Простациклин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Флолан, Велетри |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 42 секунды |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 32 О 5 |
| Молярная масса | 352.471 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Простациклин (также называемый простагландином I 2 или PGI 2 ) является простагландином, членом эйкозаноидных семейства липидных молекул . Он ингибирует активацию тромбоцитов, а также является эффективным сосудорасширяющим средством.
При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол . [ 1 ] Эти термины иногда используются как взаимозаменяемые. [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]Простациклин главным образом предотвращает образование тромбоцитарной пробки , участвующей в первичном гемостазе (часть образования тромба ). Это происходит путем ингибирования активации тромбоцитов. [ 3 ] Это также эффективное сосудорасширяющее средство . Взаимодействие простациклина контрастирует с взаимодействием тромбоксана (TXA 2 ), другого эйкозаноида. Обе молекулы являются производными арахидоновой кислоты и действуют вместе, оказывая противоположные эффекты агрегации тромбоцитов. Это убедительно свидетельствует о механизме сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в отношении повреждения сосудов .
Медицинское использование
[ редактировать ]Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), [ 4 ] [ 5 ] фиброз легких , [ 6 ] а также атеросклероз . [ 6 ] В частности, эпопростенол назначают пациентам с ЛАГ III или IV класса. [ нужна ссылка ]
Деградация
[ редактировать ]Простациклин, период полувыведения которого составляет 42 секунды. [ 7 ] распадается на 6-кето-PGF 1 , который является гораздо более слабым сосудорасширяющим средством. Способ стабилизации простациклина в его активной форме, особенно во время доставки лекарства, заключается в приготовлении простациклина в щелочном буфере. Даже при физиологическом pH простациклин может быстро образовывать неактивный продукт гидратации 6-кето-простагландин F1α . [ 8 ]
Механизм
[ редактировать ]Эффект простациклина Механизм Клеточный ответ Классический
функцииТон судна ↑cAMP, ↓ET-1
↓Ca 2+ , ↑K +↓Пролиферация ГМК
↑VasodilationАнтипролиферативный ↑cAMP
↑PPARgamma↓Рост фибробластов
↑ApoptosisАнтитромботический ↓Тромбоксан-А2
↓PDGF↓Агрегация тромбоцитов
↓Прилипание тромбоцитов к стенке сосудаРоман
функцииПротивовоспалительное средство ↓ИЛ-1, Ил-6
↑IL-10↓Провоспалительные цитокины
↑Противовоспалительные цитокиныантимитогенный ↓VEGF
↓TGF-β↓Angiogenesis
↑Модернизация ЕСМ
Как упоминалось выше, простациклин (PGI 2 ) высвобождается здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который задействует рецепторы, связанные с G-белком, на близлежащих тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Рецептор простациклина, связанный с белком Gs тромбоцитов ( рецептор простациклина ), активируется, когда он связывается с PGI 2 . Эта активация, в свою очередь, сигнализирует аденилатциклазе о выработке цАМФ . цАМФ ингибирует любую чрезмерную активацию тромбоцитов (чтобы стимулировать кровообращение), а также противодействует любому повышению уровня цитозольного кальция, которое может возникнуть в результате связывания тромбоксана А2 (TXA 2 ) (что приводит к активации тромбоцитов и последующей коагуляции ). PGI 2 также связывается с эндотелиальными рецепторами простациклина и таким же образом повышает уровни цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ активирует протеинкиназу А (ПКА). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназы легкой цепи миозина , что ингибирует его и приводит к расслаблению гладких мышц и расширению сосудов. . Можно отметить, что PGI 2 и TXA 2 действуют как физиологические антагонисты.
Члены [ 9 ]
[ редактировать ]| ПРОСТАЦИКЛИНЫ | |||
|---|---|---|---|
| Флолан (эпопростенол натрия) для инъекций |
Постоянно настаивается | 2 нг/кг/мин в начале, увеличивая на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности/переносимости. | Класс III Класс IV |
| Старейшины (эпопростенол) для инъекций |
Постоянно настаивается | 2 нг/кг/мин в начале, увеличивая на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности/переносимости. | Класс III Класс IV |
| Ремодулин СК§ ( трепростинил натрия) Инъекция |
Постоянно настаивается | 1,25 нг/кг/мин в начале, затем повышают до 1,25 нг/кг/мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг/кг/мин в неделю до достижения подходящего баланса эффективности/переносимости. | Класс II Класс III Класс IV |
| Вентавис ( илопрост ) Раствор для ингаляций |
Вдыхают 6–9 раз в день. | 2,5 мкг 6–9 раз в день для начала, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 5,0 мкг 6–9 раз в день. | Класс III Класс IV |
Фармакология
[ редактировать ]
Синтетические аналоги простациклина ( илопрост , цизапрост) применяют внутривенно, подкожно или ингаляционно:
- как сосудорасширяющее средство при тяжелом синдроме Рейно или ишемии конечности;
- при легочной гипертензии .
- при первичной легочной гипертензии (ППГ)
Продукция простациклина ингибируется действием НПВП на ферменты циклооксигеназы ЦОГ1 и ЦОГ2. Они превращают арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH 2 ), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан ( эйкозаноидный стимулятор агрегации тромбоцитов) также находится ниже ферментов ЦОГ, можно подумать, что эффект НПВП будет способствовать балансированию. Однако концентрация простациклина восстанавливается гораздо быстрее, чем уровень тромбоксана, поэтому введение аспирина первоначально практически не оказывает никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием клеток, которые производят каждую молекулу, TXA 2 и PGI 2 . Поскольку PGI 2 в основном продуцируется в ядросодержащих эндотелиальных клетках, ингибирование ЦОГ НПВП можно со временем преодолеть за счет увеличения активации гена ЦОГ и последующей продукции большего количества ферментов ЦОГ, катализирующих образование PGI 2 . Напротив, TXA 2 высвобождается преимущественно безъядерными тромбоцитами, которые не способны реагировать на ингибирование ЦОГ НПВП дополнительными дозами. транскрипцию гена ЦОГ, поскольку им не хватает материала ДНК, необходимого для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП привести к доминированию PGI 2 , что способствует кровообращению и замедляет тромбоз .
У пациентов с легочной гипертензией ингаляционный эпопростенол снижает легочное давление и улучшает ударный объем правого желудочка у пациентов, перенесших кардиохирургию. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, ее эффект полностью прекращается через 25 минут. Никаких признаков дисфункции тромбоцитов или увеличения хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола не обнаружено. [ 10 ] Известно, что препарат вызывает приливы, головные боли и гипотонию. [ 11 ]
Синтез
[ редактировать ]Биосинтез
[ редактировать ]
Простациклин вырабатывается в эндотелиальных клетках , выстилающих стенки артерий и вен. [ 12 ] из простагландина H 2 (PGH 2 ) под действием фермента простациклинсинтазы . Хотя простациклин считается независимым медиатором, в эйкозаноидной номенклатуре он называется PGI 2 (простагландин I 2 ) и входит в группу простаноидов (вместе с простагландинами и тромбоксаном ). PGI 2 , полученный в основном из ЦОГ-2 у человека, является основным метаболитом арахидоната, высвобождаемым из эндотелия сосудов. Это спорный момент, некоторые относят ЦОГ-1 к основному простациклину, продуцирующему циклооксигеназу в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. [ 13 ]
серии-3 Простагландин PGH 3 также следует по пути простациклинсинтазы, образуя другой простациклин, PGI 3 . [ 14 ] Неквалифицированный термин «простациклин» обычно относится к PGI 2 . PGI 2 получен из арахидоновой кислоты ω-6 . PGI 3 получен из ω-3 EPA .
Искусственный синтез
[ редактировать ]Простациклин можно синтезировать из метилового эфира простагландина F 2α . [ 15 ] После синтеза препарат восстанавливают в физиологическом растворе и глицерине. [ 16 ]
Поскольку простациклин настолько химически лабильен, для оценки скорости его синтеза используется количественное определение его неактивных метаболитов, а не активных соединений. [ 17 ]
История
[ редактировать ]В 1960-е годы британская исследовательская группа во главе с профессором Джоном Вейном начала изучать роль простагландинов в анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов , Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют путем ингибирования синтеза простагландинов. Это важное открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.
Команда The Wellcome Foundation под руководством Сальвадора Монкады идентифицировала липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз более эффективен, чем любой другой известный на тот момент антиагрегационный агент. Они сделали это, когда искали фермент, который генерирует аналогичный нестабильный простаноид, тромбоксан А2. [ 18 ]
В 1976 году Вейн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада , Рышард Григлевски и Стюарт Бантинг опубликовали первую статью о простациклине в журнале Nature . [ 19 ] В результате сотрудничества была синтезирована молекула, получившая название эпопростенол. Но, как и нативный простациклин, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации. [ нужна ссылка ] Это представляло проблему как для экспериментов in vitro, так и для клинического применения.
Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Исследовательская группа синтезировала около 1000 аналогов. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Эпопростенол» в Медицинском словаре Дорланда.
- ^ Кермод Дж., Батт В., Шэнн Ф. (август 1991 г.). «Сравнение простагландина Е1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце» . Британский кардиологический журнал . 66 (2): 175–178. дои : 10.1136/hrt.66.2.175 . ПМЦ 1024613 . ПМИД 1883670 .
- ^ Патологическая основа болезни , Роббинс и Котран, 8-е изд. Сондерс, Филадельфия, 2010 г.
- ^ «Монография по эпопростенолу натрия для профессионалов» . Наркотики.com . АХФС. 6 апреля 2020 г. Проверено 22 октября 2020 г.
- ^ «Флолан-эпопростенол натрия для инъекций, порошок лиофилизированный для приготовления раствора. Разбавитель – водный раствор» . ДейлиМед . 15 ноября 2019 года . Проверено 22 октября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ститхэм Дж., Миджетт С., Мартин К.А., Хва Дж. (13 мая 2011 г.). «Простациклин: воспалительный парадокс» . Границы в фармакологии . 2 . Frontiers Media SA: 24. doi : 10.3389/fphar.2011.00024 . ПМК 3108482 . ПМИД 21687516 .
- ^ Кавелло В., Швеер Х., Мюллер Р., Бонн Р., Зайберт Х.В. (1994). «Метаболизм и фармакокинетика простагландина Е1, вводимого людям путем внутривенной инфузии». Европейский журнал клинической фармакологии . 46 (3): 275–277. дои : 10.1007/BF00192562 . ПМИД 8070511 . S2CID 25410558 .
- ^ Льюис П.Дж., Доллери, Коннектикут (июль 1983 г.). «Клиническая фармакология и потенциал простациклина». Британский медицинский бюллетень . 39 (3): 281–4. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834 . ПМИД 6354353 .
- ^ ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
- ^ Аше М., Дено А., Белиль С., Робитай Д., Кутюр П., Шеридан П. и др. (март 2003 г.). «Ингаляционный эпопростенол (простациклин) и легочная гипертензия перед кардиохирургией» . Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 125 (3): 642–649. дои : 10.1067/mtc.2003.107 . ПМИД 12658208 .
- ^ Никсон, К. (28 октября 2015 г.). Простациклин или Эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. с сайта http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/ .
- ^ простациклин. (nd) Энциклопедия Миллера-Кина и словарь медицины, сестринского дела и сопутствующего здоровья, седьмое издание. (2003). Получено 17 ноября 2015 г. с http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin.
- ^ Киркби Н.С., Лундберг М.Х., Харрингтон Л.С., Ледбитер П.Д., Милн Г.Л., Поттер К.М. и др. (октябрь 2012 г.). «Циклооксигеназа-1, а не циклооксигеназа-2, отвечает за физиологическое производство простациклина в сердечно-сосудистой системе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (43): 17597–17602. Бибкод : 2012PNAS..10917597K . дои : 10.1073/pnas.1209192109 . ПМЦ 3491520 . ПМИД 23045674 .
- ^ Фишер С., Вебер ПК (сентябрь 1985 г.). «Тромбоксан (TX)A3 и простагландин (PG)I3 образуются у человека после приема с пищей эйкозапентаеновой кислоты: идентификация и количественное определение методом капиллярной газовой хроматографии-электронно-ударной масс-спектрометрии». Биомедицинская масс-спектрометрия . 12 (9): 470–476. дои : 10.1002/bms.1200120905 . ПМИД 2996649 .
- ^ Джонсон Р.А., Линкольн Ф.Х., Найди Э.Г., Шнайдер В.П., Томпсон Дж.Л., Аксен Ю (1978). «Синтез и характеристика простациклина, 6-кетопростагландина F1.alpha., простагландина I1 и простагландина I3». Журнал Американского химического общества . 100 (24): 7690–7705. дои : 10.1021/ja00492a043 .
- ^ Никсон С (15 октября 2015 г.). «Простациклин или Эпопростенол» . Жизнь на скоростной трассе . Архивировано из оригинала 28 марта 2015 года . Проверено 16 ноября 2015 г.
- ^ Коллинз П.В., Джурик С.В. (1993). «Синтез терапевтически полезных аналогов простагландина и простациклина». Химические обзоры . 03 (4): 1533–1564. дои : 10.1021/cr00020a007 .
- ^ Кермод Дж., Батт В., Шэнн Ф. (август 1991 г.). «Сравнение простагландина Е1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце» . Британский кардиологический журнал . 66 (2): 175–178. дои : 10.1016/s0002-9149(99)80377-4 . ПМЦ 1024613 . ПМИД 1883670 .
- ^ Монкада С., Грыглевски Р., Бантинг С., Вейн Дж.Р. (октябрь 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, превращает эндопероксиды простагландинов в нестабильное вещество, которое ингибирует агрегацию тромбоцитов». Природа . 263 (5579): 663–665. Бибкод : 1976Natur.263..663M . дои : 10.1038/263663a0 . ПМИД 802670 . S2CID 4279030 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Эпопростенол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Эпопростенол натрия» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
