✖


Jump to content

Белмумаб

(Перенаправлен из Бенлиста )

Белмумаб
Половный фрагмент белимумаба. PDB : 5y9k .
Моноклональное антитело
Тип Целое антитело
Источник Человек
Цель B-клеточный активирующий фактор (Baff, Blys)
Клинические данные
Торговые названия Бенлиста
Другие имена Lymphostat-B
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus A611027
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Внутривенное , подкожное
Код ATC
Юридический статус
Юридический статус
Идентификаторы
Номер CAS
Наркоман
Chemspider
  • никто
НЕКОТОРЫЙ
Кегг
Химический
Химические и физические данные
Формула C 6358 H 9904 N 1728 O 2010 S 44
Молярная масса 144 121 .90  g·mol −1
 ☒Не проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Белимумаб , проданный под названием бренда Benlysta человека , является моноклональным антителом , которое ингибирует B-клеточный активирующий фактор (BAFF), [ 6 ] Также известен как стимулятор B-лимфоцитов (Blys). [ 7 ] Он одобрен в Соединенных Штатах [ 8 ] и Канада, [ 9 ] и Европейский союз [ 5 ] лечить системную волчанку эритематозу и нефрит волчанки. [ 10 ]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция в легких) и инфекция мочевыводящих путей (структуры, которые производят или несут мочу), диарея и тошнота (чувство больного). [ 5 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Белимумаб показан для лечения активной системной волчанки эритематозу и активного нефрит волчанки. [ 4 ] [ 5 ]

Побочные эффекты и взаимодействия

[ редактировать ]

Обычные побочные эффекты, о которых сообщается с белимумабом, включают тошноту , диарею и лихорадку , а также гиперчувствительность и реакции на инфузии , которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регуляторные агентства рекомендуют лечить пациентов антигистамином до инфузии белимумаба. [ 11 ]

Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом , среди пациентов, получавших лекарство, было зарегистрировано больше о серьезных инфекциях и смертельных случаях, чем среди пациентов, получавших плацебо . [ 12 ]

Не было проведено никаких исследований взаимодействия, но сочетание белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно те, которые нацелены на B-лимфоциты , такие как терапия против CD20 , могут увеличить риск тяжелых инфекций. сочетание белимумаба с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами . Аналогичным образом, не рекомендуется [ 4 ] [ 11 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Модель заполнения космического пространства, иллюстрирующая три молекулы белимумаба (TAN/Orange), связывающего гомотример BAFF. PDB : 5y9j .

В лимфоциты (В-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерный агрессивный ответ, наблюдаемый при аутоиммунных заболеваниях , таких как системная волчанка. В -клетки развиваются в костном мозге и продолжают созревать периферически во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В -клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно разрушаются самоубийством клеток ( апоптоз ). Исследователи предполагают, что системная волчанка эритематозу вызвана, когда аутоиммунные В -клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от самоубийства клеток. [ Медицинская цитата необходима ]

B-клеточный активирующий фактор (BAFF), также называемый стимулятором B-лимфоцитов (BLYS), необходим для развития и выживания В-клеток. У пациентов с системной волчанкой эритематозой BAFF сверхэкспрессируется, что может вызвать аутоиммунные пролиферации В -клеток и выживаемость. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с B -клетками. Без BAFF B -клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению системной волчанки. [ Медицинская цитата необходима ]

BAFF секретируется различными клетками: моноциты и макрофаги ; костного мозга стромальные клетки ; астроциты в определенных глиобластомах ; синовиоциты при ревматоидном артрите; и эпителиальные клетки слюны при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами на В лимфоциты: [ Медицинская цитата необходима ]

  • BAFF-R (рецептор BAFF)
  • BCMA (антиген созревания В -клеток)
  • TACI (трансмембранная активатор и модулятор кальция и циклофилин лиганд -лиганд)

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на B-клетках, уровни BCL-2 , коэффициент выживания, увеличиваются. Когда все три рецептора BAFF стимулируются, уровни NF Kappa B , которые способствуют клеток пролиферации и дифференцировке , повышаются в ядре . [ Медицинская цитата необходима ]

Еще один B-клеточный активатор, аналогичный BAFF,-это апрель ( лиганд, вызывающий пролиферацию ), [ 13 ] Но апрель активирует только BCMA и TACI, а не BAFF-R. [ Медицинская цитата необходима ]

Белимумаб уменьшает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела против CD20 еще больше снижают число. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не индуцирует антитело -зависимую клеточную цитотоксичность , которая может ожидать от этого антитела типа IgG1 . [ 14 ] . [ Лучший источник необходим ]

История

[ редактировать ]

B-клеточный активирующий фактор-это естественный белок , который был обнаружен исследователями из национального еврейского здоровья (ранее Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр) и Университет Колорадо , которые совместно опубликовали статью, подробно описывающие свои результаты в мае 1999 года и назвали белок Высокий 1 . [ 15 ] Тот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, и в статье, опубликованной в июле того же года, науки о геноме человека (HGS) называли его Blys (коротко для стимулятора B лимфоцитов). [ 16 ] Шесть лет спустя, были опубликованы исследования, показывающие ключевую роль Blys в дифференцировке, выживании и активации B -клеток. [ 17 ]

В октябре 2000 года технология HGS и Cambridge Antobley Technology (CAT) согласилась совместно разработать моноклональные антитела, нацеленные на Blys. В соответствии с настоящим Соглашением CAT будет выявлять антитела, а HGS выберет подходящие для клинических испытаний. [ 18 ] В 2003 году исследователи CAT сообщили, что, используя технологию фага -дисплея , они выявили множество из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание Blys с его рецептором. [ 19 ] Позже в том же году один из этих антител был выделен и охарактеризован. Он был назван Lymphostat-B и впоследствии назван Belimumab. [ 20 ]

В августе 2006 года HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS будет провести испытания фазы III для Белимумаба с помощью GSK. Компании будут в равной степени разделять расходы на развитие III/IV фазы, продажи и маркетинговые расходы, а также прибыль любого продукта, коммерциализированного в соответствии с соглашением. [ 18 ] 13 февраля 2007 года HGS и GSK объявили о начале первых из двух клинических испытаний белимумаба фазы III у пациентов с активной волчанкой эритематозой. [ 21 ]

Были проведены два фазы III клинические исследования, включающие в общей сложности 1684 пациента с оценками ≥6 по оценке активности волчанки Селена-Слай. Первичной конечной точкой было снижение ≥4 в оценке Селена-Слай и несколько других факторов, через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил частоту ответа, снижал активность заболевания и тяжелые вспышки и был хорошо переносится. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг/кг) в дополнение к стандартной терапии, 58% имели оценки Selena-sledai, сниженные на ≥4 пункта в течение 52 недель, по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. [ 22 ] [ 23 ] Тем не менее, пациенты афроамериканского или африканского происхождения не реагировали значительно на белимумаб. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Эти исследования не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами системной волчанки, которые включают активное повреждение почек или центральной нервной системы. Субъекты с активной болезнью почек были включены в исследования II фазы. [ 27 ]

Клинические испытания обнаружили, что белимумаб безопасен при лечении системной волчанки эритематозу, [ 22 ] [ 23 ] [ 28 ] но величина пользы была небольшим, [ 8 ] и исследования фазы III исключали наиболее тяжелые случаи системной волчанки, включающего повреждение почек и головного мозга. США Рецензенты Управления по санитарному надзору за продуктами и лекарствами (FDA) выразили обеспокоенность тем, что препарат был только «незначительно» эффективным и что в группе лечения было больше смертей. Защитники сказали, что в дополнение к своей скромной эффективности, Белимумаб позволил пациентам значительно снизить использование кортикостероидов . [ 29 ]

Белимумаб не был эффективным в клинических испытаниях II фазы для ревматоидного артрита . [ 30 ] Это было умеренно эффективно в исследованиях II фазы для синдрома Шегрена . [ 31 ]

В декабре 2020 года FDA одобрил Belimumab как лечение нефрит волчанки в сочетании со стандартным лечением. [ 32 ]

Общество и культура

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Под названием бренда Benlysta, Белимумаб получил одобрение FDA для лечения системной волчанки в марте 2011 года, [ 33 ] Несмотря на обеспокоенность среди членов консультативного комитета о том, что улучшение 4 баллов по шкале Селены-Следа было незначительным, и, несмотря на оговорки по поводу дополнительных смертей в группе лечения. [ 24 ] [ 34 ] Впоследствии он был утвержден в Канаде и Европейском союзе. [ 9 ] [ 5 ]

В феврале 2023 года был назначен обозначение лекарств для FDA для лечения системного склероза сирот . [ 35 ] [ 36 ]

Экономика

[ редактировать ]

Белимумаб в основном используется у людей с системной волчанкой . Когда он был введен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. [ 8 ] Продажи выросли до 31,2 миллиона долларов в первом квартале 2012 года. [ 37 ]

Общая стоимость за первый год лечения с белимумабом составляет 28 000 долларов. [ 38 ] Белимумаб гораздо дороже, чем другие препараты, используемые для лечения волчанки, включая преднизон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 долл. США), пероральный метотрексат (432 долл. США), азатиоприн (468 долл. США) и микофенолят (1224 долл. США). [ 38 ]

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и совершенства по уходу рассчитал стоимость белимумаба в 61 200 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принятая стоимость от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку на конфиденциальную сумму, которая все еще не принесла ее в приемлемый диапазон. [ 39 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Blisibimod , ингибитор как растворимого, так и мембранного BAFF, продемонстрировал сходное снижение B-клеток в клинических испытаниях и исследован в клиническом исследовании фазы II для пациентов с волчанкой.

BR3-FC , рекомбинантный слитый белок, построенный с внеклеточной лиганд-связывающей частью BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора Blys и находится в фармацевтическом развитии на ранней стадии. [ 40 ]

Rituximab , моноклональное антитело против CD20, было одобрено для некоторых признаков. Окрелизумаб , Ofatumumab и «моноклоналы третьего поколения» находятся в разработке. [ Цитация необходима ]

Другие препараты, касающиеся гиперактивности B лимфоцитов, включают атацицепт , рекомбинантный слитый белок , который построен с внеклеточной частью связывания лиганда TACI и блокирует активацию TACI к апрелю и Blys. Это провалило исследование фазы II для рассеянного склероза . [ 41 ] [ 42 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Белимумаб (Benlysta) использование во время беременности» . Drugs.com . 5 февраля 2020 года. Архивировано с оригинала 4 декабря 2020 года . Получено 29 июля 2020 года .
  2. ^ «Benlysta (Glaxosmithkline Australia Pty Ltd)» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 11 ноября 2022 года . Получено 15 апреля 2023 года .
  3. ^ «Информация о продукте Benlysta» . Здравоохранение Канада . 22 октября 2009 г. Получено 17 марта 2023 года .
  4. ^ Jump up to: а беременный в «Инъекция Benlysta-belimumab, порошок, лиофилизированный, для раствора Benlysta-belimumab раствор» . Йиляйм . 17 января 2020 года. Архивировано с оригинала 25 сентября 2020 года . Получено 29 июля 2020 года .
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и «Бенлиста Епра» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 года. Архивировано с оригинала 25 октября 2020 года . Получено 29 июля 2020 года .
  6. ^ Боссен С, Шнайдер П (октябрь 2006 г.). «Бафф, апрель и их рецепторы: структура, функция и сигнализация» (PDF) . Семинары по иммунологии . 18 (5): 263–275. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID   16914324 .
  7. ^ Кавери С.В., Футон Л., Байри Дж (сентябрь 2010 г.). «Базофилы и нефрит при волчанке». Новая Англия Журнал медицины . 363 (11): 1080–1082. doi : 10.1056/nejmcibr1006936 . PMID   20825323 .
  8. ^ Jump up to: а беременный в Белимумаб: Первый препарат, одобренный FDA для лечения волчанки с 1955 года, архивировав 13 сентября 2021 года на машине Wayback , Ребекка Манно, Центр артрита Джонса Хопкинса, 15 июля 2011 г.
  9. ^ Jump up to: а беременный Drugbank DB08879
  10. ^ «Benlysta теперь одобрена в Канаде в дополнение к стандартной терапии для лечения активного нефрита волчанки у взрослых пациентов» (пресс -релиз). Glaxosmithkline. 30 июля 2021 года . Получено 17 марта 2023 года - через Newswire.
  11. ^ Jump up to: а беременный Европейское агентство по лекарственным средствам : Бенлиста резюме характеристик продукта Архивировано 18 июня 2018 года на машине Wayback
  12. ^ «Glaxosmithkline и Human Genome Sciences объявляют о одобрении FDA Benlysta (Belimumab) для лечения системной волчанки эритематозуса» . Glaxosmithkline. 9 марта 2011 года. Архивировано с оригинала 17 марта 2011 года . Получено 11 марта 2011 года .
  13. ^ Schneider P (июнь 2005 г.). «Роль апреля и BAFF в активации лимфоцитов» . Текущее мнение в иммунологии . 17 (3): 282–289. doi : 10.1016/j.coi.2005.04.005 . PMID   15886118 .
  14. ^ Июнь 2007 г. Европейская лига против ревматизма симпозиум.
  15. ^ Shu HB, Hu WH, Johnson H (май 1999). «Tall-1-новый член семейства TNF, который понижается митогенами» . Журнал биологии лейкоцитов . 65 (5): 680–683. doi : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID   10331498 . S2CID   1498303 .
  16. ^ Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, Lafleur DW, Feng P, et al. (Июль 1999). «Блайс: член семейства факторов некроза опухоли и стимулятора лимфоцитов». Наука . 285 (5425): 260–263. doi : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID   10398604 .
  17. ^ Crowley JE, Treml LS, Stadanlick JE, Carpenter E, Cancro MP (июнь 2005 г.). «Спецификация гомеостатической ниши среди наивных и активированных В -клеток: растущая роль для семейства рецепторов и лигандов Blys». Семинары по иммунологии . 17 (3): 193–199. doi : 10.1016/j.smim.2005.02.001 . PMID   15826824 .
  18. ^ Jump up to: а беременный «Бенлиста (белимумаб)» . Человеческие науки генома. Архивировано из оригинала 21 апреля 2011 года . Получено 11 марта 2011 года .
  19. ^ Edwards BM, Barash SC, Main SH, Choi Gh, Minter R, Ullrich S, et al. (Ноябрь 2003). «Замечательная гибкость репертуара антител человека; выделение более тысячи различных антител к одному белке, Blys». Журнал молекулярной биологии . 334 (1): 103–118. doi : 10.1016/j.jmb.2003.09.054 . PMID   14596803 .
  20. ^ Baker KP, Edwards BM, Main SH, Choi Gh, Wager Re, Halpern WG, et al. (Ноябрь 2003). «Генерация и характеристика лимфостат-B, человеческого моноклонального антитела, которое противодействует биоактивности стимулятора B-лимфоцитов». Артрит и ревматизм . 48 (11): 3253–3265. doi : 10.1002/art.11299 . PMID   14613291 .
  21. ^ «Науки о геноме человека и glaxosmithkline объявляют о начале фазы 3 Клиническое исследование Lymphostat-B в системной волчанке эритематозу» (пресс-релиз). Человеческие науки генома. 13 февраля 2007 года. Архивировано с оригинала 25 апреля 2011 года . Получено 11 марта 2011 года .
  22. ^ Jump up to: а беременный Наварра С.В., Гусман Р.М., Галлахер А.Е., Холл С., Леви Р.А., Хименес Р.Е. и др. (Учебная группа Bliss-52) (февраль 2011 г.). «Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной волчанкой эритематозой: рандомизированное плацебо-контролируемое, исследование 3 фазы» . Лансет . 377 (9767): 721–731. doi : 10.1016/s0140-6736 (10) 61354-2 . PMID   21296403 . S2CID   28952240 . Архивировано из оригинала 17 октября 2012 года . Получено 31 октября 2012 года .
  23. ^ Jump up to: а беременный Фури Р., Петри М., Замани О., Сервера Р., Уоллес Д.Дж., Тегзова Д. и др. (Учебная группа Bliss-76) (декабрь 2011 г.). «Фаза III, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование белимумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует стимулятор B-лимфоцитов, у пациентов с системной волчанкой эритематоз» . Артрит и ревматизм . 63 (12): 3918–3930. doi : 10.1002/art.30613 . PMC   5007058 . PMID   22127708 .
  24. ^ Jump up to: а беременный белимумаба FDA ставит под сомнение безопасность, эффективность архивирования 3 марта 2021 года на машине Wayback , Эмили П. Уокер, корреспондент Вашингтона, Medpage Today, 12 ноября 2010 г.
  25. ^ Сводные минуты заседания Консультативного комитета по артриту 16 ноября 2010 г. Архивировано 4 марта 2017 года в Управлении по санитарному надзору США за продуктами и лекарствами (FDA)
  26. ^ 2010 Материалы заседания, Консультативный комитет по артриту архивировал 29 марта 2012 года в Управлении по санитарному надзору США за продуктами и лекарствами (FDA)
  27. ^ Эндрю Поллак, «FDA одобряет Benlysta, новое лекарство для волчанки», архивировав 12 ноября 2020 года на The Wayback Machine , The New York Times , 9 марта 2011 г.
  28. ^ Lee YH, Song GG (январь 2018 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного или подкожного белимумаба в сочетании со стандартной терапией у пациентов с активной системной волчанкой эритематозой: мета-анализ байесовской сети рандомизированных контролируемых исследований» . Волчанка . 27 (1): 112–119. doi : 10.1177/0961203317713143 . PMID   28592201 . S2CID   26026994 .
  29. ^ «Должен ли белимумаб был одобрен? Стивен Пейдж, Medscape Rheumatology, 24 марта 2011 года» . Архивировано с оригинала 16 ноября 2015 года . Получено 27 апреля 2013 года .
  30. ^ Номер клинического испытания nct00071812 для «исследования безопасности и эффективности лимфостата-B (моноклональное анти-белочное антитело) у субъектов с ревматоидным артритом» на клинике .gov .
  31. ^ «Эффективность и безопасность белимумаба у субъектов с первичным синдромом Шегрена (Beliss)» . Июль 2012 года. Архивировано с оригинала 18 октября 2012 года . Получено 1 ноября 2012 года .
  32. ^ «FDA одобряет белимумаб и voclosporin для волчанного нефрит» . Ревматолог. 24 марта 2021 года. Архивировано с оригинала 5 мая 2021 года . Получено 3 мая 2021 года .
  33. ^ «FDA одобряет Benlysta обращаться с волчанкой» (пресс -релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 9 марта 2011 года. Архивировано с оригинала 11 марта 2011 года.
  34. ^ Поллак A (16 ноября 2010 г.). «Benlysta, лечение волчанки, одобренное FDA» The New York Times . Архивировано с оригинала 9 ноября 2020 года . Получено 29 июля 2020 года .
  35. ^ «Benlysta предоставила Orphan Dructormation US FDA для потенциального лечения системного склероза» . GSK (пресс -релиз). Архивировано из оригинала 9 февраля 2023 года . Получено 9 февраля 2023 года .
  36. ^ «GSK говорит, что Benlysta предоставила Orphan Drug Advition FDA» . Marketscreener . Февраль 2023 года. Архивировано с оригинала 9 февраля 2023 года . Получено 9 февраля 2023 года .
  37. ^ HGSI сокращает потерю на продажах Benlysta, архивные 7 апреля 2019 года на машине Wayback , Zacks Equity Research, 26 апреля 2012 г.
  38. ^ Jump up to: а беременный Hahn BH (апрель 2013 г.). «Белимумаб для системной волчанки эритематозу». Новая Англия Журнал медицины . 368 (16): 1528–1535. doi : 10.1056/nejmct1207259 . PMID   23594005 .
  39. ^ Ниццы публикуют проект руководства по белимумабе для системной волчанки эритематоса, архивировав 12 сентября 2012 года на машине Wayback , пресс -релиз, 26 апреля 2012 г.
  40. ^ Vugmeyster Y, Seshasayee D, Chang W, Storn A, Howell K, Sa S, et al. (Февраль 2006 г.). «Растворимый антагонист BAFF, BR3-FC, уменьшает B-клетки периферической крови и предельную зону лимфоидной ткани и фолликулярные B-клетки в обезьянах Cynomolgus» . Американский журнал патологии . 168 (2): 476–489. doi : 10.2353/ajpath.2006.050600 . PMC   1606502 . PMID   16436662 .
  41. ^ Номер клинического испытания NCT00642902 для "Atacicept при рассеянном склерозе, фаза II" на Clinicaltrials.gov
  42. ^ Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, Boyko A, Radü EW, Mikol DD, et al. (Исследовательская группа ATAMS) (апрель 2014 г.). «Atacicept при рассеянном склерозе (Atams): рандомизированное плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование фазы 2». Lancet. Неврология . 13 (4): 353–363. doi : 10.1016/s1474-4422 (14) 70028-6 . PMID   24613349 . S2CID   38926361 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Belimumab&oldid=1199351946"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a4d75c9f2de8c72a1deccbde35d2f011__1706293560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a4/11/a4d75c9f2de8c72a1deccbde35d2f011.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Belimumab - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)