Лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор
LHCGR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | LHCGR , HHG, LCGR, LGR2, LH/CG-R, LH/CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 152790 ; MGI : 96783 ; Гомологен : 37276 ; GeneCards : LHCGR ; OMA : LHCGR - Ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина ( LHCGR ), также рецептор -рецептор ( LCGR ) или лютеинизирующий гормон -рецептор ( LHR ), является рецептором трансмбранного рецептора , которые преобладают в яйцах и яичнике , но также во многих экстрагонах, таких как у вас , как и у них, и у них, как и у них . Рецептор взаимодействует как с лютеинизирующим гормоном (LH), так и с хорионическими гонадотропинами (такими как HCG у людей) и представляет G-белковой рецептор (GPCR). Его активация необходима для гормонального функционирования во время размножения.
LHCGR Gene
[ редактировать ]Ген P21 для LHCGR обнаруживается на хромосоме 2 у людей, близких к гену рецептора FSH . Он состоит из 70 кбитч (по сравнению с 54 кпб для FSHR). [ 5 ] Ген похож на ген для рецептора FSH и рецептора TSH.
Рецепторная структура
[ редактировать ]LHCGR состоит из 674 аминокислот и имеет молекулярную массу около 85–95 кДа в зависимости от степени гликозилирования. [ 6 ]
Как и другие GPCR, рецептор LHCG обладает семью мембранными доменами или трансмембранными спиралями . [ 7 ] Внеклеточный домен рецептора сильно гликозилирован . Эти трансмембранные домены содержат два высококонсервативных цистеина остатка , которые строят дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Трансмембранная часть очень гомологична с другими членами семейства GPCR Родопсина. [ 8 ] С-концевой домен является внутриклеточным и кратким, богатым серином и треониновым остатками для возможного фосфорилирования .
Связывание лиганда и передача сигнала
[ редактировать ]После связывания LH с внешней частью мембранного рецептора трансдукция сигнала происходит . Этот процесс приводит к активации гетеротримерного G -белка . Связывание LH с рецептором сдвигает его конформацию . Активированный рецептор способствует связыванию GTP с G -белком и его последующей активацией. После связывания GTP гетеротример G -белка отсоединяется от рецептора и разборки. Alpha-Subunit GS связывает аденилатциклазу и активирует систему цАМФ . [ 9 ]
Считается, что рецепторная молекула существует в конформационном равновесии между активными и неактивными состояниями. Связывание LH (или CG) с рецептором сдвигает равновесие в направлении активной формы рецептора. Чтобы ячейка отвечала на LH только небольшой процент (≈1%) сайтов рецепторов, необходимо активировать.
Фосфорилирование с помощью цАМФ-зависимых протеинкиназ
[ редактировать ]Циклические ампер-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальным каскадом, возникающим в результате активации GS GS GS GCG-рецептором. Активированный GS связывает фермент аденилатциклазу, и это приводит к производству циклического AMP (CAMP). Циклин AMP-зависимые протеинкиназы присутствуют в виде тетрамеров с двумя регуляторными субъединицами и двумя каталитическими субъединицами. После связывания цАМФ с регуляторными субъединицами, каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, ведущих к физиологическому действию. Циклический усилитель деградируется фосфодиэстеразой и высвобождением 5'AMP. Одной из мишеней протеинкиназы A является циклический белок, связывающий элемент ответа AMP, CREB , который связывает ДНК в клеточном ядре посредством прямых взаимодействий со специфическими последовательностями ДНК, называемых циклическими элементами отклика AMP (CRE); Этот процесс приводит к активации или инактивации транскрипции генов . [ 5 ]
Сигнал усиливается за счет участия лагеря и полученного фосфорилирования. Процесс модифицируется простагландинами . Другими клеточными регуляторами, которые участвуют, являются внутриклеточная концентрация кальция, регулируемая активацией фосфолипазы С , оксидом азота и другими факторами роста.
Другие пути сигнализации существуют для LHCGR. [ 6 ]
Действие
[ редактировать ]
Основной функцией рецептора LHCG является регуляция стероидогенеза . Это достигается путем увеличения внутриклеточного уровня фермента, расщепляющего фермент, расщепляющий фермент холестерин , член семейства цитохрома P450 . Это приводит к увеличению превращения холестерина в предшественников андрогенов, необходимых для производства многих стероидных гормонов, включая тестостерон и эстрогены. [ 10 ]
Яичник
[ редактировать ]В яичнике рецептор LHCG необходим для созревания фолликулярного и овуляции, а также для лютеиновой функции. Его экспрессия требует соответствующей гормональной стимуляции FSH и эстрадиолом . LHCGR присутствует на клетках гранулезы , THECA клетки , лютеальные клетки и интерстициальные клетки [ 6 ] LCGR восстанавливается повышением уровня хорионических гонадотропинов в случае беременности развития . В свою очередь, лютеальная функция продлена, а эндокринная среда поддерживает зарождающуюся беременность.
Яичка
[ редактировать ]У мужчин LHCGR был идентифицирован на клетках Leydig , которые имеют решающее значение для выработки тестостерона и поддерживают сперматогенез .
Нормальное функционирование LHCGR является критическим для мужского развития плода, так как клетки плода Leydig производят андростендионе, который преобразуется в тестостерон в клетках Sertoli плода, чтобы индуцировать маскулинизацию.
Extragonadal
[ редактировать ]LHCGR были обнаружены во многих типах экстрагогадальных тканей, и физиологическая роль некоторых остается в значительной степени неисследованной. Таким образом, рецепторы были обнаружены в матке , сперме , семинальных везикулах , простате , коже , молочной , железе надпочечниках , щитовидной железе , нейронной сетчатке , нейроэндокринных клетках и (крысе) мозга . [ 6 ]
Рецепторное регулирование
[ редактировать ]
Активация
[ редактировать ]Повышенная регуляция относится к увеличению количества сайтов рецепторов на мембране. Эстроген и FSH активируют сайты LHCGR в подготовке к овуляции . После овуляции лютеинизированный яичник поддерживает LHCGR, которые позволяют активацию в случае имплантации. Повышенная регуляция у мужчин требует транскрипции генов для синтеза рецепторов LH в клеточной цитоплазме. Некоторые причины относительно того, почему пониженные рецепторы LH не активируются: отсутствие транскрипции генов, отсутствие РНК в конверсию белка и отсутствие целевых поставки клеточной мембраны от Гольджи.
Десенсибилизация
[ редактировать ]LHCGR становятся десенсибилизированными при воздействии LH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами . Этот процесс растет белок GS от LHCGR.
Подавление
[ редактировать ]Понижающая регуляция относится к уменьшению количества молекул рецепторов. Обычно это является результатом эндоцитоза рецептора . В этом процессе связанный комплекс Lcgr-Hormone связывает арестин и концентрируется в ямах с клатриновым покрытием . Клатрин, покрытые ямами, рекрутируют динамин и отжимают от клеточной поверхности, становясь везикулами с покрытием клатрина . Везикулы, покрытые клатрином, обрабатываются в эндосомы , некоторые из которых переработаны на клеточную поверхность, в то время как другие нацелены на лизосомы . Рецепторы, нацеленные на лизосомы, разлагаются. Использование агонистов длительного действия будет подавлять популяцию рецепторов, способствуя их эндоцитозу.
Модуляторы
[ редактировать ]Антитела к LHCGR могут мешать активности LHCGR.
Антагонисты и агонисты LHCGR
[ редактировать ]В 2019 году сообщалось о открытии мощных и селективных антагонистов рецептора лютеинизирующего гормона (Bay-298 и Bay-899), которые смогли снизить уровень половых гормонов in vivo . [ 11 ] Последний соответствует критериям качества для «пожертвованного химического зонда», как определено консорциумом структурной геномики . [ 12 ]
Серия соединений на основе тиенопира (IM) [ 13 ] Приводя к оптимизированным ORG 43553 были описаны как первые агонисты лютеинизирующих гормонов -рецепторов. [ 14 ] [ 15 ]
Аномалии LHCGR
[ редактировать ]Мутации потери функции у женщин могут привести к бесплодию . В 46 человек XY Тяжелая инактивация может вызвать мужской псевдогермафродитизм , поскольку клетки плода Leydig во время могут не реагировать и, таким образом, мешать маскулинизации. [ 16 ] Менее тяжелая инактивация может привести к гипоспадии или микропенису . [ 6 ]
История
[ редактировать ]Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за открытие системы G -белков.
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что лютеинизирующий гормон/хориогонадотропин рецептор взаимодействует с GIPC1 . [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000138039 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000024107 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный Симони М., Громолл Дж., Нишлаг Е (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликула-стимулирующих гормонов: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология» . Эндокринные обзоры . 18 (6): 739–773. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID 9408742 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор рецептора лутропина/хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID 11943741 .
- ^ Dufau ML (1998). «Лютеинизирующий гормональный рецептор». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–496. doi : 10.1146/annurev.physiol.60.1.461 . PMID 9558473 .
- ^ Цзян Х, Диас Джа, Хе Х (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424–451. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID 24001578 .
- ^ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji Th (апрель 1998 г.). «Ген, взаимодействие, генерация сигнала, дивергенция сигнала и трансдукция сигнала рецептора LH/CG». Международный журнал гинекологии и акушерства . 60 (Suppl 1): S9-20. doi : 10.1016/s0020-7292 (98) 80001-5 . PMID 9833610 . S2CID 4798893 .
- ^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Sorrell S, Bator JM, Neubauer JF, et al. (Декабрь 1979 г.). «Биосинтез андрогена в клетках Leydig после десенсибилизации яичка путем лютеинизирующего гормона-выделяющего гормона и хорионического гонадотропина человека». Эндокринология . 105 (6): 1314–1321. doi : 10.1210/endo-105-6-1314 . PMID 227658 .
- ^ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, Walter A, Nubbemeyer R, Heldmann D, et al. (Ноябрь 2019). «Открытие Bay-298 и Bay-899: тетрагидро-1,6-нафтиридин, мощный и селективный антагонисты рецептора лютеинизирующего гормона, которые снижают уровень половых гормонов in vivo» . Журнал лекарственной химии . 62 (22): 10321–10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID 31670515 . S2CID 204967109 .
- ^ «Пожертвованные химические зонды» . thesgc.org . Получено 31 июля 2023 года .
- ^ Van Straten NC, Schoonus-Gerritsma GG, Van Someren RG, Draaijer J, Adang AE, Timmers CM, et al. (Октябрь 2002). «Первые перорально активные агонисты с низкой молекулярной массой для рецептора LH: тиенопир (IM) идентифицирует с терапевтическим потенциалом для индукции овуляции». Химбиохим . 3 (10): 1023–1026. doi : 10.1002/1439-7633 (20021004) 3:10 <1023 :: AID-CBIC1023> 3.0.CO; 2-9 . PMID 12362369 . S2CID 8732411 .
- ^ Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, Timmers CM, Wiegerinck PH, Ijzerman AP (февраль 2008 г.). «[3H] org 43553, первый низкомолекулярный агонистический и аллостерический радиолиганд для человеческого лютеинизирующего гормонального рецептора». Молекулярная фармакология . 73 (2): 518–524. doi : 10.1124/моль.107.039875 . HDL : 1887/3209412 . PMID 17989351 . S2CID 34584880 .
- ^ Van de Lagemaat R, Timmers CM, Kelder J, Van Koppen C, Mosselman S, Hanssen RG (март 2009 г.). «Индукция овуляции мощным, перорально активным, низкомолекулярным агонистом (ORG 43553) или рецептором лютеинизирующего гормона» . Человеческое воспроизведение . 24 (3): 640–648. Doi : 10,1093/Humrep/den412 . PMID 19088107 .
- ^ Wu SM, Chan Wy (1999). «Мужской псевдогермафродитизм из -за инактивации мутаций лютеинизирующих гормонов рецепторов» . Архив медицинских исследований . 30 (6): 495–500. doi : 10.1016/s0188-4409 (99) 00074-0 . PMID 10714363 .
- ^ Хиракава Т., Галет С., Киши М., Асколи М (декабрь 2003 г.). «GIPC связывается с рецептором лютропина человека (HLHR) с помощью необычного мотива связывания домена PDZ, и он регулирует сортировку интернализованного человеческого хориогонадотропина и плотности HLHR клеточной поверхности» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49348–49357. doi : 10.1074/jbc.m306557200 . PMID 14507927 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ji TH, Ryu KS, Gilchrist R, Ji I (1997). «Взаимодействие, генерация сигнала, дивергенция сигнала и передача сигнала LH/CG и рецептор». Недавний прогресс в исследованиях гормонов . 52 : 431–53, обсуждение 454. PMID 9238862 .
- Dufau ML (1998). «Лютеинизирующий гормональный рецептор». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–496. doi : 10.1146/annurev.physiol.60.1.461 . PMID 9558473 .
- Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор рецептора лутропина/хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID 11943741 .
- Амстердам А., Ханох Т., Дантес А., Таджима К., Штраус Дж.Ф., Сегер Р. (февраль 2002 г.). «Механизмы десенсибилизации гонадотропина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 69–74. doi : 10.1016/s0303-7207 (01) 00701-8 . PMID 11988313 . S2CID 23625847 .
- Fanelli F, Puett D (август 2002 г.). «Структурные аспекты лютеинизирующего гормонального рецептора: информация от молекулярного моделирования и мутагенеза». Эндокринный . 18 (3): 285–293. doi : 10.1385/endo: 18: 3: 285 . PMID 12450321 . S2CID 24739956 .
- Латронико А.С., Сегалофф Д.Л. (январь 2007 г.). «Понимание, изученное из L457 (3.43) R, активирующего мутанта рецептора лютропина человека» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 260–262: 287–293. doi : 10.1016/j.mce.2005.11.053 . PMC 1785107 . PMID 17055147 .
- Нагаяма Ю., Руссо Д., Уодсворт Х.Л., Шазенбалк Г.Д., Рапопорт Б (август 1991). «Одиннадцать аминокислот (LYS-2011 до LYS-211) и 9 аминокислот (Gly-222 к LEU-230) в рецепторе тиреотропина человека участвуют в связывании лиганда» . Журнал биологической химии . 266 (23): 14926–14930. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 98566-2 . PMID 1651314 .
- Jia XC, Oikawa M, Bo M, Tanaka T, NY T, Boime I, et al. (Июнь 1991 г.). «Экспрессия рецептора лютеинизирующего человеческого гормона (LH): взаимодействие с LH и хорионическим гонадотропином у человека, но не лошадей, крысы и видов ована» . Молекулярная эндокринология . 5 (6): 759–768. doi : 10.1210/mend-5-6-759 . PMID 1922095 .
- MGASHING T, Kadowed, Takura Y, Miymomoto K, Hassegawa Y, Bourd Y, et al. (Ноябрь 1990). Человек и секвенирование кДНК рецептора LH/HCG человека. Биофические исследования 172 (3) (3): 1049–1 doi : 10.1016/0006-291x (90) 1552-4 PMID 2244890 .
- Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (1991). «Локализация человеческого лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина гена рецептора (LHCGR) к хромосоме 2P21». Цитогенетика и клеточная генетика . 54 (1–2): 77–79. doi : 10.1159/000132962 . PMID 2249480 .
- Xie YB, Wang H, Segaloff DL (декабрь 1990 г.). «Внеклеточный домен рецептора лутропина/хориогонадотропина, экспрессируемого в трансфицированных клетках, связывает хориогонадотропин с высокой аффинностью» . Журнал биологической химии . 265 (35): 21411–21414. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 45750-x . PMID 2254302 .
- Frazier AL, Robbins LS, Stork PJ, Sprengel R, Segaloff DL, Cone Rd (август 1990 г.). «Выделение кДНК рецептора TSH и LH/CG из щитовидной железы человека: регуляция с помощью тканевой сплайсинга» . Молекулярная эндокринология . 4 (8): 1264–1276. doi : 10.1210/mend-4-8-1264 . HDL : 21.11116/0000-0000-7844-D . PMID 2293030 .
- Keutmann HT, Charlesworth MC, Mason KA, Ostrea T, Johnson L, Ryan RJ (апрель 1987 г.). «Рецептор-связывающая область в бета-субъединице чориогонадотропина/лутропин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (7): 2038–2042. Bibcode : 1987pnas ... 84.2038K . doi : 10.1073/pnas.84.7.2038 . PMC 304579 . PMID 3470775 .
- Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H, et al. (Декабрь 1995). «Структурные прогнозы для лиганд-связывающей области гликопротеиновых гормонов рецепторов и природа взаимодействия гормонов-рецептор» . Структура 3 (12): 1341–1353. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00272-6 . PMID 8747461 .
- Atger M, Misrahi M, SAR S, Le Flem L, Dessen P, Milgrom E (июнь 1995 г.). «Структура человеческого лютеинизирующего гормона-хориогонадотропинного гена рецептора: необычный промотор и 5 'некодирующие области». Молекулярная и клеточная эндокринология . 111 (2): 113–123. doi : 10.1016/0303-7207 (95) 03557-N . PMID 7556872 . S2CID 25479294 .
- Латронико А.С., Анасти Дж., Арнхольд И.Дж., Мендонса Б.Б., Доминис С., Албано М.К. и др. (Август 1995). «Новая мутация гена рецептора лютеинизирующего гормона, вызывающего мужской гонадотропин, независимый от преждевременного полового созревания». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (8): 2490–2494. doi : 10.1210/jcem.80.8.7629248 . PMID 7629248 .
- Shenker A, Laue L, Kosugi S, Merendino JJ, Minegishi T, Cutler GB (октябрь 1993 г.). «Конститутивно активирующая мутация лютеинизирующего гормонального рецептора в семейном мужском докадном половом созревании». Природа . 365 (6447): 652–654. Bibcode : 1993natur.365..652S . doi : 10.1038/365652A0 . PMID 7692306 . S2CID 4307732 .
- Ko K, Saji M, Hidaka, Moriyy N, Omo, Kohn Ld, et al. (Апрель 1995). «Новая конфигурирующая точечная мутация в ген-рецепторе лютеинизирующего гормона/кориогонадропина в случаях преждевременного полового созревания». Журнал клинической энокциологи и метаболизм 80 (4): 1162–1 Doi : 10.1210/jcem.80.4.7714085 . PMID 7714085
- Кремер Х., Крайдж Р., Толедо С.П., Пост М., Фридман Дж.Б., Хаясида Сай и др. (Февраль 1995). «Мужской псевдогермафродитизм из -за гомозиготной миссенс -мутации гена лютеинизирующего гормона рецептора». Природа генетика . 9 (2): 160–164. doi : 10.1038/ng0295-160 . HDL : 2066/20602 . PMID 7719343 . S2CID 8678536 .
- Косуги С., Ван Доп С., Геффнер М.Е., Рабл В., Карел Дж.С., Чауссейн Дж.Л. и др. (Февраль 1995). «Характеристика гетерогенных мутаций, вызывающих конститутивную активацию лютеинизирующего гормонального рецептора в семейном мужчине, преждевременном половом созревании». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 183–188. doi : 10.1093/hmg/4.2.183 . PMID 7757065 .
- Кремер Х., Мариман Е., Оттен Б.Дж., Молл Г.В., Стоэлинга Г.Б., Вит Дж. М. и др. (Ноябрь 1993). «Косегрегация миссенс-мутаций гена лютеинизирующего гормонального рецептора с семейным ограниченным мужчинами преждевременным половым созреванием». Молекулярная генетика человека . 2 (11): 1779–1783. doi : 10.1093/hmg/2.11.1779 . PMID 8281137 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецепторы гликопротеинов гормонов: LH» . База данных IUPHAR рецепторов и ионных каналов . Международный союз базовой и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2021-01-18 . Получено 2006-07-20 .
- GRIS: Информационная система рецептора гликопротеин-гормона
- Рецепторы LH-HCG+ в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)