N -Ацилэтаноламин

Общая химическая структура N -ацилэтаноламинов

N - ацилэтаноламин ( NAE ) представляет собой тип амида жирной кислоты , в котором один из нескольких типов ацильных групп связан с атомом азота этаноламина и образуется с высокой степенью метаболизма при поступлении незаменимых жирных кислот с пищей в соотношении 20:4, н- 6 и 22:6, n-3 жирные кислоты, и когда тело физически и психологически активно. Эндоканнабиноидная сигнальная система (ECS) является основным путем, посредством которого NAE оказывают свои физиологические эффекты в клетках животных, сходных с клетками растений, а метаболизм NAE является неотъемлемой частью ECS. явно присутствующая в результате расхождения протостома и вторичноротома , очень древняя сигнальная система , и еще дальше в прошлое, к самому зарождению бактерий, старейших организмов на Земле, которые, как известно, экспрессируют фосфатидилэтаноламин , предшественник эндоканнабиноидов в своих цитоплазматических мембранах . Метаболиты жирных кислот, обладающие сродством к рецепторам CB , продуцируются цианобактериями , которые отделились от эукариотов по крайней мере 2000 миллионов лет назад (млн лет назад), бурыми водорослями , которые разошлись около 1500 млн лет назад, губками , которые отделились от эуметазоа около 930 млн лет назад, и линиями которые предшествовали эволюции рецепторов CB, поскольку событие дупликации CB1 – CB2 могло произойти до дивергенции лофотрохозой -дейтеростом 590 млн лет назад. Амидгидролаза жирных кислот (FAAH) возникла сравнительно недавно, либо после эволюции рыб 400 млн лет назад, либо после появления млекопитающих 300 млн лет назад, но после появления позвоночных . Соединение FAAH, ваниллоидных рецепторов (VR1) и анандамида (NAE 20:4) подразумевает связь между оставшимися «старыми» частями эндоканнабиноидной системы, моноглицеридлипазой (MGL), рецепторами CB, которые развились до многоклеточные животные – двусторонняя дивергенция (т.е. между современными гидрой и пиявкой ), но были вторично утеряны у Ecdysozoa , и 2-арахидоноилглицерин (2-AG).

Эти амиды концептуально могут образовываться из жирной кислоты и этаноламина с высвобождением молекулы воды, но известный биологический синтез использует специфическую фосфолипазу D для отщепления фосфолипидной единицы от N -ацилфосфатидилэтаноламинов . Другой путь основан на переэтерификации ацильных групп фосфатидилхолина под действием N -ацилтрансферазы (NAT). Суффиксы - амин и -амид в этих названиях относятся каждый к одному атому азота этаноламина, который связывает соединение вместе : в этаноламине он называется «амином», потому что он считается свободным концевым азотом в этой субъединице, тогда как его называют «амид», если его рассматривать в сочетании с соседней карбонильной группой ацильной субъединицы. В названиях этих соединений могут встречаться слова «амид» или «амин», в зависимости от автора.

N -ацилэтаноламины (NAE) расщепляются или гидролизуются гидролазой амидов жирных кислот (FAAH) до этаноламина (MEA) и соответствующей им жирной кислоты , арахидоновой кислоты . FAAH активируется во время воздействия стресса , что также повышает нейронов возбудимость в миндалине , критической области мозга, которая опосредует тревогу , и анксиолитический результат активации рецептора CB1 . Было показано, что ингибирование FAAH увеличивает уровни NAE in vivo и вызывает желаемые фенотипы, которые оказывают анальгезирующее , анксиолитическое , нейропротекторное и противовоспалительное действие. как у спортсменов высокого уровня (т. е. элитных спортсменов), которые демонстрируют необычайную межиндивидуальную изменчивость физических , а также психических особенностей , которые сильно влияют на их спортивные достижения и продолжительность карьеры, благодаря генетическому полиморфизму FAAH , который производит SNP rs324420 (C385A). аллель ), связанный с более высокой чувствительностью FAAH к протеолитической деградации и более коротким периодом полураспада по сравнению с вариантом С, поскольку вариант А проявляет нормальные каталитические свойства, но повышенную чувствительность к деградации, приводящую к увеличению НАЭ и анандамида ( АЕА) сигнализации. Активация каннабиноидного рецептора CB1 или CB2 в различных тканях , включая кожу, ингибирует FAAH и тем самым повышает уровень эндоканнабиноидов .

Примеры

Примеры N -ацилэтаноламинов включают:

• Анандамид ( N- арахидоноилэтаноламин; НАЭ) или арахидоноилэтаноламин (АЭА: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6 ) — амид арахидоновой кислоты (C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, ω-6) и этаноламин (МЭА: C ₂ H ₇ NO). Это лиганд как каннабиноидных , так и ваниллоидных рецепторов , который ослабляет болевые ощущения. Где связывание с каннабиноидными рецепторами сочетается с высвобождением оксида азота (NO) в центральной нервной системе беспозвоночных . и в периферических иммунных клетках как беспозвоночных, так и человека
• N - Пальмитоилэтаноламин (ПЭА: C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0) представляет собой амид пальмитиновой кислоты (C ₁₆ H ₃₂ O ₂ ; 16:0) и этаноламина. Это лиганд рецепторов CB2 , и PPAR-α . Он обладает противовоспалительной активностью, а также ослабляет болевые ощущения у млекопитающих , уровень которых повышается после нейровоспалительных или невропатических состояний как у животных, так и у людей, возможно, для оказания местного противовоспалительного и обезболивающего действия. NAE 16:0 также был обнаружен в растениях, включая кукурузу, семена хлопка, бамию, томаты, клещевину, соевые бобы и арахис. но его физиологические функции остаются неизвестными,
• N -альфа-линолеоилэтаноламид (ALEA: C ₂₀ H ₃₅ NO ₂ ; 18:3, ω-3) или анандамид (18:3, n-3), является продуктом метаболизма жиров омега-3, α-линолевой кислоты (АЛК: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3, ω-3) и этаноламина (МЭА: C ₂ H ₇ NO).
• N - Олеоилэтаноламин (ОЭА: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ) представляет собой амид олеиновой кислоты (C ₁₈ H ₃₄ O ₂ ; 18:1) и этаноламина. Он оказывает анорексическое действие и способствует расщеплению жира за счет стимуляции PPAR-альфа . В растениях NAE 18:1 в изобилии присутствует в сухих семенах, и его уровень снижается во время пропитки семян. но его физиологические функции еще предстоит выяснить. У людей уровни OEA в плазме также положительно коррелируют с положительным настроением и эмоциями . OEA действует главным образом на рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPAR-α), ядерные рецепторы и, в некоторой степени, на каналы TRPV1 .
• N- Стеароилэтаноламин (SEA: C ₂₀ H ₄₁ NO ₂ ; 18:0) представляет собой амид стеариновой кислоты (C ₁₈ H ₃₆ O ₂ ) и этаноламина (МЭА: C ₂ H ₇ NO). Он обладает проапоптотической активностью. Он действует независимо от известных каннабиноидных и ваниллоидных рецепторов, на которые воздействует анандамид. Он является ингибитором сигнального пути сфинголипидов за счет специфического церамидазы ингибирования (церамидаза превращает церамид в сфингозин ) и блокирует действие TNF- и арахидоновой кислоты на внутриклеточный Са. ²⁺ концентрация.
• N-линолеоилэтаноламид (МЭА: C ₂₀ H ₃₇ NO ₂ ; 18:2, ω-6) или анандамид (18:2, n-6) представляет собой этаноламид линолевой кислоты (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18 : 2 , ω-6 ) и его метаболизированный инкорпорированный этаноламин (МЭА: C ₂ H ₇ NO), является первым обнаруженным природным ингибитором амидгидролазы жирных кислот (FAAH), также полученным из гидропероксидов NAE 20:4 (AEA) или его линолеоиловых аналогов под действием липоксигеназы .
• N- Докозагексаеноилэтаноламин (ДГЭА: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3), или анандамид (22:6, n-3) «синаптамид», представляет собой амид, полученный неокислительным путем , в основном из рыбьего жира. производное докозагексаеновой кислоты (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3 ) и этаноламин (МЭА: C ₂ H ₇ NO). Он может действовать на рецепторы CB1 и CB2, и оказывают антипролиферативное действие на клеточные линии рака простаты и способствуют синаптогенезу , нейрогенезу и нейрогенезу , и как эндогенный метаболит ДГК он способствует мозга . развитию и функционированию
• N - Докозатетраеноилэтаноламин (ДЭА: C ₂₄ H ₄₁ NO ₂ ; 22:4,ω-6) действует на рецептор CB1, и возможно CB2.
• N - Эйкозапентаеноилэтаноламид (EPEA: C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω-3) или анандамид (20:5, n-3). Это амид эйкозапентаеновой кислоты (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, n-3), который может действовать на рецепторы CB1 и CB2 в сочетании с PPAR-гамма, снижая ЛПС индуцированные в адипоцитах уровни IL-6 и MCP-1 .
• N - гомо-гамма-линоленоилэтаноламин :3,n-6) (HGLEA: _{, или анандамид ( 20} 20 : _C22H39NO2 3, ω _; -6).

Эти биоактивные липидные амиды генерируются мембранным ферментом NAPE-PLD , а природные желчные кислоты регулируют этот важный процесс. ингибитор Было обнаружено, что активный in vivo NAPE-PLD под названием LEI-401 является ЦНС -активным и модулирует биосинтез NAE . каннабиноидных CB1 рецепторов Он имел такие же эффекты, что и антагонист , которые можно было обратить вспять при совместном лечении ингибитором FAAH .

По крайней мере два пути, отличные от NAPE-PLD, были предложены в качестве метаболических путей образования NAE 20:4 (AEA). Один путь включает двойное О - деацилирование NAPE α с помощью ,β-гидролазы (ABHD4) с образованием глицерофосфо - N -ацилэтаноламинов (GP-NAE), с последующим преобразованием этих промежуточных продуктов в NAE с помощью глицерофосфодиэстеразы - 1 (GDE1). Другой путь использует фосфолипазу C (PLC) для производства фофо -N -арахидоноилэтаноламина (pAEA) из NAPE, широко встречающегося в фосфолипидах . с последующим превращением pAEA в NAE 20:4 (AEA) с помощью фосфатаз, таких как PTPN22 и SHIP1 .

Эффекты NAE 20:4 (AEA) и другого эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4, ω-6), при тканях уровне 2-AG в обычно от нескольких десятков до нескольких сотен раза больше, чем у AEA, Обнаружено, что его действие усиливается « соединениями окружения », NAE, которые ингибируют их гидролиз за счет конкуренции субстратов и тем самым продлевают их действие. К таким соединениям относятся N -пальмитилэтаноламид (PEA, NAE 16:0), N- олеоилэтаноламид (SEA, NAE 18:0) и цис -9-октадеценоамид (OEA, олеамид, NAE 18:1).

Все они являются членами эндоканнабиноидома, сложной липидной сигнальной системы, состоящей из более чем 100 медиаторов жирных кислот и их рецепторов, а также анаболических и катаболических ферментов более 50 белков , которые глубоко участвуют в контроле энергетического метаболизма и его метаболизма. патологические отклонения, а также иммуносупрессия , и некоторые члены NAE не активируют эффективно рецепторы CB1 и CB2, но вместо этого активируют другие рецепторы (например, рецепторы, активирующие пролифератор пероксисом (PPAR)-α / γ , рецепторы , связанные с G-белком (GPR) 55 , 110 , 118 , 119 , каналы TRPV1 ), которые, как известно, противодействуют метаболическим нарушениям на моделях животных, семействами кишечных бактерий (например, Veillonellaceae , Peptostreptococcaceae и Akkermansia ceae), связанными с вариациями большинства NAE и 2- моноацилглицеринов , производных омега3 (2-MAG), родственных 2- AG, поскольку сообщества кишечной микробиоты и эндоканнабиноидом хозяина, по-видимому, также взаимосвязаны во взаимном перекрестном взаимодействии, контролирующем метаболизм всего организма, возникновение и развитие хронического воспаления кишечника .

NAE также участвуют в модуляции различных физиологических процессов, таких как боль , стресс , тревога , аппетит , сердечно-сосудистая функция и воспаление . Исследование предполагает наличие эндогенного НАЭ, контролирующего тон эмоционального поведения .

Рафаэль Мечулам , описавший и назвавший Анандамид в 1992 году. Он сказал:

Послушайте, я считаю, что на этой планете 8 миллиардов людей и 8 миллиардов разных личностей. Одним из способов объяснения этого является то, что существует несколько сотен соединений, подобных эндоканнабиноидам. По своей химической структуре они подобны анандамиду, присутствуют в мозгу, и вполне возможно, что у каждого из нас разный, немного разный уровень этих соединений. И вполне возможно, что различия в эндоканнабиноидной системе, эндоканнабиноидоподобной системе, могут иметь какое-то отношение к разным личностям, и что соотношение 10 таких к 10 другим и так далее будет причиной этого. в видео YouTube The Scientist, выпущенном в 2015 году.

Помимо позвоночных, NAE также играют сигнальную роль в более примитивных организмах , участвуя в качестве метаболических сигналов, которые координируют статус питательных веществ и определение продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans , и обнаруживаются в таких разнообразных организмах, как дрожжи ( Saccharomyces cerevisiae ), пресноводные рыбы ( Esox lucius и Cyprinus) . carpio ), двустворчатые моллюски ( Mytilus Galloprovincialis ), простейшие ( Tetrahymena thermophila ), слизевики ( Dictyostelium discoideum ), микробы , такие как бактерии, грибы и вирусы, — все это организмы, которые, по-видимому, регулируют уровень эндогенного NAE с помощью ферментативного механизма, сходного с механизмом млекопитающих. позвоночных, демонстрируют широкое распространение NAE, от одноклеточных организмов до человека, и высококонсервативную роль этой группы липидов в передаче сигналов в клетках . Исследования на амфибиях и птицах показывают, что передача эндоканнабиноидных сигналов может функционировать как поведенческий переключатель, позволяя перенаправлять от менее важных к более важным формам поведения в ответ на возникающие изменения окружающей среды . и предоставить доказательства модуляции каннабиноидами агрессии , рвоты , пищевого поведения , двигательной активности , репродуктивного поведения, обучения вокалу , сенсорного восприятия и реакций на стресс .

НАЭ и репродуктивная система

Ряд исследователей обнаружили, что НАЭ, и особенно анандамид 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6 ), является частью репродуктивной системы . и играют фундаментальную роль в обеспечении здоровой и успешной беременности.

В отчете педиатрического факультета Университета Вандербильта за 2006 год NAE 20:4 (AEA) охарактеризован как «новая концепция женской репродукции », поскольку они обнаружили механизм «каннабиноидного сенсора», влияющий на несколько важных этапов ранней беременности.

Исследовательская группа Вандербильта назвала эту «передачу эндоканнабиноидных сигналов при преимплантационном развитии и активации эмбриона», поскольку одно из первых действий, которые должен сделать оплодотворенный эмбрион , — это прикрепиться к слизистой оболочке матки , не прикрепляясь к стенке матки , что образует пуповину , беременности не будет. NAE 20:4 (AEA) играет ключевую роль, поскольку для того, чтобы эмбрион прикрепился к слизистой оболочке матки, определенное количество (временное уменьшение с помощью гидролазы амидов жирных кислот FAAH) NAE 20:4 (AEA) присутствует в слизистой оболочке матки (эпителии матки), необходим для того, чтобы оплодотворенный эмбрион мог прикрепиться к стенке матки, т. е. для имплантации . NAE 20:4 (AEA) использует для этого прикрепления рецепторы CB1, которые находятся на высоком уровне на бластоцисте (оплодотворенной яйцеклетке). Таким образом, количество NAE 20:4 (AEA) определяет исход прикрепления к стенке матки через CB1 и, таким образом, исход беременности. путем синхронизации дифференцировки трофобласта и подготовки матки к рецептивному состоянию.

Тем не менее, сообщалось о низкой экспрессии FAAH и высоких уровнях NAE 20:4 (AEA) в местах межимплантации до успешной имплантации, а также о возможном выкидыше в последующем , поскольку уровни AEA обратно коррелируют с уровнями FAAH в мононуклеарных клетках периферической крови ( Уровни PMNC) и FAAH обнаруживаются ниже у женщин, у которых впоследствии происходит выкидыш, по сравнению с теми, у которых прогресс продолжается после первого триместра . Последствия также обнаружены у женщин, перенесших экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов , поскольку низкая активность FAAH в ПМНК и высокие уровни AEA в плазме после переноса эмбрионов указывают на неспособность достичь успешной беременности. Кроме того, высокий уровень AEA также BeWo дозозависимо ингибирует пролиферацию клеток трофобласта через рецептор CB2 , что позволяет предположить, что FAAH действует как барьер для передачи AEA от матери к плоду . Таким образом, высокие уровни АЭА в плазме могут быть использованы в качестве маркера раннего прерывания беременности у пациенток с угрозой выкидыша, поскольку измененная модуляция ЭКС способствует самопроизвольному прерыванию беременности. .

Это соответствует данным исследования с участием 50 женщин, в котором активность гидролазы NAE 20:4 (AEA) была ниже у семи женщин, у которых случился выкидыш, чем у 43 женщин, у которых этого не произошло (60,43 пмоль/мин на мг белка [SD 29,34] против 169,60 пмоль/мин на мг белка [30,20], а также другое исследование, показывающее, что у всех 15 женщин в группе с низким содержанием гидролазы AEA были выкидыши по сравнению с одной из 105 женщин с высокими концентрациями на уровне или выше порога гидролазы.

Более раннее исследование 2004 года течения внематочной беременности в результате задержки эмбриона в фаллопиевой трубе показало, что отделенный каннабиноидный рецептор CB1 может вызывать задержку эмбрионов в яйцеводе мыши и приводить к невынашиванию беременности из-за подавления или усиления Передача сигналов NAE 20:4 (AEA) через рецепторы CB1 вызывает задержку яйцевода или неспособность бластоцисты к имплантации. В отчете подсчитано, что аберрантная передача сигналов каннабиноидов препятствует скоординированному и расслаблению гладких мышц сокращению яйцевода , которые имеют решающее значение для нормальной транспортировки эмбрионов в яйцевод. Это также наблюдалось у мышей дикого типа, получавших метанандамид (AM-356; C ₂₃ H ₃₉ NO ₂ , 20:4, n6), и таким образом был сделан вывод, что колокализация CB1 в мышечном яйцеводе приводит к базальному эндоканнабиноидному тонусу NAE 20:4 (AEA) необходим для подвижности яйцевода и нормального перемещения эмбрионов в матку.

Другое исследование 2004 года, опубликованное в Американском журнале акушерства и гинекологии, выявило NAE 20:4 (AEA) и фитоканнабиноид Δ. ⁹ -тетрагидроканнабинол (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), который может имитировать NAE 20:4 (AEA) путем прямой активации CB1 CB1 , поскольку карбоксильный конец имеет критические структуры, важные для активности CB1 и регуляции в жизненном цикле рецептора, включая активация, десенсибилизация и интернализация , рецепторы CB2 , и заметное снижение уровня содержания AEA, усиливают функцию глициновых рецепторов (GlyRs), активировать семейство ядерных рецепторов , рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR), способен переключаться с агониста на антагониста в зависимости от скорострельности, и для защиты неонатальных сердечных клеток от гипоксии посредством активации рецептора CB2 путем индукции продукции NO , оказывать прямое расслабляющее действие на миометрий беременной женщины in vitro с одинаковой эффективностью для обоих соединений, что опосредовано через рецептор CB1. Это означает, что средний слой стенки матки , где также экспрессируются рецепторы CB2, также модулируется NAE 20:4 (AEA).

Аналогично, также продемонстрирована экспрессия CB1 в плаценте первого триместра, характеризующаяся пространственно-временной модуляцией. Однако в доношенном возрасте обнаруживается отсутствие FAAH и высокая экспрессия CB1 в ворсинчатой ​​ткани плаценты у нерожавших по сравнению с рожающими.

по-видимому, имеют решающее значение для сосания молока новорожденным После рождения рецепторы CB1 , , поскольку они, очевидно, активируют орально -моторную мускулатуру с помощью 2-AG (C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4 ω-6) в грудном молоке , активируя, поскольку повышенные уровни 2-AG модулируют аппетит и здоровье младенцев, а также NAE 20:4 (AEA) действуют как нейропротекторы , в том числе обеспечивая ретроградную передачу сигналов в развивающемся постнатальном мозге, при этом наблюдения показывают, что дети могут быть менее склонны к психоактивным побочным эффектам Δ ⁹ -тетрагидроканнабинол (ТГК: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) или эндоканнабиноиды, чем у взрослых, так как плотность CB1 очень низкая, а неонатальные сердечные клетки экспрессируют рецепторы CB2, но не CB1, предполагают многообещающее будущее для каннабиноидов в педиатрической медицине при таких состояниях, как неорганическая задержка развития и муковисцидоз .

Настроение

Поскольку эйфории чувство , описываемое после бега и называемое « кайф бегуна », по крайней мере частично, обусловлено увеличением циркулирующих эндоканнабиноидов (eCB), а эти липидные сигнальные молекулы участвуют в вознаграждении , аппетите, настроении , памяти и нейропротекции . Исследование концентрации эндоканнабиноидов и настроения после пения, танцев, физических упражнений и чтения у здоровых добровольцев показало, что пение повышает уровень анандамида (AEA) в плазме на 42%, пальмитоилэтаноламина (PEA) на 53% и олеоилэтаноламина (OEA) на 34% и улучшает позитивное настроение и эмоции . Танцы не влияли на уровень eCB, но уменьшали негативное настроение и эмоции. Езда на велосипеде увеличила уровень OEA на 26%, а чтение увеличило уровень OEA на 28%. Все этаноламины положительно коррелировали с частотой сердечных сокращений . Таким образом, уровни OEA в плазме положительно коррелировали с положительным настроением и эмоциями, а уровни AEA положительно коррелировали с насыщением .

Однако при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) циркулирующий NAE 20:4 (AEA) связан с общим состоянием настроения и улучшениями, вызванными физической нагрузкой, у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством и без него, поскольку AEA значительно увеличивается после аэробных упражнений в обеих группах, тогда как кровообращение Уровень эндоканнабиноида 2-AG увеличивался только у женщин без посттравматического стрессового расстройства, таким образом, AEA был связан со снижением депрессивного настроения, спутанности сознания и общего расстройства настроения в группе с посттравматическим стрессовым расстройством и согласовывался с открытием более высокого тонуса eCB, и особенно AEA, после фармакологического и /или нефармакологические манипуляции, которые могут быть полезны для улучшения психологических результатов, таких как настроение и когнитивные функции среди посттравматических стрессовых расстройств и, возможно, других психиатрических групп.

NAE и эндоканнабиноиды являются неотъемлемым компонентом восстановления после стресса , как центрального, так и периферического, посредством регуляции оси HPA , а также снижения содержания циркулирующего NAE 20:4 (AEA) при большой депрессии и воздействия стресса, что приводит к увеличению маркеров воспаления. путем снижения содержания циркулирующих эндогенных противовоспалительных молекул посредством их активации PPAR-α , пальмитоилэтаноламина (PEA: C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0) и олеоилэтаноламина (OEA: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ), поскольку катаболизм NAE ускоряется под действием стресса и по тому же FAAH . катаболическому пути

что введение _{CB 1} антагонистов рецепторов Было обнаружено, людям увеличивает показатели депрессии и тревоги . Соответственно, дефицит циркулирующих эндоканнабиноидов и активации CB1, зафиксированный у людей с большой депрессией , может способствовать эмоциональным последствиям, связанным с этим заболеванием. Поэтому предполагается, что это снижение содержания циркулирующих эндоканнабиноидов и NAE при депрессии может быть связано с повышенным уровнем воспаления , сердечно-сосудистых заболеваний и аутоиммунной дисфункции, наблюдаемых при этом заболевании. И при других стрессом связанных со психических расстройствах , таких как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и пограничное расстройство личности (ПРЛ), характеризующееся интенсивными и быстро меняющимися состояниями настроения , а также хроническим чувством опустошенности , , импульсивностью , страхом быть покинутым , нестабильными отношениями и нестабильная самооценка , демонстрирующая значительно и хронически сниженное содержание NAE 20:4 (AEA), которое ослабляет депрессивные и тревожные симптомы, за счет повышенного уровня амидгидролазы жирных кислот (FAAH) в миндалевидном теле - префронтальной коре (PFC), которая отвечает за регуляцию эмоций и используются для измерения враждебности и агрессии , предоставляют предварительные доказательства повышенного связывания FAAH в PFC при любом психиатрическом состоянии , может представлять большой терапевтический интерес для психиатрии. И в соответствии с моделью, согласно которой более низкий тонус эндоканнабиноидов может нарушить схему ПФК, которая регулирует эмоции и агрессию, и чувство одиночества , поскольку социальный контакт увеличивается, тогда как изоляция уменьшается, выработка эндогенного марихуаноподобного прилежащем нейромедиатора , NAE 20:4 (AEA) в ядре (NAc), где активация CB1 необходима и достаточна для выражения вознаграждающие свойства социальных взаимодействий, т.е. вознаграждение за социальный контакт .

И возможно, почему каннабиноиды широко используются среди заключенных , а также среди тех, кто был заключен в тюрьму и явно участвует в повседневной жизни в тюрьме, где заключенные в некоторых тюрьмах оценивают нынешнее употребление каннабиса / гашиша в 80 раз. %, а по оценкам персонала 50%, описывали болеутоляющее , успокаивающее средство , средство самопомощи, позволяющее пережить тюремный опыт , снятие стресса , облегчение сна , предотвращение насилия и социального миротворца, когда введение более строгих правил вызывало страх перед насилием, рост торговли наркотиками и переход к употреблению других наркотиков. Как видно на примере датских тюрем, которые отражают «гарантии лечения», встроенные в политику нулевой терпимости и ужесточения дисциплинарных санкций , начатую правительством Дании ( Reeringen, 2003 ) и вдохновленную политикой США по борьбе с наркотиками под названием «Борьба с наркотиками» , с введением лучшие заборов системы , больше собак-ищейок , а также камер и обыск тел заключенных, со все более репрессивной реакцией на наркотики, включая нулевую толерантность и более суровые наказания , такие как изоляция , что отражает ту же цепочку разрушения, что и шаги, предпринятые перед Холокостом , сделать клиентов свободными от наркотиков и подготовить их к жизни без преступности.

Выпущен в среду повседневной жизни, где самые высокие оценки качества жизни наблюдаются среди постоянных потребителей каннабиса, за которыми следуют случайные потребители, тогда как как не употребляющие, так и дисфункциональные потребители имеют менее благоприятные оценки, а не употребляющие каннабис сообщают о большем количестве депрессии или тревоги симптомов . и более низкое качество жизни, чем у случайных и постоянных потребителей, выявленное в бразильском поперечном исследовании с участием более 7400 взрослых (6620 потребителей марихуаны в рекреационных целях и 785 не употребляющих марихуану), даже нелегальных . А другие выводы предполагают, что причинно-следственная связь между употреблением марихуаны и насилием в первую очередь связана с ее незаконностью и, следовательно, не будет существовать в среде, в которой употребление марихуаны, по крайней мере в медицинских целях (MML), в качестве первого выбора в любой ситуации. легализовано , чтобы исправить несправедливость , запрета на каннабис поскольку легализация каннабиса для употребления взрослыми становится все более популярной в ряде стран и местных образований, вызванная экономическими и человеческими страданиями от запрета на каннабис, которые наиболее тяжело обрушились на обездоленные группы меньшинств, а для стран, в которых употребление каннабиса раньше составляло традиционную привычку, в том числе и в религии , и практиковалось на протяжении сотен или тысяч лет, не подвергаясь никакому социальному осуждению , поскольку не обнаружено корреляции между употреблением марихуаны и преступным поведением, коррелирует со снижением уровня убийств и нападений после введения государственного MML. За этим последовало почти 5-процентное оценочное снижение общего уровня самоубийств за период с 1990 по 2007 год, с 11-процентным процентным снижением среди мужчин в возрасте от 20 до 29 лет и 9-процентным снижением уровня самоубийств среди 30-летних. через 39-летних мужчин. А вторичная смертность, приписываемая травяному каннабису, встречается крайне редко и обычно связана с злоключениями с правоохранительными органами , а также тюремным опытом и одиночным заключением .

Долголетие

Исследование 42 восьмидесятилетних людей ( восьмидесятилетних ), живущих в восточно-центральной горной местности Сардинии , зоне высокого долголетия (HLZ) в Италии, показало, что циркулирующие NAE, связанные с эндоканнабиноидомом, и знакомые жирные кислоты связаны с более продолжительная человеческая жизнь или долголетие , так как увеличивается содержание конъюгированной линолевой кислоты (CLA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 , n-6) и гептадекановой кислоты (C ₁₇ H ₃₄ O ₂ ; 17:0), повышенное содержание пальмитолеиновой кислоты (POA) . ; C ₁₆ H ₃₀ O ₂ ; 16:1, n-7), сопряженная кислота пальмитолеата (C ₁₆ H ₂₉ O ₂ ; 16:1, n-7), где жирные кислоты n-7 являются предшественниками для производства жирных кислот омега-4, таких как пальмитолинолевая кислота (16:2), и значительно повышенный уровень НАЭ 22:6 (ДГЭА: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, n-3), метаболита DHA (C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, n-3), и два эндоканнабиноида NAE 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6 ) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4, н- 6), а также повышенный НАЭ 18:1 (ОЭА: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ), амид пальмитиновой кислоты (C ₁₆ H ₃₂ O ₂ ; 16:0) и этаноламин ( МЭА: C ₂ H ₇ NO) и увеличение 2-линолеоилглицерина (2-LG; C ₂₁ H ₃₈ O ₄ ; 18:2, n-6), Полученные из линолевой кислоты (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18:2, n-6), могут указывать на метаболический паттерн, потенциально защищающий от неблагоприятных хронических состояний, и демонстрировать подходящий физиологический метаболический паттерн, который может противодействовать неблагоприятным стимулам, ведущим к к возрастным расстройствам, таким как нейродегенеративные и метаболические заболевания.

Установлено, что 3T3-L1 адипоциты конвертируют эйкозапентаеновую кислоту (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, ω-3) в НАЭ 20:5 (EPEA: C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω- 3) или анандамид (20:5, n-3) и докозагексаеновая кислота (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3) до НАЭ 22:6 (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22 :6, ω-3) или Анандамид (22:6, n-3). Это преобразование в EPEA и DHEA снижает уровни IL-6 и MCP-1 , а комбинированная инкубация с антагонистами PPAR-гамма и CB2 позволяет предположить роль этих рецепторов в опосредовании снижения уровня IL-6 под действием DHEA. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что помимо других путей такое образование НАЭ может способствовать биологической активности n-3 ПНЖК могут участвовать различные мишени, включая эндоканнабиноидную систему. , а в иммуномодулирующей активности NAE, полученные из рыбьего жира .

Важность низкого соотношения незаменимых жирных кислот омега-6 и омега-3.

Исследования показали, что люди эволюционировали на диете с соотношением омега-6 (n-6) и омега-3 (n-3) незаменимых жирных кислот примерно 1:1, тогда как в сегодняшних западных диетах это соотношение 15/1–16,7/1, а то и больше. Чрезмерное количество полиненасыщенных жирных кислот n-6 (ПНЖК) и очень высокое соотношение n-6/n-3 способствуют патогенезу многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, воспалительные и аутоиммунные заболевания, тогда как низкий уровень n-6/n-3 способствует патогенезу многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, воспалительные и аутоиммунные заболевания. Соотношение 6/n-3 оказывает подавляющее действие. Однако установлено, что это низкое соотношение должно немного меняться в зависимости от заболевания, поскольку соотношение 2,5/1 снижает прямой кишки клеток пролиферацию у пациентов с колоректальным раком , а 2–3/1 подавляет воспаление у пациентов с ревматоидным раком. артрита , 4/1 является оптимальным для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, демонстрируя снижение общей смертности на 70% , а 5/1 оказывают благотворное влияние на больных астмой , тогда как 10/1 имеют неблагоприятные последствия, указывают на то, что оптимальные «низкие» соотношение», может варьироваться в зависимости от конкретного заболевания.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), конопля , культура с отрицательным выбросом CO ₂ , - культура, которая способна в углеродном цикле удалять больше CO ₂ из окружающей среды, чем выбрасывает, при этом производство биомассы производит от 8 до 12 тонн CO. ₂ , но улавливать от 10 до 15 тонн на гектар, с возможностью улавливать до 22 тонн CO ₂ из повышенного сухого вещества стебля, где 80% атмосферного углерода улавливается и сохраняется, путем внесения азотных удобрений в диапазоне 0 и 120 кг на гектар, с корнями , которые различные врачи и травники во второй половине 17 века рекомендовали для лечения лихорадки, воспаления , подагры , артрита и болей в суставах , а также ожогов кожи и твердых опухолей , а также многого другого. а также обладать умеренной антимикробной активностью в отношении Cryptococcus neoformans за счет эргост-5-ен-3-ола, против Escherichia coli , и мощная антимикробная активность п-кумароилтирамина как имеющее оптимальное соотношение незаменимых жирных кислот омега-6 и омега-3 3:1, а также конопляное масло , 80% которого составляют полиненасыщенные жирные кислоты , из которых 60% составляют линолевая кислота омега-6 (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ), предшественник NAE 20:4 (AEA) и других NAE, и 20% составляют омега-3 альфа-линоленовая кислота (ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ), предшественник NAE 18: 3 (ALEA: C ₂₀ H ₃₅ NO ₂ ; 18:3, ω-3) или анандамид (18:3, n-3), является единственным продуктом, который находится в идеальном балансе в соответствии с потребностями человеческого организма – 3:1, а фунт (454 грамма) семян конопли , из которых 43% составляют белки , может обеспечить весь белок, незаменимые жирные кислоты и пищевые волокна, необходимые для выживания человека в течение двух недель, или 33 грамма в день.

Было обнаружено, что их отсутствие является причиной развития широкого спектра заболеваний, таких как нарушения обмена веществ , сердечно-сосудистые заболевания , воспалительные процессы, вирусные инфекции , некоторые виды рака и аутоиммунные заболевания , а также кожные заболевания , поскольку кожная передача сигналов каннабиноидов («c[ut]annabinoid») глубоко вовлечена в поддержание гомеостаза кожи, формирование барьера и регенерацию , а ее нарушение регуляции способствует развитию ряда заболеваний и расстройств, например, атопии. дерматит , псориаз , склеродермия , акне , роста волос и пигментации нарушения , кератиновые заболевания, различные опухоли и зуд , как эндоканнабиноиды (eCB; например, NAE 20:4; AEA), eCB-чувствительные рецепторы (например, CB ₁ , CB2 ₎ , а также сложный фермент и транспортный аппарат, участвующие в метаболизме лигандов , экспрессируются в нескольких тканях , включая кожу, где 18 простаноидов , 12 гидроксижирных кислот медиаторов . , 9 эндоканнабиноидов и N -ацилэтаноламидов (NAE), а также 21 негидроксилированные церамиды и сфингоидные основания , некоторые из которых демонстрируют существенно различную экспрессию в анализируемых тканях, демонстрируют разнообразие липидных задействованных в поддержании тканевого гомеостаза в покоящейся коже и намекают на их вклад в передачу сигналов, перекрестную поддержку и функции различных отделов кожи.

Заменители NAE, фитоканнабиноиды из цветов и фруктов, такие как психоактивное соединение Δ. ⁹ -тетрагидроканнабинол (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) и непсихотропные соединения каннабидиол (CBD: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) и листья ( THCA / CBDA : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ), из растения, также являются мощными агонистами PPARγ с нейропротекторной активностью, что он модулирует воспалительные реакции путем регулирования выработки цитокинов кератиноцитами и обнаружено , в нескольких экспериментальных моделях воспаления кожи путем активации CB ₂ и TRPV1 , где CBD в зависимости от дозы повышает уровни NAE 20: 4 (AEA) и ингибирует поли-( I:C) -индуцированное высвобождение MCP-2 , интерлейкина-6 (IL-6), IL-8 и фактора некроза опухоли α - при аллергическом контактном дерматите (АКД), через эндоканнабиноидную систему (ECS), и у мышей с дефицитом FAAH, у которых повышен уровень NAE 20:4, наблюдались сниженные аллергические реакции на коже, поскольку активация CB1 или CB2 увеличивает уровни эндоканнабиноидов за счет ингибирования гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) или аденилатциклазы , а активация CB1 тесно связана с образованием клеточных церамидов .

Помимо рецепторов CB1, которые являются триггерами генерации церамидов , которые опосредуют судьбу нейрональных клеток , активация рецепторов кожи CB1 также увеличивает количество церамидов с длинноцепочечными жирными кислотами (ЖК) (C22–C24), которые в основном отвечают за формирование эпидермального слоя. барьер, посредством активации церамидсинтазы , CerS2 и CerS3 , что приводит к усилению барьерной функции эпидермальной проницаемости в воспаленной IL-4 коже.

Синтез у ДЦ-ПНЖК человека и многих других эукариот начинается с:

* Линолевая кислота (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 -n6) → Δ6-десатурация (удаление двух атомов водорода, создание двойной связи и изгиба жирной кислоты) → γ -линоленовая кислота (GLA:C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n6) → Δ6-специфическая элонгаза (вводящая два атома углерода и четыре водорода) → Дигомо-гамма-линоленовая кислота ДГЛК: C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6) → Δ5-десатураза → арахидоновая кислота (АА: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) → также эндоканнабиноиды.

* α-Линоленовая кислота (ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n3) → Δ6-десатурация → стеаридоновая кислота (SDA: C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3) и/или → Δ6- специфическая элонгаза → эйкозатетраеновая кислота (ЭТА: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3) → Δ5-десатураза → эйкозапентаеновая кислота (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3).

С помощью Δ17-десатуразы гамма-линоленовая кислота (GLA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n6) может быть дополнительно преобразована в стеаридоновую кислоту (SDA: C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3), дигомо-гамма-линоленовая кислота (DHGLA/DGLA: C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6) в эйкозатетраеновую кислоту (ЭТА: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3; омега-3 арахидоновая кислота) и арахидоновую кислоту (АА: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) до эйкозапентаеновой кислоты (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3) соответственно.

• Жирные кислоты, содержащие не менее 20 атомов углерода (C ₂₀ ) и три двойные связи (20:3), связываются с рецепторами CB1 .
• Арахидоновая кислота (АК) также является катализатором образования двух основных эндоканнабиноидов : анандамида (АЭА) и 2-арахидоноилглицерина (2-АГ).

* Анандамид (АЭА: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20:4,n-6) представляет собой N -ацилэтаноламин, образующийся в результате формальной конденсации карбоксильной 20 группы арахидоновой кислоты (АА: C _H 32 _O 2 _; 20:4). -n6) с аминогруппой этаноламина H C ₂ NO ₇ ( ), предпочтительно связываются с CB1 . рецепторами

* 2-Арахидоноилглицерин (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4-n6) является эндогенным агонистом каннабиноидных рецепторов (CB1 и CB2) и физиологическим лигандом каннабиноидного рецептора CB2 . Это сложный эфир, образованный из омега-6-арахидоновой кислоты (АА: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) и глицерина (C ₃ H ₈ O ₃ ), а уровни 2-AG в тканях обычно в несколько десятков-нескольких сотен раз выше, чем AEA.

Путь синтеза N-ацилэтаноламина является одним из неокислительных путей, в котором в основном из рыбьего жира образуются n-3 длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты ( n-3 ДЦПНЖК , от C ₁₈ до C ₂₂ ), ω-3 жирные кислоты докозагексаеновая кислота ( DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22: 6 , n-3) и эйкозапентаеновая кислота (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, n-3) превращаются в NAE 22:6 докозагексаеноилэтаноламид (DHEA: С ₂₄ Н ₃₇ NO ₂ 22:6, ω-3) и NAE 20:5 эйкозапентаеноилэтаноламид (EPEA: C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω-3) или анандамид (20:5, n-3), введенным этаноламином (МЭА: C ₂ H ₇ NO) соответственно. При распространенных заболеваниях, включая рак, это преобразование демонстрирует полезный синергический NAE- жирных кислот эффект при введении с известными каннабиноидами . как дельта(9)-тетрагидроканнабинол (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), – метаболит дельта9 -тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA: C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ), дитерпеноид , с карбоксильной группой (–COOH) в одном месте. конце, как и 11-Нор-9-карбокси-ТГК (ТГК-СООН: C ₂₁ H ₂₈ O ₄ ), вторичный метаболит ТГК, который образуется в организме после употребления каннабиса и играет роль анти- воспалительное и нейропротекторное средство, – и ненаркотический анальгетик , галлюциноген , агонист каннабиноидных рецепторов и эпитоп . Поскольку Cannabis sativa и их производные действуют в организме, имитируя эндогенные вещества, эндоканнабиноиды, которые активируют специфические каннабиноидные рецепторы, являются причиной того, что каннабиноиды являются селективными противоопухолевыми соединениями, которые могут убивать опухолевые клетки путем остановки роста или апоптоза , не затрагивая их. Нетрансформированные аналоги, вероятно, связаны с тем, что каннабиноидные рецепторы по-разному регулируют пути выживания и гибели клеток в опухолевых и неопухолевых клетках.

Метаболическое производство NAE

диета млекопитающих, содержащая 20:4, n -6 и 22:6 ,n Установлено, что -3, увеличивает количество некоторых биологически активных NAE в гомогенатах головного мозга в виде метаболизма продуктов , таких как 20:4 ,n -6 NAE (в 4 раза). , 20:5 ,n -3 NAE (5-кратное) и 22:5 ,n -3 и 22:6, n -3 NAE (9-10-кратное). Увеличение всех метаболических NAE считается биологически важным, поскольку NAE, содержащие жирные кислоты , содержащие не менее 20 атомов углерода и три двойные связи, связываются с рецепторами CB1 . и эндогенно высвобождаемый NAE 20:4 и 2-арахидонилглицерин (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4,n-6), сложный эфир, метаболически образующийся из омега-6- арахидоновой кислоты (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, n-6) и глицерин (C ₃ H ₈ O ₃ ), кроме того, активируют CB2 , рецепторы где 2-AG – физиологический лиганд.

Гидролиз ( NAE до свободных жирных кислот (FFA) и этаноламина (MEA) у животных катализируется гидролазой амидов жирных кислот FAAH) или амидазой N -ацилэтаноламин-гидролизующей кислоты (NAAA), а также полиненасыщенными NAE, такими как NAE. 18:2, NAE 18:3 или NAE 20:4 также могут быть оксигенированы с помощью липоксигеназы (LOX) или циклооксигеназы (COX) с образованием этаноламидоксилипинов , таких как этаноламиды простагландинов ( простамид ) с помощью COX-2 , с различной потенциальной биологической активностью , которая могут иметь повышенное сродство к каннабиноидным рецепторам по сравнению с соответствующими неоксигенированными NAE, а также кислородсодержащие эйкозаноиды этаноламиды, простагландины и лейкотриены , которые считаются важными сигнальными соединениями.

Основными простаноидными продуктами, производными ЦОГ-2 из NAE 20:4 (AEA), являются этаноламид простагландина E2 (PGE ₂ ) (PGE ₂ -EA; простамид E2) и этаноламид PGD ₂ (PGD ₂ -EA; простамид D2), которые могут иметь множество важные функции, поскольку PGE ₂ и PGD ₂ являются провоспалительными медиаторами, ответственными за индукцию воспаления , PGE ₂ -EA и PGD ₂ -EA, наоборот, ингибируют рост и могут индуцировать апоптоз . а также то, что NAE 20:4 (AEA) и/или его метаболиты простамида в мозговом веществе почек могут представлять собой медуллипин и действовать как регулятор жидкости в организме и среднего артериального давления (MAP).

Гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) является основным ферментом, разлагающим NAE 20:4 (AEA) и NAE 18:1 (OEA), которые оказывают противоположное влияние на потребление пищи и энергетический баланс . AEA, эндогенный лиганд каннабиноидных рецепторов CB1, увеличивает потребление пищи и накопление энергии, тогда как OEA связывается с рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом-α , чтобы уменьшить потребление пищи и стимулировать липолиз , тем самым дефицит FAAH способствует накоплению энергии и усиливает мотивацию к еде за счет повышение уровня AEA, а не усиление анорексического эффекта OEA. Установлено, что тетрагидроканнабинол (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) снижает выработку NAE 20:4 (AEA) и 2-AG, которые синтезируются по требованию, когда это необходимо для активации. двухфазным ответом после инъекции ТГК , достигающим максимальных значений через 30 мин, при этом АЭА незначительно повышалась с 0,58 ± 0,21 нг/мл на исходном уровне до 0,64 ± 0,24 нг/мл, а 2-АГ — с 7,60 ± 4,30 нг/мл. мл до 9,50 ± 5,90 нг/мл, а после достижения максимальных концентраций уровни ЭК в плазме заметно снижались до надира 300 мин после введения ТГК до 0,32 ± 0,15 нг/мл для АЭА и 5,50 ± 3, 01 нг/мл для 2-AG и вернулся к уровням, близким к исходному, в течение 48 часов после эксперимента у 25 здоровых добровольцев, получивших большую внутривенную дозу ТГК (0,10 мг/кг).

Инсулиновые препараты и интраоперационные дозы инсулина также встречаются, но не признаются компаниями, производящими и продающими лекарства широкой публике, а также в качестве формулы для похудения, такой как Wegovy , для достижения аноректического эффекта за счет активности FAAH , которая, помимо других NAE, ухудшить НАЭ 20:4 (АЕА), предполагают, что инсулин может играть ключевую роль в связанной с ожирением дисрегуляции ECS жировой ткани на генном уровне. И возможно, поэтому Европейское агентство лекарственных средств (EMA) в 2023 году расследует несколько сообщений из европейских стран о суицидальных мыслях и мыслях о членовредительстве у пациентов, лечившихся Ново Нордиск популярными лекарствами от ожирения и диабета . , блокатора рецепторов CB1 Похожий результат также наблюдался при использовании римонабанта , аноректического препарата против ожирения , который был впервые одобрен в Европе в 2006 году, но был отменен во всем мире в 2008 году из-за серьезных психиатрических побочных эффектов. и происходящее одновременно с EMA, подняло предупреждение о безопасности для Wegovy, которое также относится к компании, производящей лекарство от диабета Ozempic , на основе исследования, которое предполагает, что активное вещество в двух препаратах может увеличить риск рака щитовидной железы у пациентов. больных сахарным диабетом 2 типа .

Экспрессия FAAH, которая метаболизирует NAE 20:4 (AEA), участвующую в регуляции эмоциональной реактивности, в этаноламин и арахидоновую кислоту , значительно увеличивается при депрессивноподобных фенотипах, где нокаут или фармакологическое ингибирование FAAH эффективно снижает депрессивноподобное поведение. с дозозависимым эффектом, который вызывает анксиолитический и антидепрессивный эффекты, например, заменители NAE 20:4 (AEA) ∆ ⁹ -ТГК и другие каннабиноиды которые могут способствовать повышению общего настроения каннабиса , , а различия в экспрессии FAAH при депрессивно-подобных фенотипах были в основном локализованы в префронтальной коре животных (PFC), гиппокампе и полосатом теле , содержащих высокую плотность рецепторов CB1 . Уровни FAAH в миндалевидном теле и PFC повышены при пограничном расстройстве личности , которое связано с враждебностью и агрессией , что согласуется с моделью, согласно которой более низкий тон эндоканнабиноидов нарушает схему PFC, которая регулирует эмоции и агрессию, предоставляет предварительные доказательства повышенного PFC FAAH. обязательна при любом психическом состоянии .

Было обнаружено, что мутантные аллели FAAH 385A оказывают прямое влияние на повышенные уровни NAE 20:4 (AEA) и родственных NAE в плазме у людей, а также на биомаркеры, которые могут указывать на риск тяжелого ожирения , что предполагает новые ECS . стратегии лечения ожирения поскольку лептин увеличивает активность FAAH и снижает передачу сигналов NAE 20:4 (AEA), особенно в гипоталамусе , способствуя подавлению приема пищи , механизм, который теряется при ожирении, вызванном диетой, и модулируется генетическим вариантом человека (C385A). гена FAAH ​ . Каннабиноидные рецепторы 1 типа (CB1) и их эндогенные лиганды, эндоканнабиноиды, присутствуют в периферических органах, таких как печень , белая жировая ткань , мышцы и поджелудочная железа , где они регулируют липидов и глюкозы гомеостаз , а также его нарушение регуляции. при развитии ожирения, характеризующегося хроническим легким воспалением , и его последствия, такие как дислипидемия и диабет , участвуют в модуляции потребления пищи и мотивации к потреблению вкусной пищи.

Было показано, что обработка THC, связанная с NAE 20:4, увеличивает содержание культурного белка и снижает включение метил-(3)H-тимидина, а клетки, обработанные THC, подвергаются адипогенезу , о чем свидетельствует экспрессия PPARγ , и имеют повышенное накопление липидов . Базальный и IP-стимулированный липолиз также ингибировался ТГК, а влияние на включение метил-(3)H-тимидина и липолиз, по-видимому, опосредовано CB1- и CB2-зависимыми путями. ТГК также уменьшал NAPE-PLD, фермент , который катализирует и превращает обычные липиды в химические сигналы, такие как NAE 20:4 (AEA) и NAE 18:1 (OEA), в преадипоцитах, а также увеличивал адипонектина и TGFβ транскрипцию в адипоцитах . Результаты, которые показывают ECS вмешивается в биологию адипоцитов и может способствовать ремоделированию жировой ткани (AT) . И эта стимуляция производства адипонектина и ингибирование липолиза ТГК может способствовать улучшению чувствительности к инсулину под влиянием каннабиноидов.

Обнаружено, что полный агонист рецептора CB ₁ способен повышать регуляцию PPARy и увеличивать (+50%) поглощение глюкозы , транслокацию транспортера глюкозы 4 и внутриклеточный кальций в жировых клетках , что указывает на роль местных эндоканнабиноидов в регуляцию метаболизма глюкозы в адипоцитах человека и предполагают его роль в перенаправлении избыточного энергетического топлива в жировую ткань у людей, страдающих ожирением. Это согласуется со снижением распространенности диабета среди потребителей марихуаны. и значительно снизился индекс массы тела ( ИМТ ) и уровень ожирения у каннабиса , потребителей Поскольку эндоканнабиноиды модулируют и выживаемость β-клеток поджелудочной железы функцию, пролиферацию , а также инсулина выработку, секрецию и резистентность , исследования на животных и людях показывают, что повышенная активность эндоканнабиноидной системы может привести к резистентности к инсулину , непереносимости глюкозы и ожирению.

В соответствии со связанным с этим снижением распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди потребителей каннабиса , которая обнаруживает значительно более низкую распространенность НАЖБП по сравнению с лицами, не употребляющими каннабис, т.е. на 15% ниже у потребителей, не страдающих зависимостью, и на 52% ниже у потребителей, употребляющих каннабис, и у зависимых пациентов наблюдалась на 43% значительно более низкая распространенность НАЖБП по сравнению с независимыми пациентами. А также с помощью многомерной логистической регрессии и после поправки на потенциальные факторы , вызывающие злоупотребление каннабисом (ежедневное употребление), обнаружено, что у пациентов, злоупотребляющих каннабисом (ежедневное употребление), вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы на 55 % ниже (скорректированное отношение шансов , 0,45, 95 % доверительный интервал , 0,42–0,49) по сравнению с пациентами, не злоупотреблявшими каннабисом в период 2002–2014 гг.

Помимо метаболизма с помощью FAAH, COX-2 и LOX, NAE 20:4 (AEA) также может подвергаться окислению с помощью нескольких ферментов цитохрома P450 человека (CYP), что приводит к образованию различных окисленных видов липидов, некоторые из которых имеют биологическое значение как CYP. -производные эпоксидов , которые могут действовать как мощный агонист рецепторов CB2.

НАЭ 20:4 (АЭА: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ), близкий по структуре к N-арахидоноилглицину (Нагли: C ₂₂ H ₃₅ NO ₃ – карбоновая кислота COOH ), метаболически взаимосвязаны, так окисление гидроксильной группы как NAE 20:4 (AEA) приводит к NAgly, отдавая предпочтение рецептору, связанному с G-белком (GPR) 118 , с молекулярной структурой, которая представляет фармакологический интерес, поскольку первая область обеспечивает высокую степень специфичности действия, поскольку полиненасыщенные остатки производят молекулы с анальгезирующим и противовоспалительным действием, из которых насыщенные структуры , неактивны. Вторая область связана с метаболической стабильностью, поскольку NAgly разрушается под действием активности FAAH. И наконец, область 3, аминокислотный остаток, может оказывать влияние на анальгетическую и противовоспалительную активность в зависимости от стерических факторов и хиральной природы аминокислоты. Также аминокислотный остаток в позиции 296 и гидроксильные группы ТГК, 11- гидрокси -ТГК ( 11-ОН-ТГК : C ₂₁ H ₃₀ O ₃ ), имеют решающее значение для усиления действия глициновых рецепторов (GlyR), а для некоторых сортов каннабиса - вызывают обезболивающий и терапевтический эффект.

Также обнаружено, что длинноцепочечных жирных кислот конъюгаты из продукта метаболического гидроксильного окисления фитоканнабиноида ТГК ( C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), 11- гидрокси - THC ( 11-OH-THC : C ₂₁ H ₃₀ O ₃ ) Предполагается, что это форма, в которой ТГК может храниться в тканях . А последний продукт окисления ТГК цитохромом Р450 дает непсихоактивный и долгоживущий 11-нор-9- карбокси -ТГК ( ТГК-СООН : C ₂₁ H ₂₈ O ₄ ) в качестве основного метаболита, что, по мнению некоторых авторов, недостаточно охарактеризованы как кислотный метаболит, рассматриваемый как конечный продукт как у растений каннабиса , так и у млекопитающих , с их основными оставшимися без ответа вопросами: «Могут ли какие-либо фармакологические эффекты, наблюдаемые для ТГК, быть приписаны THCA (C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ) и /или THC-COOH, и может ли THC также быть потенциальным пролекарством для другого фармакологического объекта?».

НПВП , которые ингибируют ЦОГ2 , могут оказывать свое медицинское влияние через каннабиноидную систему либо путем ингибирования распада NAE 20:4 (AEA) с помощью FAAH (т.е. ибупрофена , индометацина , флурбипрофена , ibu-am5), либо путем ингибирования возможного внутриклеточного переносчика. эндоканнабиноидов (т.е. ацетаминофена ).

Установлено, что фитоканнабиноид ТГК обладает противовоспалительной силой в двадцать раз большей, чем аспирин , и в два раза большей, чем гидрокортизон , но, в отличие от НПВП, он не ингибирует ЦОГ в физиологических концентрациях.

другой из основных фитоканнабиноидов, каннабидиол (CBD: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ Обнаружено, что ), вызывает значительное увеличение уровней NAE 20:4 (AEA) в сыворотке крови путем ингибирования внутриклеточной деградации, катализируемой FAAH, что позволяет предположить ингибирование NAE 20. Деактивация :4 (AEA) может способствовать антипсихотическому эффекту КБД, потенциально представляющему собой механизм лечения шизофрении , с заметно лучшим профилем побочных эффектов по сравнению с амисульпридом , сильным антипсихотиком . Также было замечено, что КБД повышает уровни в сыворотке неканнабимиметических липидных медиаторов, NAE 16:0 (PEA) и NAE 18:1 (OEA), но амисульприд этого не показал.

Установлено, что ингибиторы FAAH как увеличивают потребление алкоголя (NAE 20:4; AEA), так и предотвращают окислительный стресс , вызванный чрезмерным употреблением этанола , а также NAE 16:0 (PEA) и NAE 18:1 (OEA) через эндоканнабиноидом. родственный рецептор-α, активируемый пролифератором пероксисомы ( Ppar-α ), участвует в действиях NAE без эндоканнабиноидной активности, сообщается, что он проявляет нейропротекторные эффекты, что позволяет предположить, что усиление ECS может отражать гомеостатический механизм предотвращения индуцированных нейротоксических эффектов. алкоголем аффективное с соответствующей ролью других неканнабиноидных конгенеров в воздействии алкоголя и дальнейшей активации в ответ на негативное состояние , такое как тревога , связанные с отменой алкоголя . Или ухудшение запоминания и невербальной информации вербальной , а также снижение зрительно-пространственных навыков , связанных с алкогольным похмельем и абстинентным синдромом в молодости – взаимосвязь, не наблюдаемая у подростков с аналогичным уровнем употребления алкоголя, если они являются заядлыми потребителями марихуаны.

Каннабиноидный рецептор CB1 играет решающую роль в опосредовании поведения подростков, поскольку повышенная плотность CB1 и передача сигналов эндоканнабиноидов (eCB) происходят временно в период от детства к подростковому возрасту и меняются по мере взросления и зрелости при нормальных фенотипах. Сообщения об усилении передачи сигналов CB1 у подростков предполагают ключевую роль CB1 в мозге подростков в качестве важного молекулярного медиатора подросткового поведения, поскольку взрослые мутантные крысы CB1 демонстрируют подростковый фенотип с типичным высокого риска поиском , импульсивностью и усиленным приемом наркотиков и Чувствительность к нелекарственному вознаграждению , обусловленная инстинктивной потребностью или призывом к активации, а также частичное ингибирование активности CB1 нормализовали поведение и привели к взрослому фенотипу, поэтому делается вывод, что состояние активности и функциональность CB1 имеют решающее значение для опосредования поведения подростков и дальнейшего развития. обратиться к фенотипу взрослого путем нормального уменьшения масштаба CB1. Это также касается каннабиноидной системы и ее нейротрансмиттера NAE 20:4 (AEA), которые активно участвуют в модуляции состояний человека и соответствующих эмоциональных реакциях человека путем активации рецептора CB1. также обнаружен в лобных областях неокортекса , отвечающих за высшие когнитивные и исполнительные функции, и в задней поясной извилине , области, имеющей решающее значение для сознания и высшей когнитивной обработки.

Острое введение этанола ингибирует рецептор-опосредованное высвобождение NAE 20:4 (AEA), тогда как хроническое введение этанола увеличивает уровни AEA, который участвует в нейроадаптациях, связанных с хроническим воздействием этанола, поскольку ингибирование высвобождения AEA при остром введении этанола не приводит к из-за повышенной деградации этаноламида жирных кислот под действием FAAH.

Однако алкоголь ( EtOH ) повышает уровень NAE 20:4 (AEA) и его предшественника N- арахидоноилфосфатидилэтаноламина (N-ArPE), глицеро-фосфо-этаноламина, существенно, что это может быть механизмом адаптации нейронов и служить компенсаторным механизмом для противодействия постоянному присутствию EtOH, что вместе с предыдущими результатами указывает на участие эндоканнабиноидной системы в опосредовании некоторых предполагаемых фармакологических действий EtOH, что также наблюдается в красного вина компоненты , и в Humulus lupulus для сохранения и ароматизации пива, широко культивируемого для использования в пивоваренной промышленности , с помощью кариофиллена , диетического каннабиноида, это селективный полный агонист CB2 , который также действует через ядерные рецепторы PPAR (т.е. PPARα и PPARγ ), оказывая бесчисленное количество полезных и непсихоактивных эффектов. это может составлять часть общего пути мозга, опосредующего усиление включая злоупотребления наркотиками, EtOH, повышенным уровнем CB1. Связывание рецептора CB1 на 20-30% ниже у пациентов с алкогольной зависимостью , чем у контрольных субъектов во всех областях мозга, и отрицательно коррелирует с годами злоупотребления алкоголем, а связывание рецептора CB1 остается аналогичным образом сниженным после 2-4 недель воздержания, предполагает участие рецепторов CB1 в алкогольной зависимости у человека.

Подобные пути гидролиза или окисления НАЭ обнаружены и в растительных клетках.

Система NAE в растениях

N-ацилэтаноламины (NAE) представляют собой класс липидных соединений, естественно присутствующих в мембранах как животных, так и растений качестве компонентов мембраносвязанного в фосфолипида , N-ацилфосфатидилэтаноламина (NAPE). NAPE состоит из третьего фрагмента жирной кислоты, связанного с головной аминогруппой широко распространенного мембранного фосфолипида , фосфатидилэтаноламина .

Исследование, проведенное в 2000 году, показало, что растения используют защитные сигналы для борьбы со стрессовыми ситуациями на клетках ( гомеостазом ), например, при осмотическом стрессе , когда высокие уровни NAE после периода обезвоживания быстро метаболизируются высшие в течение первых нескольких часов впитывания , и в ответ на возбудители патогенов , которые приводят к передаче сигнала и защите мембран , точно так же, как некоторые млекопитающих клеток типы , связанные с передачей сигналов эндоканнабиноидов , делают это, высвобождая насыщенные и ненасыщенные NAE с длинной цепью и насыщенные NAE со средней цепью, что могут действовать как липидные медиаторы, модулируя поток ионов и активируя экспрессию защитных генов .

Уровни NAE увеличиваются в 10-50 раз в табака ( Nicotiana tabacum ), листьях обработанных грибковыми элиситорами в качестве защиты от них, за счет образования N- миристоилэтаноламина ( миристамид -MEA: C ₁₆ H ₃₃ NO ₂ ; NAE 14: 0), который специфически связывается с белком в мембранах табака с биохимическими свойствами, соответствующими физиологическим реакциям, и не проявляет идентичных свойств связывания с NAE- связывающими белками в интактных микросомах табака по сравнению с неповрежденными микросомами. В дополнение к этому, было замечено, что антагонисты CB-рецепторов млекопитающих блокируют обе биологические активности, ранее приписываемые NAE 14:0, этому эндогенному NAE, который накапливается в суспензиях и листьях табачных клеток после патогена возбудителя восприятия , поэтому предполагается, что что растения обладают сигнальным путем NAE , функционально сходным с «эндоканнабиноидным» путем животных систем, и этот путь частично участвует в ксиланазы элиситора восприятии у табачного растения, а также в Arabidopsis и Medicago truncatula растений Ткани .

Медицинские ценности

N-ацилэтаноламины (NAE), обладающие клеточно -защитным и противострессовым . внутриклеточное действием-реакцией организмов, также вырабатываются в нейронах вместе с N-ацилфосфатидилэтаноламином (NAPE) в ответ на высокое содержание кальция ²⁺ концентрации, возникающие в поврежденных нейронах, показали многообещающий терапевтический потенциал при лечении бактериальных , грибковых и вирусных инфекций, поскольку НАЭ также проявляют противовоспалительные , антибактериальные и противовирусные свойства, которые имеют значительный потенциал применения.

В педиатрической медицине при состояниях, включая «неорганическую задержку развития » и муковисцидоз . Дисфункция эндоканнабиноидной системы исследуется в качестве возможного определяющего фактора, вызывающего бесплодие при муковисцидозе (МВ), поскольку заболевание связано с дисбалансом жирных кислот , показывают, что мягкая стимуляция эндоканнабиноидной системы (CB1 и CB2) в младенчестве и подростковом возрасте, по-видимому, нормализует многие репродуктивные процессы и предотвращает бесплодие у мужчин с МВ. Слегка стимулированные мыши были полностью плодовиты, производя потомство, сопоставимое по числу пометов и числу детенышей с мышами дикого типа, а их аналоги, не получавшие лечения, оказались полностью бесплодными.

Поскольку каннабис связан с НАЭ, он имеет древнюю традицию использования в качестве лекарства в акушерстве и гинекологии , его экстракты могут представлять собой эффективную и безопасную альтернативу для лечения широкого спектра заболеваний у женщин, включая дисменорею , дизурию , гиперемезис беременных и менопаузы симптомы . .

Было обнаружено, что социальные контакты увеличиваются, тогда как изоляция поведение , и мотивированное это NAE уменьшается, в прилежащем ядре (NAc), регулирующем мотивированное поведение, происходит выработка эндогенного марихуаноподобного нейротрансмиттера NAE 20:4 (AEA), который регулирует 20 :4 ( Производство AEA осуществляется посредством окситоцина , нейропептида, укрепляющего родительские и социальные связи . Активация каннабиноидных рецепторов CB1 в NAc необходима и достаточна для выражения полезных свойств социальных взаимодействий, то есть вознаграждения за социальный контакт . Кроме того, активация CB1 также подавляет высвобождение серотонина , дофамина , ацетилхолина и норадреналина , которые опосредуют характерные когнитивные и антидепрессивные эффекты. Помимо норадреналина , высвобождения поскольку предполагается, что основная функция ЭКС также заключается в буферизации симпатико - адренергической реакции на стресс.

Для использования в ожидаемом сценарии глобального потепления , в катастрофической «тепличной Земле», возможной далеко за пределами контроля человека, где « температура по влажному термометру », измеряемая термометром, завернутым во влажную ткань, показывает температуру 35°C или выше и считается пределом выживания человека, а повышенная влажность затрудняет охлаждение людей за счет потоотделения , вызванное загрязнением тропосферы , созданными человеком, и , она плотно удерживает 99% загрязнений твердыми частицами удерживает в себе CO ₂ более 100 лет, для граждан, не имеющих возможности приобрести кондиционер , для охлаждения и предотвращения теплового удара с повышенной температурой тела выше 40°С с неврологическими нарушениями, которые могут привести к синдрому полиорганного дефекта , и клеточный стресс , поскольку обнаружено, что активация рецептора CB1, в данном случае путем введения фитоканнабиноида Δ9-ТГК, вызывает глубокую гипотермию , которая возникает быстро, сохраняется в течение 3–4 часов, зависит от дозы и сопровождается снижением в кислорода (O) потреблении , что указывает на снижение выработки тепла, а не на увеличение теплопотерь .

* → THCA : COOH : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ (нагрев/хранение) → THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ → THC-OH: C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC:COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄ → глубокий гипотермия, снижение температуры тела, сопровождается снижением потребления кислорода.

В метаболизме ТГКК из свежего растительного материала, используемого перорально , превращение в Дельта9-ТГК не наблюдается:

THCA: COOH : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ → THC - OH : C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC : COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄

Чтобы быть защищенным там, где травма головы возможна , поскольку положительный результат скрининга ТГК связан со значительным снижением смертности у взрослых пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), как показывает исследовательская работа, путем трехлетнего ретроспективного обзора данных реестра на уровне I. В центре пациентов, перенесших ЧМТ, смертность в группе ТГК(+) (2,4% [2 пациента]) значительно снизилась по сравнению с группой ТГК(-) (11,5% [42]) в 446 случаях, соответствующих всем критериям включения. Кроме того, у них более короткая продолжительность пребывания в больнице (LOS) и более короткие на искусственной вентиляции легких дни , чем у пациентов с THC (-), перенесших ЧМТ. Для пациентов с тяжелыми травмами и оценкой тяжести травмы ≥16 скрининг THC(+) показывает значительно более низкие LOS и смертность в отделении интенсивной терапии (19,3% против 25,0%), чем у пациентов с THC(-), как показали 4849 пациентов, включенных в два крупных региональных центра. травматологических центров с 2014 по 2018 год.

Поскольку активность амидгидролазы жирных кислот (FAAH) показала значительное снижение у пользователей бханга по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что снижение уровня белка FAAH тесно связано с продолжительностью использования бханга, а также выявило, что иммунотоксичность , вызванная бхангом , можно объяснить снижением уровня белка FAAH, бханг также может быть полезным напитком/препаратом для подавления сверхактивного иммунного ответа .

Было обнаружено, что ингибирование амидгидролазы жирных кислот (FAAH) оказывает нейропротекторное действие с терапевтическим потенциалом против нейропатологических состояний, включая черепно-мозговую травму, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и Паркинсона , а также инсульт.

Молекулярный механизм , посредством которого NAE 20:4 (AEA) растительный конкурентоспособный заменитель молекул каннабиноида ТГК может влиять на развитие болезни Альцгеймера , основной причины деменции . или его влияние:

THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ → THC-OH: C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC:COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄ → значительно лучший ингибитор агрегации бета-амилоида (Aβ) и тау фосфорилирования по сравнению с одобренными препаратами. назначен для лечения болезни Альцгеймера в 2008 году, благодаря чему эти молекулы могут напрямую влиять на развитие путем активации рецепторов как CB1, так и CB2, которые ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу (AChE), что дополнительно предотвращает AChE-индуцированный амилоидный β- пептид (Aβ). , поскольку они также способны связываться с анионным участком АХЭ, областью, участвующей в образовании амилоида механизмы восстановления мозга и имеющей решающее значение для него, а также стимулируя внутренние и способствуя нейрогенезу Эндоканнабиноидная передача сигналов модулирует многочисленные сопутствующие патологические процессы . процессы, включая нейровоспаление , эксайтотоксичность , митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс . другие фитохимические вещества , присутствующие в Cannabis sativa, Однако обнаружено, что взаимодействуют друг с другом синергическим образом, называемым эффектом окружения , который, по-видимому, имеет больший терапевтический потенциал при совместном применении, а не по отдельности.

Синергический результат, который также показывает, что различные каннабиноиды могут быть эффективны против вредных бактерий, в том числе тех, которые устойчивы к обычным антибиотикам , таким как метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), вызывающий различные типы опасных для жизни инфекций, таких как септический шок , эндокардит и тяжелая пневмония. , вызванное неправильным применением антибиотиков , что является основной причиной появления бактерий, устойчивых к антибиотикам . Они делают это, подавляя образование биопленок , а также уничтожая уже существующие. Это было продемонстрировано в 1976 году, когда было обнаружено, что ТГК и КБД могут использоваться в качестве бактериостатических агентов и способны убивать группу патогенных для человека штаммов, а позже Обнаружено, что группа каннабиноидов способна делать то же самое в различных штаммах бактерий.

Различные режимы лечения и вмешательства, а также изменения образа жизни , такие как диета , контроль веса , физические упражнения, осознанность в виде йоги и медитации , а также употребление психоактивных веществ , таких как алкоголь , табак , кофе, и каннабис , помимо общей анестезии схем (например, пропофол , этомидат , севофлюран , изофлюран , суфентанил ), и препараты инсулина и интраоперационные дозы инсулина , и т. д., также модулируют его, либо будучи ингибитором FAAH, который блокирует распад NAE 20:4 (AEA), и/или усиливая или снижая его выработку, и/или активируя или инактивируя связанные рецепторы, как арахидоновая кислота (C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, ω-6), предшественник NAE 20:4 (AEA) и других eCB, присутствует в каждой клеточной мембране организма, и их синтез по требованию регулируется электрическими активность и кальций ( Ca ²⁺ ) сдвигается.

Эволюционная программа снижения вреда

Центральный тезис заключается в том, что снижение вреда – это не только социальная концепция . но и биологический . Точнее говоря, эволюция не делает моральных различий в процессе отбора, а использует подход, основанный на каннабисе, который можно увидеть на примере древнейшей пыльцы , где конопля и гумулюс разошлись между 18,23 и 27,8 млн лет назад, и это согласуется с каннабисом, датируемым 19,6 назад ( Ма ), на северо-западе Китая , и сходятся на северо-востоке Тибетского плато , в непосредственной близости от озера Цинхай , которое считается центром происхождения каннабиса и локализуется вместе с первым степным сообществом, возникшим в Азии. или Юньнань , на юго-западе Китая, также известный как «родина чая… первая область, где люди поняли , что есть чайные листья или заваривать чашку чая может быть приятно » и полезно благодаря каннабимиметической биологической активности катехина. производных происходит в чайных листьях, как в регионе происхождения, снижению вреда, чтобы способствовать выживанию наиболее приспособленных . Данные, полученные из рецензируемой научной литературы, подтверждают гипотезу о том, что люди и все животные, поскольку изначальный рецептор CB появился не менее 600 миллионов лет назад; дата, которая в целом соответствует кембрийскому взрыву , производить и использовать продукты, подобные каннабису (эндоканнабиноиды), собственного производства в рамках программы эволюционного снижения вреда. Говоря более конкретно, эндоканнабиноиды гомеостатически регулируют все системы организма ( сердечно-сосудистую , пищеварительную , эндокринную , выделительную , иммунную , нервную , опорно-двигательную , репродуктивную ). как универсальный инструмент, доступный организмам для точной настройки гомеостаза, и модуляция активности эндоканнабиноидов обладают терапевтическим потенциалом практически при всех заболеваниях, поражающих человека. Поэтому здоровье каждого человека зависит от правильной работы этой системы. и представьте, чего можно было бы достичь, если бы можно было контролировать передачу сигналов через эти рецепторы: счастливые , стройные и здоровые люди, которые помнят, что у них нет боли, забыв ​ , и игнорировать это, достигнуто с помощью каннабиса, эволюционного побочного продукта растения, которое развилось как системный гомеостаз , воздействуя на ЭКС и становясь его естественным ключом , восходящим к водным видам за 400 миллионов лет до появления растений и деревьев.

См. также

• Десатураза жирных кислот
• Ретроградная сигнализация
• Эндоканнабиноидная система
• Каннабис при беременности
• Эволюционная история жизни
• Эволюционная история растений
• Масло семян конопли
• Белок семян конопли
• Ингибиторы ЦОГ-2

Внешние ссылки

• N-ацилфосфатидилэтаноламины (NAPE), N-ацилэтаноламины (NAE) и другие ациламиды: метаболизм, возникновение и функции в растениях ; Центр исследований растительных липидов, факультет биологических наук, Университет Северного Техаса, Дентон, Техас, США