Jump to content

Лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор

(Перенаправлен из рецептора LHCG )

LHCGR
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы LHCGR , HHG, LCGR, LGR2, LH/CG-R, LH/CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор
Внешние идентификаторы Омим : 152790 ; MGI : 96783 ; Гомологен : 37276 ; GeneCards : LHCGR ; OMA : LHCGR - Ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Набор
Uniprot
Refseq (мРНК)

NM_000233

NM_013582
NM_001364898

Refseq (белок)

NP_000224

NP_038610
NP_001351827

Расположение (UCSC) Chr 2: 48,69 - 48,76 МБ Chr 17: 89.02 - 89,1 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина ( LHCGR ), также рецептор -рецептор ( LCGR ) или лютеинизирующий гормон -рецептор ( LHR ), является рецептором трансмбранного рецептора , которые преобладают в яйцах и яичнике , но также во многих экстрагонах, таких как у вас , как и у них, и у них, как и у них . Рецептор взаимодействует как с лютеинизирующим гормоном (LH), так и с хорионическими гонадотропинами (такими как HCG у людей) и представляет G-белковой рецептор (GPCR). Его активация необходима для гормонального функционирования во время размножения.

Ген P21 для LHCGR обнаруживается на хромосоме 2 у людей, близких к гену рецептора FSH . Он состоит из 70 кбитч (по сравнению с 54 кпб для FSHR). [ 5 ] Ген похож на ген для рецептора FSH и рецептора TSH.

Рецепторная структура

[ редактировать ]

LHCGR состоит из 674 аминокислот и имеет молекулярную массу около 85–95 кДа в зависимости от степени гликозилирования. [ 6 ]

Как и другие GPCR, рецептор LHCG обладает семью мембранными доменами или трансмембранными спиралями . [ 7 ] Внеклеточный домен рецептора сильно гликозилирован . Эти трансмембранные домены содержат два высококонсервативных цистеина остатка , которые строят дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Трансмембранная часть очень гомологична с другими членами семейства GPCR Родопсина. [ 8 ] С-концевой домен является внутриклеточным и кратким, богатым серином и треониновым остатками для возможного фосфорилирования .

Связывание лиганда и передача сигнала

[ редактировать ]

После связывания LH с внешней частью мембранного рецептора трансдукция сигнала происходит . Этот процесс приводит к активации гетеротримерного G -белка . Связывание LH с рецептором сдвигает его конформацию . Активированный рецептор способствует связыванию GTP с G -белком и его последующей активацией. После связывания GTP гетеротример G -белка отсоединяется от рецептора и разборки. Alpha-Subunit GS связывает аденилатциклазу и активирует систему цАМФ . [ 9 ]

Считается, что рецепторная молекула существует в конформационном равновесии между активными и неактивными состояниями. Связывание LH (или CG) с рецептором сдвигает равновесие в направлении активной формы рецептора. Чтобы ячейка отвечала на LH только небольшой процент (≈1%) сайтов рецепторов, необходимо активировать.

Фосфорилирование с помощью цАМФ-зависимых протеинкиназ

[ редактировать ]

Циклические ампер-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальным каскадом, возникающим в результате активации GS GS GS GCG-рецептором. Активированный GS связывает фермент аденилатциклазу, и это приводит к производству циклического AMP (CAMP). Циклин AMP-зависимые протеинкиназы присутствуют в виде тетрамеров с двумя регуляторными субъединицами и двумя каталитическими субъединицами. После связывания цАМФ с регуляторными субъединицами, каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, ведущих к физиологическому действию. Циклический усилитель деградируется фосфодиэстеразой и высвобождением 5'AMP. Одной из мишеней протеинкиназы A является циклический белок, связывающий элемент ответа AMP, CREB , который связывает ДНК в клеточном ядре посредством прямых взаимодействий со специфическими последовательностями ДНК, называемых циклическими элементами отклика AMP (CRE); Этот процесс приводит к активации или инактивации транскрипции генов . [ 5 ]

Сигнал усиливается за счет участия лагеря и полученного фосфорилирования. Процесс модифицируется простагландинами . Другими клеточными регуляторами, которые участвуют, являются внутриклеточная концентрация кальция, регулируемая активацией фосфолипазы С , оксидом азота и другими факторами роста.

Другие пути сигнализации существуют для LHCGR. [ 6 ]

Действие

[ редактировать ]
Лютеинизирующий гормон активирует фермент бокового цепи холестерина в чувствительных тканях, первая этап всего стероидогенеза человека.

Основной функцией рецептора LHCG является регуляция стероидогенеза . Это достигается путем увеличения внутриклеточного уровня фермента, расщепляющего фермент, расщепляющий фермент холестерин , член семейства цитохрома P450 . Это приводит к увеличению превращения холестерина в предшественников андрогенов, необходимых для производства многих стероидных гормонов, включая тестостерон и эстрогены. [ 10 ]

В яичнике рецептор LHCG необходим для созревания фолликулярного и овуляции, а также для лютеиновой функции. Его экспрессия требует соответствующей гормональной стимуляции FSH и эстрадиолом . LHCGR присутствует на клетках гранулезы , THECA клетки , лютеальные клетки и интерстициальные клетки [ 6 ] LCGR восстанавливается повышением уровня хорионических гонадотропинов в случае беременности развития . В свою очередь, лютеальная функция продлена, а эндокринная среда поддерживает зарождающуюся беременность.

У мужчин LHCGR был идентифицирован на клетках Leydig , которые имеют решающее значение для выработки тестостерона и поддерживают сперматогенез .

Нормальное функционирование LHCGR является критическим для мужского развития плода, так как клетки плода Leydig производят андростендионе, который преобразуется в тестостерон в клетках Sertoli плода, чтобы индуцировать маскулинизацию.

LHCGR были обнаружены во многих типах экстрагогадальных тканей, и физиологическая роль некоторых остается в значительной степени неисследованной. Таким образом, рецепторы были обнаружены в матке , сперме , семинальных везикулах , простате , коже , молочной , железе надпочечниках , щитовидной железе , нейронной сетчатке , нейроэндокринных клетках и (крысе) мозга . [ 6 ]

Рецепторное регулирование

[ редактировать ]
Семь трансмембранная α-спиральная структура рецептора, связанного с G-белком, таким как LHCGR

Активация

[ редактировать ]

Повышенная регуляция относится к увеличению количества сайтов рецепторов на мембране. Эстроген и FSH активируют сайты LHCGR в подготовке к овуляции . После овуляции лютеинизированный яичник поддерживает LHCGR, которые позволяют активацию в случае имплантации. Повышенная регуляция у мужчин требует транскрипции генов для синтеза рецепторов LH в клеточной цитоплазме. Некоторые причины относительно того, почему пониженные рецепторы LH не активируются: отсутствие транскрипции генов, отсутствие РНК в конверсию белка и отсутствие целевых поставки клеточной мембраны от Гольджи.

Десенсибилизация

[ редактировать ]

LHCGR становятся десенсибилизированными при воздействии LH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами . Этот процесс растет белок GS от LHCGR.

Подавление

[ редактировать ]

Понижающая регуляция относится к уменьшению количества молекул рецепторов. Обычно это является результатом эндоцитоза рецептора . В этом процессе связанный комплекс Lcgr-Hormone связывает арестин и концентрируется в ямах с клатриновым покрытием . Клатрин, покрытые ямами, рекрутируют динамин и отжимают от клеточной поверхности, становясь везикулами с покрытием клатрина . Везикулы, покрытые клатрином, обрабатываются в эндосомы , некоторые из которых переработаны на клеточную поверхность, в то время как другие нацелены на лизосомы . Рецепторы, нацеленные на лизосомы, разлагаются. Использование агонистов длительного действия будет подавлять популяцию рецепторов, способствуя их эндоцитозу.

Модуляторы

[ редактировать ]

Антитела к LHCGR могут мешать активности LHCGR.

Антагонисты и агонисты LHCGR

[ редактировать ]

В 2019 году сообщалось о открытии мощных и селективных антагонистов рецептора лютеинизирующего гормона (Bay-298 и Bay-899), которые смогли снизить уровень половых гормонов in vivo . [ 11 ] Последний соответствует критериям качества для «пожертвованного химического зонда», как определено консорциумом структурной геномики . [ 12 ]

Серия соединений на основе тиенопира (IM) [ 13 ] Приводя к оптимизированным ORG 43553 были описаны как первые агонисты лютеинизирующих гормонов -рецепторов. [ 14 ] [ 15 ]

Аномалии LHCGR

[ редактировать ]

Мутации потери функции у женщин могут привести к бесплодию . В 46 человек XY Тяжелая инактивация может вызвать мужской псевдогермафродитизм , поскольку клетки плода Leydig во время могут не реагировать и, таким образом, мешать маскулинизации. [ 16 ] Менее тяжелая инактивация может привести к гипоспадии или микропенису . [ 6 ]

Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за открытие системы G -белков.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор взаимодействует с GIPC1 . [ 17 ]

  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000138039 - ENSEMBL , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000024107 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Jump up to: а беременный Симони М., Громолл Дж., Нишлаг Е (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликула-стимулирующих гормонов: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология» . Эндокринные обзоры . 18 (6): 739–773. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID   9408742 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор рецептора лутропина/хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID   11943741 .
  7. ^ Dufau ML (1998). «Лютеинизирующий гормональный рецептор». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–496. doi : 10.1146/annurev.physiol.60.1.461 . PMID   9558473 .
  8. ^ Цзян Х, Диас Джа, Хе Х (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424–451. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID   24001578 .
  9. ^ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji Th (апрель 1998 г.). «Ген, взаимодействие, генерация сигнала, дивергенция сигнала и трансдукция сигнала рецептора LH/CG». Международный журнал гинекологии и акушерства . 60 (Suppl 1): S9-20. doi : 10.1016/s0020-7292 (98) 80001-5 . PMID   9833610 . S2CID   4798893 .
  10. ^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Sorrell S, Bator JM, Neubauer JF, et al. (Декабрь 1979 г.). «Биосинтез андрогена в клетках Leydig после десенсибилизации яичка путем лютеинизирующего гормона-выделяющего гормона и хорионического гонадотропина человека». Эндокринология . 105 (6): 1314–1321. doi : 10.1210/endo-105-6-1314 . PMID   227658 .
  11. ^ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, Walter A, Nubbemeyer R, Heldmann D, et al. (Ноябрь 2019). «Открытие Bay-298 и Bay-899: тетрагидро-1,6-нафтиридин, мощный и селективный антагонисты рецептора лютеинизирующего гормона, которые снижают уровень половых гормонов in vivo» . Журнал лекарственной химии . 62 (22): 10321–10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID   31670515 . S2CID   204967109 .
  12. ^ «Пожертвованные химические зонды» . thesgc.org . Получено 31 июля 2023 года .
  13. ^ Van Straten NC, Schoonus-Gerritsma GG, Van Someren RG, Draaijer J, Adang AE, Timmers CM, et al. (Октябрь 2002). «Первые перорально активные агонисты с низкой молекулярной массой для рецептора LH: тиенопир (IM) идентифицирует с терапевтическим потенциалом для индукции овуляции». Химбиохим . 3 (10): 1023–1026. doi : 10.1002/1439-7633 (20021004) 3:10 <1023 :: AID-CBIC1023> 3.0.CO; 2-9 . PMID   12362369 . S2CID   8732411 .
  14. ^ Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, Timmers CM, Wiegerinck PH, Ijzerman AP (февраль 2008 г.). «[3H] org 43553, первый низкомолекулярный агонистический и аллостерический радиолиганд для человеческого лютеинизирующего гормонального рецептора». Молекулярная фармакология . 73 (2): 518–524. doi : 10.1124/моль.107.039875 . HDL : 1887/3209412 . PMID   17989351 . S2CID   34584880 .
  15. ^ Van de Lagemaat R, Timmers CM, Kelder J, Van Koppen C, Mosselman S, Hanssen RG (март 2009 г.). «Индукция овуляции мощным, перорально активным, низкомолекулярным агонистом (ORG 43553) или рецептором лютеинизирующего гормона» . Человеческое воспроизведение . 24 (3): 640–648. Doi : 10,1093/Humrep/den412 . PMID   19088107 .
  16. ^ Wu SM, Chan Wy (1999). «Мужской псевдогермафродитизм из -за инактивации мутаций лютеинизирующих гормонов рецепторов» . Архив медицинских исследований . 30 (6): 495–500. doi : 10.1016/s0188-4409 (99) 00074-0 . PMID   10714363 .
  17. ^ Хиракава Т., Галет С., Киши М., Асколи М (декабрь 2003 г.). «GIPC связывается с рецептором лютропина человека (HLHR) с помощью необычного мотива связывания домена PDZ, и он регулирует сортировку интернализованного человеческого хориогонадотропина и плотности HLHR клеточной поверхности» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49348–49357. doi : 10.1074/jbc.m306557200 . PMID   14507927 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 135b99537d338a1a56089f8f4eca05de__1723003200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/13/de/135b99537d338a1a56089f8f4eca05de.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)