксорубицина , дексаметазона и талидомида ). Тем не менее, посттерапевтический рецидив заболевания является частым явлением.

EBV+ NK/T-клеточные лимфопролиферативные заболевания

Хотя ВЭБ преимущественно инфицирует В-клетки, он может также инфицировать другие типы лимфоцитов, а именно CD4+ Т-клетки (т.е. Т-хелперные клетки), CD8+ клетки (т.е. цитотоксические Т-клетки), NK-клетки (т.е. естественные клетки-киллеры). Механизм, с помощью которого ВЭБ инфицирует эти другие типы клеток, неизвестен, но может заключаться в его прямом перемещении из В-клеток, инфицированных вирусом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют собой группу NK-клеточных или Т-клеточных злокачественных новообразований, которые включают экстранодальную NK/Т-клеточную лимфому назального типа , периферическую Т-клеточную лимфому, не уточненную иначе (ПТЛ, БДУ), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому. (AITL) и анапластическая крупноклеточная лимфома с положительной или отрицательной киназой анапластической лимфомы (AKL +/- ALCL). AKL+/- ALCL редко, если вообще когда-либо, связана с ВЭБ и поэтому здесь не рассматривается.

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип

Основная статья: Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа (ENKTL) представляет собой злокачественное новообразование NK или, реже, Т-клеток , поражающее преимущественно жителей Азии и коренное население Мексики, Центральной Америки и Южной Америки. Реже встречается в западных странах северного полушария. Заболевание обычно состоит из злокачественных опухолей носовой полости, околоносовых пазух , неба , миндалин, носоглотки , гортаноглотки и/или гортани или, примерно в 20% случаев, опухолей кожи, мягких тканей , желудочно-кишечного тракта, яичек и /или центральная нервная система. Заболевшие люди обычно среднего возраста и имеют явные опухоли, кровохарканье , изъязвляющиеся узелки на коже, обструкцию верхних дыхательных путей и/или обструкцию/кровотечение в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, особенно в толстой кишке. Поражение лимфатических узлов встречается редко и обычно связано с распространением опухоли из первичного очага. Около 70% случаев ЭНЛТ диагностируется как рак I или II стадии (опухоли локализуются в одном месте или участке тела), а у остальных — диссеминированная стадия III или IV заболевания. Все стадии ЭНКТЛ включают деструктивные, изъязвляющиеся и некротические поражения. Гистологически эти опухоли состоят из мелких, средних или крупных злокачественных лимфоидных клеток, часто сопровождаемых смесью доброкачественных воспалительных клеток . Злокачественные клетки экспрессируют маркеры, характерные для NK и/или Т-клеток (например, CD2 , CD56 , CD38 ), гранзим B , перфорин , TIA1 и, что касается Т-клеток, которые обычно гамма-дельта Т-клетки представляют собой , Т-клеточный рецептор. гамма- и дельта-цепи ). Почти во всех случаях клетки лимфомы являются EBER+, демонстрируют латентный тип II инфекции EBV, имеют несколько мутаций соматических генов среди группы из >35 мутаций, которые, как известно, являются рецидивирующими при заболевании, и сверхэкспрессируют другие гены (например, P53 и/или PD-L1 ). Чаще всего мутируют гены GAK (25,9% случаев), бета-катенин (22,9%), TP53 (22,7%) и ECSIT (19,3%). Эти гены регулируют рост и выживание клеток. Другие гены (например, JAK3 , STAT3 и STAT5B ), мутации которых происходят в гораздо меньшем проценте случаев, также регулируют эти потенциально способствующие злокачественным новообразованиям функции клеток. Однако связь инфекции EBV с этими изменениями генов и связь этих изменений с развитием ENKTL неясны.

Диагностика ЭНКТЛ зависит от обнаружения EBV и гранзима B в клетках лимфоидной опухоли. Лечение варьируется в зависимости от степени. При локализованных заболеваниях рака I и II степени рекомендуемым лечением является лучевая терапия, направленная на опухолевые очаги, плюс режим химиотерапии, такой как DeVIC ( дексаметазон , этопозид , ифосфамид и карбоплатин ). Сообщенные показатели общей долгосрочной выживаемости и выживаемости без прогрессирования в Японии для лиц, получавших этот режим, составляют 72% и 61% соответственно. Для стадий III и IV заболевания используется более агрессивная схема лечения SMILE (дексаметазон, метотрексат , лейковорин , ифосамид, L-аспарагиназа и лечение этопозидом с последующим, у пациентов с ≥2 факторами риска , трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров). ). Сообщается, что этот режим обеспечивает полный ответ и пятилетнюю выживаемость 87% и 73% соответственно. Сообщаемые показатели полного ответа и пятилетней выживаемости при рецидивирующем или рефрактерном ЭНКТЛ, пролеченном по схеме SMILE, составляют 45% и 47% соответственно. PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1) подавляет пролиферацию антигенспецифических Т-клеток и способствует выживанию Т-клеток, подавляющих воспаление; он сверхэкспрессирован более чем в 80% случаев ЭНКТЛ. Препараты моноклональных антител, направленных против PD-L1, дали обнадеживающие результаты в небольших клинических исследованиях на пациентах с рецидивирующей/рефрактерной ЭНКТЛ. Например, пембролизумаб достиг клинического ответа у 8 из 15 пациентов, а ниволумаб — у 2 из 3 пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ЭНКТЛ. В настоящее время пембролизумаб включен в список вариантов лечения рецидивирующей/рефрактерной ЭНКТЛ Национальной комплексной онкологической сетью .

Периферическая Т-клеточная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, не уточненная иначе

Основная статья: Т-клеточная лимфома

Периферическая Т-клеточная лимфома, не уточненная иначе (ПТКЛ, БДУ), представляет собой агрессивную гетерогенную группу Т-клеточных злокачественных новообразований с особенностями, которые не соответствуют диагностическим критериям других типов ПТКЛ. Около 30–40% всех случаев ПТКЛ классифицируются как ПТКЛ, БДУ. Эта лимфома обычно возникает у мужчин (средний возраст ~60 лет) с запущенной стадией III или IV заболевания (~70% случаев), характеризующейся инфильтрацией Т-клеток, вызывающей преобладающий отек лимфатических узлов , часто сопровождающийся признаками поражения костного мозга, печени, поражение селезенки и/или кожи. У этих людей обычно наблюдаются симптомы группы B (т.е. лихорадка, ночная потливость , потеря веса). Пораженные ткани обнаруживают зрелые Т-клетки, экспрессирующие CD4 . Однако попытки определить диагностические критерии ПТКЛ, БНО с помощью гистологии и иммунофенотипирования не нашли воплощения в клинической практике. Профилирование экспрессии генов оказалось более полезным для диагностики заболевания: генные аномалии, обычно связанные с PTLC, NOS, включают различные слияния генов VAV1 или TBX21 и реаранжировки слияния гена ITK с генами SYK , FER или реаранжировки ERBB4 . В результате этих исследований были выявлены два различных профиля сверхэкспрессии генов: злокачественные клетки могут сверхэкспрессировать гены GATA3 , MYC , mTOR и β-катенин или, альтернативно, гены TBX21 , интерферона-γ и NF-κB . Лица, чьи злокачественные клетки экспрессируют группу генов GATA3, имеют более низкую общую пятилетнюю выживаемость, чем те, чьи злокачественные клетки экспрессируют группу генов TBX2 . Судя по экспрессии EBER, в ~30% случаев PTCL и NOS наблюдаются злокачественные Т-клетки, инфицированные EBV; в этих случаях вирус находится во второй латентной фазе. Однако лишь немногие из этих случаев свидетельствуют о сильной экспрессии EBER в злокачественных Т-клетках. Чаще всего экспрессия EBER при этом заболевании ограничивается мелкими и крупными доброкачественными В-клетками, населяющими фон поражений заболевания. Таким образом, связь ВЭБ с развитием и прогрессированием ПТКЛ, NOS неясна.

Контролируемых исследований по лечению этого заболевания нет. Рекомендуемые методы лечения поздней стадии PTCL, NOS (независимо от статуса EBV) включают режимы интенсивной химиотерапии, например CHOP , в качестве индукционной терапии , возможно, с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток . Эти схемы показали лишь ограниченные результаты с пятилетней общей выживаемостью <50% только для химиотерапии. Эти показатели выживаемости могут быть улучшены у пациентов, способных выдержать последующую трансплантацию костного мозга. Новые лекарственные подходы с использованием пралатрексата , ромидепсина , брентуксимаба ведотина , белиностата , бендамустина , леналидомида и алисертиба показали активность против CTCL, NOS и в настоящее время изучаются в рандомизированных исследованиях для использования при лечении рефрактерных и рецидивирующих, а также начальных заболеваний.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Основная статья: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АТИЛ) представляет собой системное злокачественное новообразование зрелых фолликулярных В-хелперных Т-клеток (Т- _ФГ- клеток). ATIL часто проявляется вскоре после приема антибиотиков или возникновения инфекции или аллергической реакции. Заболевание проявляется генерализованным отеком лимфатических узлов, увеличением печени и селезенки, поражениями кожи (сыпь или, реже, узелки, бляшки, пурпура и крапивница ), поражением костного мозга и симптомами В в виде лихорадки, потери веса и ночных приступов. потеет . У людей также могут наблюдаться артралгии , артриты , плевральные выпоты , асцит , поражения легких, а также неврологические и желудочно-кишечные расстройства. Лабораторные тесты обычно выявляют наличие иммуноопосредованной гемолитической анемии ; повышенный уровень в крови эозинофилов , гамма-глобулинов и лактатдегидрогеназы ; высокие скорости оседания эритроцитов ; и положительные анализы крови на аутоантитела , такие как ревматоидный фактор , антиядерные антитела и антитела против гладкомышечных клеток . Некоторые из этих клинических и лабораторных особенностей позволяют предположить, что у пострадавших людей имеются существенные отклонения в иммунной системе . Пораженные ткани демонстрируют пролиферацию сосудов, вокруг них сгруппированы мелкие лимфоидные клетки. венулы на заднем плане содержат клетки ТФГ _, активированные лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки , эпителиоидные клетки , плазматические клетки и эозинофилы . Только клетки Т- _ФГ являются злокачественными. Последние клетки составляют 5–30% всех клеток в очагах заболевания, экспрессируют белки-маркеры Т- _ФГ- клеток (например, CD3 , CD4 , CD10 , белок программируемой гибели клеток 1 (PD-1), а также экспрессируют хемоаттрактант В-лимфоцитов , хемокин. (мотив CXC) лиганд 13 (т.е. CXCL13). Практически во всех случаях наблюдается разброс В-клеток EBV+, причем вирус, возможно, находится в ограниченной латентной фазе II. Другие типы клеток в этих поражениях, включая злокачественные клетки Т- _ФГ , EBV-отрицательны. В-клетки EBV+ имеют многочисленные незлокачественные вредные мутации, часто чрезмерно пролиферируют и в некоторых случаях трансформируются в В-клеточные лимфомы EBV+. ВЭБ может участвовать в развитии и/или трансформации этих EBV+ В-клеток в лимфому, но роль вируса в этом, а также ATIL неясна.

Диагностика АИТЛ зависит от выявления Т _-ФГ- клеток, экспрессирующих соответствующие маркеры, особенно CXCL13; наличие клеток EBV+ подтверждает диагноз. Злокачественные клетки T _FH при AITL имеют мутации в генах TET2 , IDH2 и в 30–83% случаев, тогда как злокачественные клетки при PTCL, NOS обнаруживают эти мутации в 17%, 0% и RHOA 0% случаев соответственно. . Мутации в TET2 являются наиболее распространенными (от 48% до 83% случаев) при АИТЛ и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. Дальнейшие исследования могут добавить наличие этих мутаций, особенно TET2 , к диагностическим критериям AITL. Прогноз ATIL был плохим. Согласно Международному прогностическому индексу (более тяжелое заболевание с увеличением балла), 14% пациентов с АИТЛ имели оценку IPI 0–1, 59% — с оценкой 2–3 и 28% — с оценкой 4–3. 5. Пятилетняя общая выживаемость для пациентов с баллами 0–1 и 4–5 составляет 56% и 25% соответственно при лечении рекомендованным CHOP или CHOP-подобным режимом химиотерапии . Добавление этопозида или ингибитора протеасом бортезомиба к схемам CHOP несколько увеличило общую и полную частоту ответа. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также улучшает результаты схем CHOP. Небольшие исследования показали, что пациенты с рефрактерным или рецидивирующим АИТЛ имеют положительные ответы на пралатрексат , ромидепсин , белиностат , брентуксимаб ведотин , леналидомид , алисертиб и могамулизумаб . Эти препараты дополнительно изучаются на предмет их полезности при рефрактерных и рецидивирующих, а также первоначально нелеченных АИТЛ.

Фолликулярная Т-клеточная лимфома

Фолликулярная Т-клеточная лимфома (ФТКЛ), ранее считавшаяся вариантом периферических Т-клеточных лимфом, была реклассифицирована Всемирной организацией здравоохранения (2016) как тип лимфомы в категорию ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы (АИТЛ) и других узловых Т- _ФГ- клеточных лимфом. лимфомы. Это редкое заболевание похоже на АИТЛ в том, что оно представляет собой злокачественное новообразование лимфатических узлов или Т- _ФГ- клеток; он отличается от АИТЛ тем, что его можно диагностировать на ранней, ограниченной и сравнительно менее агрессивной стадии, а в его тканевых поражениях отсутствуют характерные черты АИТЛ, например, не наблюдается пролиферации сосудов. FTCL развивается в основном у пожилых людей, но сообщалось и у людей в возрасте до 27 лет. У людей обычно (~73% случаев) наблюдается поздняя стадия заболевания III или IV, характеризующаяся лимфаденопатией, поражающей области шеи, подмышек и/или паха (~86%); увеличение печени (~25%) и/или селезенки (25%); и инфильтрация злокачественными клетками в костном мозге (~25%) или, реже, в миндалинах, слюнных железах и/или твердом небе. Симптомы группы B , такие как лихорадка, ночная потливость и потеря веса, встречаются менее чем в 33% случаев. Лабораторные отклонения включают положительную пробу Кумбса с сопутствующей аутоиммунной гемолитической анемией или без нее (~50%) и повышенный уровень в крови дегидрогеназы молочной кислоты (45%) и гамма-глобулинов (19%). два гистологических Описаны паттерна патологии в пораженных лимфоидных тканях: 1) фолликулярная лимфомоподобная картина, при которой злокачественные клетки Т _-СГ образуют узелки, и 2) прогрессивная трансформация структуры, подобной зародышевым центрам, при которой злокачественные клетки Т _-ФГ из неправильной формы узелки, окруженные иммуноглобулин D- положительными мантийными клетками (тип В-клеток). крупные В-клеточные иммунобласты и иногда В-клетки, подобные клеткам Рида-Штернберга Эти очаги также могут занимать . В 50–60% случаев FTCL один или несколько из этих типов B-клеток, но не злокачественные клетки T _-FH , инфицированы EBV, по-видимому, в латентной II стадии. Диагноз FTCLL зависит от клинических и лабораторных данных, патологии поражений и выявления в лимфатических узлах, коже или других поражениях клеток T _FH , что определяется их экспрессией соответствующих маркерных белков (например, PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 и TOX ).

О контролируемых исследованиях по лечению этого заболевания не сообщалось. Локализованную FTCL стадий I и II лечили хирургическим путем, рентгенотерапией, ПУВА-терапией , местными стероидами , хлорметином и/или кармустином . Более обширные стадии III и IV заболевания лечатся отдельными химиотерапевтическими препаратами (например, метотрексатом ); множественные схемы химиотерапии (например, CHOP , R-CVP (т.е. ритуксимаб , цитоксин , винкристин , преднизон ); с ритуксимабом , бортезомибом , талидомидом , интерфероном-альфа , интерфероном-гамма , бексаротином , гемцитабином ; и с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток . эти методы лечения были переменными и часто разочаровывали. Однако совсем недавно бендамустин в сочетании с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином , винкристином и преднизоном достигли частоты частичного ответа >90% даже у пациентов с поздней стадией заболевания. Несмотря на то, что частота полной ремиссии значительно ниже 90% и у пролеченных пациентов неизбежно возникает рецидив, эти схемы рекомендуются для лечения симптоматической фолликулярной лимфомы на поздней стадии.

Системная Т-клеточная лимфома детского возраста, положительная к вирусу Эпштейна-Барра

Системная EBV-положительная Т-клеточная лимфома детства (TCLC) — чрезвычайно редкая и агрессивная Т-клеточная лимфома, которая встречается почти исключительно у детей, подростков и молодых людей. Чаще встречается у жителей Азии и Латинской Америки. Заболевание развивается как осложнение или прогрессирование либо инфекционного мононуклеоза, положительного к вирусу Эпштейна-Барр (ЭПВ+ИМ), либо хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барра (CAEBV). то есть по мере ухудшения признаков/симптомов примерно через три недели после начала EBV+ IM-подобного заболевания или в любой момент в течение курса CAEBV. При этих заболеваниях он проявляется прогрессирующим увеличением печени и селезенки, ухудшением функции печени, новыми кожными высыпаниями, панцитопенией (т.е. падением уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови), гемофагоцитозом (т.е. заглатыванием крови). клеток гистиоцитами ) в костном мозге и селезенке), коагулопатии (плохая свертываемость крови), сепсисе и/или недостаточности одного или нескольких органов . В отличие от результатов ИМ, у пациентов с TCLC наблюдаются низкие или неопределяемые уровни циркулирующих антител IgM , но обнаруживаемые уровни антител IgG , направленных против капсульных антигенов EBV. Пораженные ткани содержат быстро пролиферирующие мелкие или, реже, несколько более крупные лимфоидные клетки. Эти клетки представляют собой цитотоксические Т-клетки EBV+ и экспрессируют CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 и гранзим , но не CD56 . Редко и чаще всего при заболевании CAEBV эти клетки CD4 + Т-клетки или смесь CD4+ и CD8 + Т-клеток. Заболевание обычно приводит к летальному исходу в течение нескольких недель после постановки диагноза. В нескольких случаях был получен ответ на протокол химиотерапии HLH-2004 ( этопозид , дексаметазон , циклоспорин А или, в отдельных случаях, кортикостероиды и интратекальный метотрексат , за которым может следовать или во многих случаях не следовать трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ).

Агрессивный NK-клеточный лейкоз, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барра

Основная статья: Агрессивный NK-клеточный лейкоз

Агрессивный NK-клеточный лейкоз, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барр (EBV+ANKL), представляет собой редкое злокачественное новообразование NK-клеток, которое чаще всего встречается у азиатов и взрослых молодого и среднего возраста. Иногда он развивается непосредственно из других пролиферативных нарушений NK-клеток, таких как, особенно у молодых людей, хроническая активная инфекция EBV (CAEBV). Исследование, проведенное в Китае, показало, что у всех или почти у всех пациентов наблюдались симптомы В (потеря веса, лихорадка, ночная потливость) и увеличение печени и/или селезенки, но не лимфатических узлов. Лабораторные исследования выявили панцитопению (т.е. снижение количества циркулирующих лейкоцитов , тромбоцитов и эритроцитов ) почти во всех случаях; небольшое повышение уровня циркулирующих крупных гранулярных лимфоцитов, которые в 50% случаев являются злокачественными NK-клетками или подозреваются в них; увеличение количества NK-клеток в костном мозге во всех случаях; значительно повышался уровень в крови дегидрогеназы молочной кислоты и β2 _- во всех случаях микроглобулина; поражение печени, определяемое повышением уровня ферментов в крови , общего билирубина и непрямого общего билирубина крови плюс увеличение времени свертывания в ≥30% случаев; и компьютерная томография, показывающая неспецифическую интерстициальную пневмонию в 90% случаев. Во всех случаях наблюдались EPV+ лимфоциты в костном мозге и тканевые инфильтраты; в отдельных случаях также присутствовали циркулирующие EBV+ лимфоциты. В других исследованиях EBV+ NK-клетки наблюдались в 85–100% случаев. Гистологический анализ пораженных тканей обычно выявляет инфильтраты крупных гранулярных EBV+ NK-клеток, смешанных с доброкачественными воспалительными клетками, которые часто фокусируются вокруг мелких кровеносных сосудов; эти изменения обычно сопровождаются некрозом тканей . NK-клетки EBV+ экспрессируют антиген CD56 и являются злокачественными. с ВЭБ в латентной II фазе. NK-клетки экспрессируют относительно высокие уровни вирусного белка LMP1; этот белок может активировать NF-κB сигнальный путь клеток и тем самым стимулировать пролиферацию инфицированных EBV клеток. Эти данные встречаются примерно у 84% людей с так называемой «классической АНКЛ». Около 16% людей страдают «подострой АНКЛ». У последних наблюдаются признаки и симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз, который сохраняется в течение 3–15 мес, а затем принимает молниеносное течение, характерное для классической ОНКЛ.

Классическая и подострая АНКЛ быстро прогрессируют до опасного для жизни гемофагоцитоза , диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови , печеночной недостаточности , почечной недостаточности , дыхательной недостаточности и/или полиорганной недостаточности . Медиана времени выживаемости в исследованиях, в которых не различали классическое и подострое заболевание, составляла ~60 дней. Исследование китайских пациентов показало среднюю выживаемость: 49 дней для классической и 215 дней для подострой ОНКЛ. Для лечения АНКЛ обычно использовались схемы интенсивной химиотерапии, либо CHOP плюс L-аспарагиназа , либо, альтернативно, SMILE (т.е. дексаметазон , метотрексат , лейковорин , ифосфамид , L-аспарагиназа и этопозид ). Однако результаты при использовании этих схем были плохими с небольшим улучшением. во времена выживания. Совсем недавно добавление аутологичной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток к этим схемам химиотерапии незначительно улучшило среднее время выживаемости как при классическом, так и в подостром заболевании. Необходимы дальнейшие исследования для поиска более эффективных схем лечения ANKL. В одной из рассматриваемых схем используется AspaMetDex (L-аспарагеназа, метотрексат, дексаметазон) для индукционной терапии и SMILE для консолидационной терапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Внутрисосудистые NK/Т-клеточные лимфомы

Основная статья: Внутрисосудистые лимфомы

Два чрезвычайно редких типа внутрисосудистых лимфом, внутрисосудистая NK-клеточная лимфома и внутрисосудистая Т-клеточная лимфома , связаны и, по-видимому, обусловлены инфекцией EBV NK- и цитотоксических Т-клеток соответственно. При поступлении у пораженных лиц (в возрасте 23–81 года) наблюдаются поражения кожи; реже - признаки и симптомы поражения центральной нервной системы ; и, в меньшинстве случаев, признаки и симптомы поражения костного мозга, печени, почек, яичников и/или шейки матки . В это время или вскоре после этого у них появляются явные признаки диссеминированного заболевания, такие как лихорадка, потеря веса, ночная потливость , артралгии , желтуха , снижение количества циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и/или тромбоцитов , а также поражение нескольких органов. Две внутрисосудистые лимфомы, как правило, представляют собой агрессивные и быстро прогрессирующие заболевания, при которых пациенты обычно плохо реагируют на лечение и имеют короткую (часто менее 12 месяцев) продолжительность жизни.

Лимфопролиферативные заболевания, связанные с ВЭБ-ассоциированным иммунодефицитом

ВЭБ-инфекция связана с различными лимфопролиферативными заболеваниями, которые часто встречаются у людей с одним из нескольких различных типов иммунодефицита. Эта категория EBV+ LPD гетерогенна и включает инфицированные EBV В-клетки, Т-клетки и/или гистиоцитарные/дендритные клетки. Эти LPD также встречаются у иммунокомпетентных людей и подробно описаны в разделе выше, озаглавленном «EBV+ B-клеточные лимфопролиферативные заболевания».

ЛПЗ, связанная с ВЭБ и ВИЧ-инфекцией

Лица, несущие вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, причина СПИДа ), имеют повышенную частоту развития ЛПЗ, начиная от поликлональной пролиферации лимфоцитов (т.е. аномальной пролиферации двух или более клонов доброкачественных лимфоцитов) до явно злокачественной ЛПЗ. К злокачественным ЛПЗ, связанным с ВЭБ и ВИЧ, относятся: диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы с плазмобластическими признаками (DLBL); особый подтип DLBL, называемый первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL); лимфома Беркитта (БЛ); лимфома Ходжкина (ЛХ); плазмобластная лимфома (PBL); и первичная выпотная лимфома (ПЭЛ) (также называемая лимфомой плеврального выпота). (Случаи ПЭЛ инфицированы не только ВИЧ и в большинстве случаев ВЭБ, но во всех случаях также герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (HHV8).) Эти ЛПЗ представляют собой В-клеточные заболевания, которые Всемирная организация здравоохранения (2016) делит на заболевания, возникающие при: 1 ) иммунокомпетентные , ВИЧ-отрицательные лица; 2) ВИЧ-позитивные лица; и 3) лица с другими нарушениями иммунодефицита. LPD, возникающая у иммунокомпетентных, ВИЧ-отрицательных людей, подробно описана в разделе «В-клеточные лимфопролиферативные заболевания EBV+». LPD, возникающие преимущественно у ВИЧ-положительных лиц, подробно описаны в следующей таблице, в которой указан процент LPD, которые являются EBV+, латентная фаза вируса в каждом LPD, а также некоторые факторы, экспрессируемые злокачественными клетками хозяина, которые способствуют развитию. рост и/или выживание злокачественных клеток в каждом LPD.

Тип ЛПД	Процент ВЭБ+	Фаза задержки	Латентные гены EBV экспрессируются	Факторы, способствующие развитию, росту и/или выживанию злокачественных клеток
ДЛБЛ	30–40%	III	все	Мутации или изменения экспрессии генов TNFAIP3 , MYC и/или BCL6 .
ПКНСЛ	90–100%	III	все	Мутации в генах MYD88 и CD79B и увеличение количества копий в локусах генов лиганда запрограммированной смерти 1 и лиганда запрограммированной смерти 2 на хромосоме 9.
БЛ	30–40%	я	BER	Транслокации и/или мутации в генах MYC и/или TP53 .
ХЛ	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBER	Белки-продукты некоторых из этих вирусных генов стимулируют сигнальный путь клеток NFkB .
ПБЛ	70–80%	возможно I/II	EBER, редко LMP1	Транслокации, амплификации и другие причины (например, мутации гена PRDM1 ) приводят к сверхэкспрессии гена MYC .
ПЭЛ	90%	возможно I/II	EBNA1, LMP2A, EBER	одновременное инфицирование HHV8 и экспрессия этим вирусом его трансформирующих белков (например, LANA 1). По-видимому, за это заболевание ответственны

Дальнейшие результаты и лечение ЛПЗ, связанных с ВЭБ и ВИЧ, представлены в разделе «В-клеточные лимфопролиферативные заболевания ВЭБВ+». За исключением возможного исключения PEL, такое лечение должно включать продолжение лечения или, для лиц, которые еще не лечились от СПИДа, введение схем комбинированных препаратов против ВИЧ . В категории EBV+ LPD, возникающей у лиц с иммунодефицитом, вызванным другими причинами, помимо ВИЧ-инфекции, другие причины иммунной некомпетентности включают в себя:

1) Иммунодефицитные заболевания, такие как общий вариабельный иммунодефицит , Х-сцепленная агаммаглобулинемия , гипогаммаглобулинемия , синдром Вискотта-Олдрича , атаксия-телеангиэктазия , радиочувствительные формы тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), ​​аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и синдром WHIM .

2) Иммуносупрессивная лекарственная терапия, особенно метотрексат и схемы лечения, включающие метотрексат.

3) Генетические дефекты экспрессии генов XIAP , кодирующих Х-связанный белок-ингибитор апоптоза, IAK, кодирующих индуцируемую интерлейкином-2 киназу Т-клеток, CD27, кодирующий рецептор в суперсемействе рецепторов фактора некроза опухоли , STK4, кодирующий серин/треонин-белок. киназа 4, 1CTPS1, кодирующая CTP-ситетазу, CORO1A , кодирующая коронин 1A, APDS, кодирующая активированную фосфатидилинозитид-3-киназу, CD16, кодирующая FcγRIII, GATA2, кодирующая GATA-связывающий фактор 2 ( фактор транскрипции ), и MCM4 , кодирующий фактор лицензирования репликации ДНК, MCM4.

4) Воспалительные/аутоиммунные заболевания, такие как хронический гепатит , язвенный колит , забрюшинный фиброз и первичный билиарный холангит .

5) Хронические аутоиммунные и воспалительные заболевания , такие как ревматоидный артрит , болезнь Грейвса , гигантоклеточный артериит , саркоидоз и тяжелый псориаз ), особенно у лиц, получающих иммунодепрессанты от этих заболеваний.

Лечение этих заболеваний обычно аналогично лечению ЛПЗ, возникающего у иммунокомпетентных лиц, но включает прекращение или снижение доз иммунодепрессантов и лечение основного заболевания, вызывающего иммунодефицит.

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания

Основная статья: Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание

Посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (ПТЛП) представляют собой группу ЛПЗ, возникающих после трансплантации паренхиматозных органов или гемопоэтических стволовых клеток . Это связано с применением иммуносупрессивных препаратов, которые сопровождают эти трансплантации. ВЭБ-положительный результат встречается в 60–80% этих случаев и, в отличие от EBV-отрицательных случаев, случаи ВЭБ+ чаще развиваются в течение первого года после трансплантации. Классификация ВОЗ 2026 года делит эти расстройства на:

1) Недеструктивный ПТЛД: это заболевание характеризуется гиперплазией плазматических клеток , ярко выраженной гиперплазией фолликулов лимфатических узлов и инфекционным мононуклеозом. Все три из них являются доброкачественными заболеваниями, которые включают поражения, смешанные с недеструктивными пролиферациями плазмы, которые обычно представляют собой EBV-негативные, EBV-негативные В-клетки и редкие EBV-положительные Т-клетки.

2) Мономорфный ПТЛД: это заболевание представляет собой В- или Т-клеточную лимфому. Он включает только агрессивные лимфомы, исключая все вялотекущие формы ЛПЗ, за исключением EBV-положительной слизисто-кожной язвы. EBV+-позитивность клеток, участвующих в этих ПТЛП, аналогична таковой у иммунокомпетентных лиц. При EBV-положительных слизисто-кожных язвах поражения обычно включают EBV-положительные плазматические клетки.

3) Классическая лимфома Ходжкина: это злокачественное новообразование HD характеризуется поражением EBV+ клеток. В остальном эти поражения аналогичны поражениям, возникающим у иммунокомпетентных людей.

Вирус в трех PTLD находится в латентной фазе III и экспрессирует большую часть, если не все, своих латентных генов, включая, в частности, LMP1 и LMP2A. Считается, что последние два латентных белка EBV способствуют развитию и прогрессированию этих PTLD, активируя путь NFkB и тем самым стимулируя пролиферацию и выживание инфицированных клеток-хозяев.

ВЭБ-ассоциированные гистиоцитарно-дендритные нарушения

Воспалительная псевдоопухолеподобная фолликулярная/фибробластная дендритно-клеточная саркома

Основная статья: Фолликулярная дендритноклеточная саркома

Воспалительная псевдотумороподобная фолликулярно-фибробластическая дендритно-клеточная саркома является вариантом фолликулярной дендритно-клеточной саркомы (FDCS). FDCS — редкое злокачественное новообразование фолликулярных дендритных клеток (FD-клеток). Эти миофибробластоподобные клетки происходят из стромы (т.е. соединительной ткани ) лимфатических узлов и другой лимфатической ткани и, следовательно, не являются лимфоцитами. Клетки FD экспрессируют несколько маркеров, экспрессируемых лимфоцитами; занимают зародышевые центры лимфоидных тканей; и привлекают, стимулируют дифференцировку и пролиферацию и представляют чужеродные антигены В-клеткам. Клетки FD при FDCS могут происходить из клеток фолликулярной лимфомы в процессе трансдифференцировки . FDCS поражает в первую очередь взрослых обоих полов молодого и среднего возраста. У больных обычно наблюдается безболезненное, медленно прогрессирующее опухание шейных лимфатических узлов. Около 33% случаев обнаруживают (с увеличением шейных лимфатических узлов или без него) опухоли кожи, средостения , миндалин, желудочно-кишечного тракта и/или мягких тканей. Около 10–20% всех случаев связаны с прецедентной или современной болезнью Кастлемана — доброкачественным лимфопролиферативным заболеванием. Существует две гистопатологические формы FDCS: обычная и воспалительная. Обычный FDCS демонстрирует веретенообразные клетки FD на фоне малых лимфоцитов; воспалительная FDCS обнаруживает относительно редкие веретенообразные клетки на фоне плазматических клеток , лимфоцитов среднего и крупного размера и клеток Рида-Штернберга . ВЭБ связан только с воспалительной формой FDCS. В этих случаях клетки FD экспрессируют маркеры FD-клеток (например, CD21 , CD23 , CD35 , кластерин , подопланин , гамма-синуклеин ). и в >90% случаев продукты вирусного EBER и гены LMLP1. Эти клетки инфицированы ВЭБ в латентной фазе II или III, в то время как фоновые клетки являются ВЭБ-отрицательными и не являются злокачественными. В одном исследовании двое из пяти человек с EBV+FDCS имели активирующую мутацию в BRAF . Хотя роль EBV в FDCS остается недоказанной, LMP1 способен трансформировать фибробласты крысы в ​​злокачественное поведение in vitro. Экспрессия LMP1 клетками FD может способствовать злокачественному развитию этих клеток при FDCS.

В целом у пациентов с FDCS частота местных рецидивов составляет 40–50, а долгосрочная смертность от заболевания составляет ~ 20%. Однако FDSC, особенно в случаях поражения только лимфатических узлов, обычно имеет вялотекущее течение с низкой частотой (~10%) метастазирования . В этих случаях хирургическое удаление является методом выбора; роль лучевой и химиотерапии здесь четко не определена. Случаи с экстранодальным поражением, особенно с опухолями брюшной полости, имеют более высокий уровень метастазирования (~ 20%). Схемы химиотерапии остаются основой лечения диссеминированного FDCS. Однако эти схемы (например, CHOP , ICE и ABVD ) дали разные результаты. Слишком мало людей прошли аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, чтобы определить ее роль в лечении FDSC. дальнейшие исследования полезности радиации, химиотерапии, трансплантации костного мозга и новых нехимиотерапевтических препаратов, таких как ингибитор онкогена BRAF вемурафениб (для людей с онкогеном BRAF). Необходимы

Уход

Таблеклеуцел (торговое название Эбвалло) получил регистрационное удостоверение при «исключительных обстоятельствах» 16 декабря 2022 г. в качестве монотерапии для лечения пациентов: в возрасте не менее 2 лет; получил трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток ; а затем у них развился EBV+ LPD, который был либо рефрактерным, либо рецидивировал после получения хотя бы одной терапии по поводу EBV+ LPD.