Jump to content

Рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина

LHCGR
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы LHCGR , HHG, LCGR, LGR2, LH/CG-R, LH/CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина
Внешние идентификаторы Опустить : 152790 ; МГИ : 96783 ; Гомологен : 37276 ; GeneCards : LHCGR ; OMA : LHCGR — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000233

НМ_013582
НМ_001364898

RefSeq (белок)

НП_000224

НП_038610
НП_001351827

Местоположение (UCSC) Chr 2: 48,69 – 48,76 Мб Чр 17: 89.02 – 89,1 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Рецептор лютеинизирующего гормона/хорогонадотропина ( LHCGR ), также рецептор лютропина/хориогонадотропина ( LCGR ) или рецептор лютеинизирующего гормона ( LHR ) представляет собой трансмембранный рецептор, обнаруженный преимущественно в яичниках и семенниках , а также во многих внегонадных органах, таких как матка и молочные железы . Рецептор взаимодействует как с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), так и с хорионическими гонадотропинами (такими как ХГЧ у человека) и представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR). Его активация необходима для гормонального функционирования во время воспроизводства.

Ген ФСГ LHCGR находится на хромосоме 2 p21 человека, рядом с геном рецептора . Он состоит из 70 кбит/с (против 54 кбит у ФШР). [ 5 ] Ген аналогичен гену рецептора ФСГ и рецептора ТТГ.

Структура рецептора

[ редактировать ]

LHCGR состоит из 674 аминокислот и имеет молекулярную массу около 85–95 кДа в зависимости от степени гликозилирования. [ 6 ]

Как и другие GPCR, рецептор LHCG обладает семью трансмембранными доменами или трансмембранными спиралями . [ 7 ] Внеклеточный домен рецептора сильно гликозилирован . Эти трансмембранные домены содержат два высококонсервативных остатка цистеина , которые создают дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Трансмембранная часть высоко гомологична другим членам семейства GPCR родопсина. [ 8 ] С-концевой домен является внутриклеточным и коротким, богат остатками серина и треонина для возможного фосфорилирования .

Связывание лигандов и передача сигнала

[ редактировать ]

При связывании ЛГ с внешней частью мембранного рецептора передача сигнала происходит . Этот процесс приводит к активации гетеротримерного G-белка . Связывание ЛГ с рецептором меняет его конформацию . Активированный рецептор способствует связыванию GTP с G-белком и его последующей активации. После связывания GTP гетеротример G-белка отделяется от рецептора и разбирается. Альфа-субъединица Gs связывает аденилатциклазу и активирует систему цАМФ . [ 9 ]

Считается, что молекула рецептора существует в конформационном равновесии между активным и неактивным состояниями. Связывание ЛГ (или ЦГ) с рецептором сдвигает равновесие в сторону активной формы рецептора. Чтобы клетка отреагировала на ЛГ, необходимо активировать лишь небольшой процент (≈1%) рецепторных участков.

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами

[ редактировать ]

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальным каскадом, возникающим в результате активации G-белка G рецептором LHCG. Активированный Gs связывает фермент аденилатциклазу, что приводит к выработке циклического АМФ (цАМФ). Циклин-АМФ-зависимые протеинкиназы представлены в виде тетрамеров с двумя регуляторными субъединицами и двумя каталитическими субъединицами. При связывании цАМФ с регуляторными субъединицами каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, приводящее к физиологическому действию. Циклический АМФ расщепляется фосфодиэстеразой и высвобождает 5'АМФ. Одной из мишеней протеинкиназы А является белок, связывающий элемент ответа циклического АМФ, CREB , который связывает ДНК в ядре клетки посредством прямого взаимодействия со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа циклического АМФ (CRE); этот процесс приводит к активации или инактивации транскрипции генов . [ 5 ]

Сигнал усиливается за счет участия цАМФ и последующего фосфорилирования. Процесс модифицируется простагландинами . Другими участвующими клеточными регуляторами являются внутриклеточная концентрация кальция, регулируемая активацией фосфолипазы C , оксида азота и других факторов роста.

Для LHCGR существуют и другие пути передачи сигналов. [ 6 ]

Действие

[ редактировать ]
Лютеинизирующий гормон активирует фермент, расщепляющий боковые цепи холестерина в чувствительных тканях, что является первым этапом всего человеческого стероидогенеза.

Основная функция рецептора ЛХГЧ — регуляция стероидогенеза . Это достигается за счет увеличения внутриклеточных уровней фермента, расщепляющего боковую цепь холестерина , члена семейства цитохрома P450 . Это приводит к усилению превращения холестерина в предшественники андрогенов, необходимые для выработки многих стероидных гормонов, включая тестостерон и эстрогены. [ 10 ]

В яичнике рецептор ЛХГЧ необходим для созревания фолликулов и овуляции, а также для функции лютеина. Его экспрессия требует соответствующей гормональной стимуляции ФСГ и эстрадиолом . LHCGR присутствует на гранулезных клетках , теки клетках , лютеиновых клетках и интерстициальных клетках. [ 6 ] LCGR рестимулируется повышением уровня хорионических гонадотропинов в случае беременности развития . В свою очередь, лютеиновая функция продлевается, а эндокринная среда способствует наступающей беременности.

У мужчин LHCGR был идентифицирован в клетках Лейдига , которые имеют решающее значение для производства тестостерона и поддерживают сперматогенез .

Нормальное функционирование LHCGR имеет решающее значение для развития плода мужского пола, поскольку фетальные клетки Лейдига вырабатывают андростендион, который превращается в тестостерон в фетальных клетках Сертоли, вызывая маскулинизацию.

Внегонадный

[ редактировать ]

LHCGR обнаружен во многих типах внегонадных тканей, а физиологическая роль некоторых из них остается в значительной степени неизученной. Таким образом, рецепторы были обнаружены в матке , сперме , семенных пузырьках , предстательной железе , коже , молочной железе , надпочечниках , щитовидной железе , нервной сетчатке , нейроэндокринных клетках и (крысином) мозге . [ 6 ]

Регуляция рецепторов

[ редактировать ]
Семь трансмембранных α-спиралей рецептора, связанного с G-белком, такого как LHCGR.

Повышение регуляции

[ редактировать ]

Положительная регуляция означает увеличение количества рецепторных участков на мембране. Эстроген и ФСГ активируют участки LHCGR при подготовке к овуляции . После овуляции лютеинизированный яичник сохраняет LHCGR, который позволяет активировать его в случае имплантации. Повышение регуляции у мужчин требует транскрипции генов для синтеза рецепторов ЛГ в цитоплазме клетки. Некоторыми причинами того, почему пониженная регуляция рецепторов ЛГ не активируется, являются: отсутствие транскрипции генов, отсутствие конверсии РНК в белок и отсутствие направленной доставки через клеточную мембрану из аппарата Гольджи.

Десенсибилизация

[ редактировать ]

LHCGR теряют чувствительность при воздействии ЛГ в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами . Этот процесс отсоединяет белок Gs от LHCGR.

Даунрегуляция

[ редактировать ]

Понижение регуляции означает уменьшение количества молекул рецептора. Обычно это является результатом эндоцитоза рецепторов . В этом процессе связанный комплекс LCGR-гормон связывает аррестин и концентрируется в ямках, покрытых клатрином . Ямки, покрытые клатрином, рекрутируют динамин и отрываются от поверхности клетки, превращаясь в везикулы, покрытые клатрином . Покрытые клатрином везикулы перерабатываются в эндосомы , некоторые из которых возвращаются на поверхность клетки, а другие направляются в лизосомы . Рецепторы, нацеленные на лизосомы, деградируют. Использование агонистов длительного действия будет подавлять популяцию рецепторов, способствуя их эндоцитозу.

Модуляторы

[ редактировать ]

Антитела к LHCGR могут влиять на активность LHCGR.

Антагонисты и агонисты LHCGR

[ редактировать ]

В 2019 году сообщалось об открытии мощных и селективных антагонистов рецептора лютеинизирующего гормона (BAY-298 и BAY-899), которые способны снижать уровень половых гормонов in vivo . [ 11 ] Последний соответствует критериям качества «пожертвованного химического зонда», определенным Консорциумом структурной геномики . [ 12 ]

Ряд соединений на основе тиенопир(им)идина. [ 13 ] приводящие к оптимизации Org 43553, были описаны как первые агонисты рецепторов лютеинизирующего гормона. [ 14 ] [ 15 ]

Нарушения LHCGR

[ редактировать ]

Мутации потери функции у женщин могут привести к бесплодию . У 46 особей XY тяжелая инактивация может вызвать мужской псевдогермафродитизм , поскольку фетальные клетки Лейдига во время этого периода могут не реагировать и, таким образом, мешать маскулинизации. [ 16 ] Менее тяжелая инактивация может привести к гипоспадии или микропенису . [ 6 ]

Альфред Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за открытие системы G-белка.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина взаимодействует с GIPC1 . [ 17 ]

  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000138039 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024107 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б Симони М., Громолл Дж., Нишлаг Э. (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология» . Эндокринные обзоры . 18 (6): 739–773. дои : 10.1210/edrv.18.6.0320 . ПМИД   9408742 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и Асколи М., Фанелли Ф., Сегалофф Д.Л. (апрель 2002 г.). «Рецептор лютропина/хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–174. дои : 10.1210/edrv.23.2.0462 . ПМИД   11943741 .
  7. ^ Дюфау МЛ (1998). «Рецептор лютеинизирующего гормона». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–496. дои : 10.1146/annurev.phyol.60.1.461 . ПМИД   9558473 .
  8. ^ Цзян X, Диас Дж. А., Хэ X (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424–451. дои : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . ПМИД   24001578 .
  9. ^ Рю К.С., Гилкрист Р.Л., Ку Ю.Б., Джи И, Джи Т.Х. (апрель 1998 г.). «Ген, взаимодействие, генерация сигналов, расхождение сигналов и передача сигналов рецептора LH/CG». Международный журнал гинекологии и акушерства . 60 (Приложение 1): S9-20. дои : 10.1016/S0020-7292(98)80001-5 . ПМИД   9833610 . S2CID   4798893 .
  10. ^ Дюфау М.Л., Сигоррага С., Баукал А.Дж., Соррелл С., Батор Дж.М., Нойбауэр Дж.Ф. и др. (декабрь 1979 г.). «Биосинтез андрогенов в клетках Лейдига после десенсибилизации яичек рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона и хорионическим гонадотропином человека». Эндокринология . 105 (6): 1314–1321. дои : 10.1210/эндо-105-6-1314 . ПМИД   227658 .
  11. ^ Вортманн Л., Линденталь Б., Мюн П., Уолтер А., Нуббемейер Р., Хелдманн Д. и др. (ноябрь 2019 г.). «Открытие BAY-298 и BAY-899: мощные и селективные антагонисты на основе тетрагидро-1,6-нафтиридина рецептора лютеинизирующего гормона, которые снижают уровень половых гормонов in vivo» . Журнал медицинской химии . 62 (22): 10321–10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . ПМИД   31670515 . S2CID   204967109 .
  12. ^ «Пожертвованные химические зонды» . thesgc.org . Проверено 31 июля 2023 г.
  13. ^ ван Стратен Н.К., Скунус-Герритсма Г.Г., ван Сомерен Р.Г., Драайер Дж., Аданг А.Е., Тиммерс К.М. и др. (октябрь 2002 г.). «Первые перорально активные низкомолекулярные агонисты рецептора ЛГ: тиенопир(им)идины с терапевтическим потенциалом для индукции овуляции». ХимБиоХим . 3 (10): 1023–1026. doi : 10.1002/1439-7633(20021004)3:10<1023::AID-CBIC1023>3.0.CO;2-9 . ПМИД   12362369 . S2CID   8732411 .
  14. ^ Хейтман Л.Х., Остером Дж., Бонгер К.М., Тиммерс К.М., Вигеринк П.Х., Айзерман А.П. (февраль 2008 г.). «[3H] Org 43553, первый низкомолекулярный агонист и аллостерический радиолиганд для рецептора лютеинизирующего гормона человека». Молекулярная фармакология . 73 (2): 518–524. дои : 10.1124/моль.107.039875 . hdl : 1887/3209412 . ПМИД   17989351 . S2CID   34584880 .
  15. ^ ван де Лагемаат Р., Тиммерс С.М., Келдер Дж., ван Коппен С., Моссельман С., Ханссен Р.Г. (март 2009 г.). «Индукция овуляции мощным, перорально активным, низкомолекулярным агонистом (Org 43553) рецептора лютеинизирующего гормона» . Репродукция человека . 24 (3): 640–648. дои : 10.1093/humrep/den412 . ПМИД   19088107 .
  16. ^ Ву С.М., Чан Вайоминг (1999). «Мужской псевдогермафродитизм вследствие инактивации мутаций рецептора лютеинизирующего гормона» . Архивы медицинских исследований . 30 (6): 495–500. дои : 10.1016/S0188-4409(99)00074-0 . ПМИД   10714363 .
  17. ^ Хиракава Т., Галет С., Киши М., Асколи М. (декабрь 2003 г.). «GIPC связывается с рецептором лютропина человека (hLHR) посредством необычного мотива связывания домена PDZ и регулирует сортировку интернализованного хориогонадотропина человека и плотность hLHR на клеточной поверхности» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49348–49357. дои : 10.1074/jbc.M306557200 . ПМИД   14507927 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 548dc7943986c3b5cd93ed7c665f1b74__1723003200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/54/74/548dc7943986c3b5cd93ed7c665f1b74.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)