Синдром Элерса-Данлоса

Синдром Элерса-Данлоса
Человек с классической СЭД, демонстрирующей гиперэластичность кожи.
Произношение	/ ˈ eɪ l ər z ˈ d æ n l ɒ s /
Специальность	Медицинская генетика
Симптомы	Чрезмерно гибкие суставы, растягивающаяся кожа, аномальное образование рубцов.
Осложнения	Расслоение аорты , вывихи суставов , остеоартрит , синдром усиленной скелетно-мышечной боли
Обычное начало	Детство или юность в зависимости от типа.
Продолжительность	Пожизненный
Типы	Гипермобильный, классический, сосудистый , кифосколиоз, артрохалазия, дерматоспараксис, синдром хрупкой роговицы и другие.
Причины	Генетический
Факторы риска	Семейная история
Метод диагностики	Генетическое тестирование , физическое обследование
Дифференциальный диагноз	синдром Марфана , синдром кутис-лакса , синдром семейной гипермобильности суставов , Синдром Лойса-Дитца , расстройство спектра гипермобильности
Уход	Поддерживающий
Прогноз	Зависит от конкретного расстройства
Частота	1 из 5000

Синдромы Элерса-Данлоса ( СЭД ) представляют собой группу из 13 генетических заболеваний соединительной ткани . Симптомы часто включают расшатывание суставов, боль в суставах, эластичную бархатистую кожу и образование аномальных рубцов. Их можно заметить при рождении или в раннем детстве. Осложнения могут включать расслоение аорты , вывихи суставов , сколиоз , хроническую боль или ранний остеоартрит . Текущая классификация последний раз обновлялась в 2017 году, когда был добавлен ряд более редких форм ЭЦП.

СЭД возникает из-за вариаций более чем 19 генов , присутствующих при рождении. Конкретный затронутый ген определяет тип СЭД, хотя генетические причины гипермобильного синдрома Элерса-Данлоса (hEDS) до сих пор неизвестны. Некоторые случаи возникают в результате новой вариации, возникающей на ранних стадиях развития, тогда как другие наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Обычно эти изменения приводят к дефектам структуры или обработки белка коллагена или тенасцина .

Диагноз часто основывается на симптомах и подтверждается генетическим тестированием или биопсией кожи , особенно при hEDS, но первоначально людям может быть ошибочно поставлен диагноз ипохондрии , депрессии или миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости . Генетическое тестирование можно использовать для подтверждения всех других типов СЭД.

Лекарство пока не известно, и лечение носит поддерживающий характер. Физиотерапия и фиксация могут помочь укрепить мышцы и поддержать суставы. Некоторые формы СЭД приводят к нормальной продолжительности жизни , но те, которые поражают кровеносные сосуды, обычно уменьшают ее. Все формы СЭД могут привести к летальному исходу у некоторых пациентов.

Хотя ЭДС затрагивает как минимум одного из 5000 человек во всем мире, другие типы встречаются на более низких частотах. Прогноз зависит от конкретного заболевания. Избыточную подвижность впервые описал Гиппократ в 400 г. до н.э. Синдромы названы в честь двух врачей, Эдварда Элерса и Анри-Александра Данлоса , которые описали их на рубеже 20-го века.

Типы

В 2017 году с использованием специфических диагностических критериев было классифицировано 13 подтипов СЭД. По данным Общества Элерса-Данлоса , синдромы также можно сгруппировать по симптомам, обусловленным конкретными генными мутациями. Нарушения группы А – это те, которые влияют на первичную структуру и обработку коллагена. Заболевания группы B влияют на сворачивание и сшивание коллагена. Группа С – нарушения структуры и функции миоматрикса. Нарушения группы D – это те, которые влияют на биосинтез гликозаминогликанов . Расстройства группы Е характеризуются дефектами пути комплемента. Группа F – это нарушения внутриклеточных процессов, а группа G – неразрешенные формы СЭД.

Гипермобильная ЭЦП (hEDS)

Гипермобильный СЭД (hEDS, ранее отнесенный к типу 3) в основном характеризуется гипермобильностью, которая поражает как крупные, так и мелкие суставы. Это может привести к частым подвывихам (частичным вывихам) и вывихам суставов. Как правило, у людей с этим вариантом кожа мягкая, гладкая и бархатистая, на ней легко появляются синяки, а также могут наблюдаться хронические боли в мышцах и/или костях. Поражает кожу меньше, чем другие формы. У него нет доступного генетического теста. hEDS является наиболее распространенным из 19 типов заболеваний соединительной ткани. Поскольку генетического теста не существует, поставщики услуг должны диагностировать hEDS на основе того, что они знают о состоянии и физических характеристиках пациента. Помимо общих признаков, признаки могут включать дефекты соединительных тканей по всему телу, проблемы опорно-двигательного аппарата и семейный анамнез. Наряду с этими общими признаками и побочными эффектами у пациентов могут возникнуть проблемы с выздоровлением.

Беременные, у которых есть hEDS, подвергаются повышенному риску осложнений. Некоторые возможные осложнения — предродовой разрыв плодных оболочек, падение артериального давления при анестезии, преждевременные роды (очень быстрые, активные роды), неправильное положение плода и повышенная кровоточивость. Лица с hEDS могут подвергаться риску падения, послеродовой депрессии (больше, чем у населения в целом) и медленного выздоровления после родов.

Медицинский университет Южной Каролины обнаружил вариант гена, общий для пациентов с ЭДС.

Генетика гипермобильной ЭЦП

Хотя 12 из 13 подтипов СЭД имеют генетические вариации, которые можно проверить с помощью генетического тестирования , генетическая причина возникновения ЭДС неизвестна. Недавно несколько лабораторий и исследовательских инициатив пытались обнаружить потенциальный ген hEDS. В 2018 году Общество Элерса-Данлоса начало исследование гипермобильной генетической оценки Элерса-Данлоса (HEDGE). В ходе текущего исследования было проверено более 1000 человек, у которых был диагностирован hEDS по критериям 2017 года, чтобы оценить их геном на наличие распространенной мутации. На сегодняшний день 200 человек с hEDS прошли полногеномное секвенирование , а 500 — полное секвенирование экзома ; Целью данного исследования является значительное увеличение этих цифр.

Об многообещающих результатах этого расширенного скрининга сообщила лаборатория Норриса под руководством Рассела Норриса на факультете регенеративной медицины и клеточной биологии Медицинского университета Южной Каролины . Используя CRISPR Cas-9-опосредованное редактирование генома на мышиных моделях заболевания, лаборатория недавно идентифицировала «очень сильный ген-кандидат». для ХЭДС. Это открытие, а также более глубокое понимание сердечных осложнений, связанных с большинством подтипов СЭД, привели к развитию множества управляемых лекарственными путями, вовлеченных в заболевания аортального и митрального клапана . Хотя этот ген-кандидат не был публично идентифицирован, лаборатория Норриса провела несколько исследований, включающих секвенирование генома небольшой популяции, и составила рабочий список возможных генов hEDS. Мутация в COL3A1 в одной семье с аутосомно-доминантным фенотипом hEDS было обнаружено снижение секреции коллагена и чрезмерную модификацию коллагена. В 35 семьях скопируйте изменения номера в TPSAB1 , кодирующие альфа-триптазу, были связаны с повышенными базальными уровнями триптазы в сыворотке , связанными с вегетативной дисфункцией , желудочно-кишечными расстройствами , аллергическими и кожными симптомами, а также аномалиями соединительной ткани, все это одновременно с фенотипом hEDS. Наконец, Тенасцин X. белок внеклеточного матрикса , важный для мутации коллагена, кодируемый геном TNXB , связан с hEDS у пациентов с дефицитом тенасцина X.

Другой способ, которым лаборатория Норриса пытается найти этот ген, — это изучение генов, участвующих в формировании аорты и митральных клапанов, поскольку эти клапаны часто пролапсируют или деформируются как симптом СЭД. Поскольку hEDS является таким сложным заболеванием, охватывающим множество органов, концентрация внимания на одном отличительном признаке оказалась успешной. Одним из генов, обнаруженных таким образом, является DZIP1 , который регулирует развитие сердечного клапана у млекопитающих посредством механизма CBY1 -бета-катенин. Мутации этого гена влияют на каскад бета-катенина, участвующий в развитии, вызывая пороки развития внеклеточного матрикса, что приводит к потере коллагена. Недостаток коллагена здесь согласуется с hEDS и объясняет «вялые» пороки сердца митрального и аортального клапанов. Второе генетическое исследование, специфичное для пролапса митрального клапана, было сосредоточено на сигнальном пути PDGF , который участвует в лигандах факторов роста и изоформах рецепторов. Мутации этого пути влияют на способность локализовать реснички в различных типах клеток, включая клетки сердца. В результате цилиопатии такие структуры, как выносящий тракт сердца , сердечная трубка и спондилодез, ограничиваются и/или повреждаются.

Классическая ЭЦП (cEDS)

Классический СЭД характеризуется чрезвычайно эластичной, хрупкой и легко травмируемой кожей, а также гипермобильностью суставов. моллюскоидные псевдоопухоли (кальцинированные гематомы Также часто наблюдаются , возникающие в точках давления) и сфероиды (кисты, содержащие жир, возникающие на предплечьях и голенях). Побочное осложнение гиперэластичности, присутствующее во многих случаях СЭД, затрудняет закрытие ран самостоятельно. Иногда задерживается двигательное развитие и возникает гипотония . Вариация, вызывающая этот тип СЭД, находится в генах COL5A2 , COL5A1 и реже COL1A1 . Он затрагивает кожу больше, чем hEDS. При классической СЭД наблюдаются большие различия в проявлении симптомов. Из-за этой разницы СЭД часто не диагностируется. Без генетического тестирования медицинские работники могут поставить предварительный диагноз на основе тщательного обследования полости рта, кожи и костей, а также неврологического обследования.

Хороший способ начать процесс диагностики — изучить семейный анамнез. СЭД является аутосомно-доминантным заболеванием, поэтому часто передается по наследству от родителей. Генетическое тестирование остается наиболее надежным способом диагностики СЭД. Лекарства от СЭД 1 типа не найдено, но курс упражнений без нагрузки может помочь снять мышечное напряжение, что может помочь исправить некоторые симптомы СЭД. Противовоспалительные препараты и изменение образа жизни могут помочь при болях в суставах. С детьми, у которых есть СЭД, также следует выбирать образ жизни, чтобы попытаться предотвратить травмы кожи. В этом может помочь защитная одежда. При ранах часто накладывают глубокие швы, которые оставляют на дольше, чем обычно.

Сосудистая ЭДС (вЭДС)

Сосудистый СЭД (ранее отнесенный к типу 4) определяется по тонкой, полупрозрачной, чрезвычайно хрупкой коже, на которой легко появляются синяки. Он также характеризуется хрупкими кровеносными сосудами и органами, которые могут легко разорваться. Заболевшие люди часто невысокого роста и имеют тонкие волосы на голове. Он также имеет характерные черты лица, в том числе большие глаза, небольшой подбородок, впалые щеки, тонкий нос и губы, а также уши без мочек. Присутствует гипермобильность суставов, но обычно ограничивается мелкими суставами (пальцы рук, ног). Другие общие признаки включают косолапость , разрыв сухожилий и/или мышц, акрогерию (преждевременное старение кожи рук и ног), раннее варикозное расширение вен , пневмоторакс (коллапс легкого), рецессию десен и уменьшение количества жира под кожей. Это может быть вызвано вариациями гена COL3A1 . В редких случаях COL1A1 . это также может быть вызвано вариациями

Кифосколиоз ЭДС (кЭДС)

Кифосколиоз СЭД (ранее отнесенный к типу 6) связан с тяжелой гипотонией при рождении, задержкой моторного развития, прогрессирующим сколиозом (присутствует с рождения) и хрупкостью склеры. У людей также могут быть легко возникающие синяки, хрупкие артерии, склонные к разрывам, необычно маленькие роговицы и остеопения (низкая плотность костей). Другие общие черты включают « марфаноидный облик», характеризующийся длинными тонкими пальцами ( арахнодактилия ), необычно длинными конечностями и впалой грудной клеткой ( pectus excavatum ) или выступающей грудью ( pectus carinatum ). Это может быть вызвано вариациями гена PLOD1 или, реже, гена FKBP14 .

Артрохалазия EDS (aEDS)

Артрохалазия СЭД (ранее классифицировавшаяся как типы 7А и В) характеризуется выраженной гипермобильностью суставов и врожденным вывихом бедра . Другие общие признаки включают хрупкую, эластичную кожу с легкими синяками, гипотонию , кифосколиоз ( кифоз и сколиоз ) и легкую остеопению . коллаген I типа Обычно поражается . Встречается очень редко, зарегистрировано около 30 случаев. Это более тяжелое течение, чем тип гипермобильности. Причиной этого являются вариации генов COL1A1 и COL1A2 .

Дерматоспараксис EDS (dEDS)

Дерматоспараксис СЭД (ранее отнесенный к типу 7C) связан с чрезвычайно хрупкой кожей, что приводит к сильным синякам и рубцам; обвисшая, дряблая кожа, особенно на лице; гипермобильность от легкой до серьезной; и грыжи. Причиной этого являются вариации гена ADAMTS2 . Это крайне редко, зарегистрировано около 11 случаев.

Синдром хрупкой роговицы (BCS)

Синдром хрупкой роговицы характеризуется прогрессирующим истончением роговицы , ранним прогрессирующим кератоглобусом или кератоконусом, близорукостью, потерей слуха и синими склерами . Также часто наблюдаются классические симптомы, такие как гипермобильность суставов и гиперэластичность кожи. Он имеет два типа. Тип 1 возникает из-за вариаций гена ZNF469 . Тип 2 обусловлен вариациями гена PRDM5 .

Классическая ЭЦП (clEDS)

Классический СЭД характеризуется повышенной растяжимостью кожи с бархатистой текстурой кожи и отсутствием атрофических рубцов, генерализованной гипермобильностью суставов с периодическими вывихами или без них (чаще плеча и голеностопного сустава), а также легко повреждаемой кожей или спонтанными экхимозами (изменение цвета кожи в результате кровотечения). под). Это может быть вызвано вариациями гена TNXB .

Спондилодиспластический СЭД (spEDS)

Спондилодиспластический СЭД характеризуется низким ростом (прогрессирующим в детстве), мышечной гипотонией (от тяжелой врожденной до легкой степени позднего начала) и искривлением конечностей. Это может быть вызвано вариациями обеих копий гена B4GALT7 . Другие случаи могут быть вызваны вариациями гена B3GALT6 . Люди с вариациями этого гена могут страдать кифосколиозом , суженными пальцами, остеопорозом , аневризмой аорты и проблемами с легкими. Другие случаи могут быть вызваны геном SLC39A13 . У людей с вариациями этого гена выпученные глаза, морщинистые ладони, сужающиеся пальцы и гипермобильность дистальных суставов.

Мышечно-контрактурная EDS (mcEDS)

Мышечно-контрактурный СЭД характеризуется врожденными множественными контрактурами, характерными приводящими-сгибательными контрактурами и/или эквиноварусной косолапостью ( косолапость ), характерными черепно-лицевыми особенностями, которые проявляются при рождении или в раннем детстве, а также особенностями кожи, такими как повышенная растяжимость кожи, синяки, хрупкость кожи с атрофические рубцы и увеличение ладонных морщин. Это может быть вызвано вариациями гена CHST14 . Некоторые другие случаи могут быть вызваны вариациями гена DSE .

По состоянию на 2021 год сообщалось, что у 48 человек есть mcEDS-CHST14, а у 8 человек - mcEDS-DSE.

Миопатическая ЭДС (мЭДС)

Миопатия Бетлема 2 , официально известная как миопатическая СЭД (мЭДС), характеризуется тремя основными критериями: врожденная мышечная гипотония и/или мышечная атрофия , которая улучшается с возрастом, контрактуры проксимальных суставов коленного, тазобедренного и локтевого суставов и гипермобильность дистальных суставов. (лодыжки, запястья, стопы и руки). Четыре второстепенных критерия также могут способствовать диагностике мЭДС. Это заболевание может наследоваться либо по аутосомно-доминантному, либо по аутосомно-рецессивному типу. Необходимо провести молекулярное тестирование, чтобы убедиться в COL12A1 наличии мутаций в гене ; в противном случае следует рассмотреть возможность возникновения других миопатий коллагенового типа.

Пародонтальная ЭДС (pEDS)

Пародонтальный СЭД (pEDS) является аутосомно-доминантным заболеванием. характеризуется четырьмя основными критериями тяжелого и трудноизлечимого пародонтита с ранним началом (детский или подростковый возраст), отсутствием прикрепленной десны , претибиальных бляшек и семейным анамнезом родственника первой степени родства, который соответствует клиническим критериям. Восемь второстепенных критериев также могут способствовать диагностике пЭДС. Молекулярное тестирование может выявить мутации в C1R или C1S генах , влияющие на белок C1r .

Сердечно-клапанный СЭД (cvEDS)

Сердечно-клапанный СЭД (cvEDS) характеризуется тремя основными критериями: тяжелые прогрессирующие сердечно-клапанные проблемы (затрагивающие аортальный и митральный клапаны), проблемы с кожей, такие как гиперрастяжимость, атрофические рубцы, тонкая кожа и легкое образование синяков, а также гипермобильность суставов (генерализованная или ограничивается мелкими суставами). Четыре второстепенных критерия могут помочь в диагностике cvEDS. cvEDS — аутосомно-рецессивное заболевание, наследуемое путем изменения обоих аллелей гена COL1A2 .

Признаки и симптомы

Эта группа заболеваний поражает соединительные ткани по всему телу, при этом симптомы чаще всего возникают в суставах, коже и кровеносных сосудах. Однако, поскольку соединительная ткань встречается по всему телу, СЭД может привести к множеству неожиданных воздействий любой степени тяжести, и это состояние не ограничивается суставами, кожей и кровеносными сосудами. Эффекты могут варьироваться от легкого расшатывания суставов до опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений. Из-за разнообразия подтипов внутри семейства СЭД симптомы могут сильно различаться у разных людей с диагнозом СЭД.

Опорно-двигательный аппарат

Скелетно-мышечные симптомы включают гипергибкие суставы, которые нестабильны и склонны к растяжениям , вывихам , подвывихам и переразгибанию . В результате частого повреждения тканей может возникнуть раннее начало прогрессирующего остеоартрита . хронические дегенеративные заболевания суставов, «лебединая шея» пальцев, и Бутоньерная деформация пальцев. Слабость сухожилий и связок обеспечивает лишь незначительную защиту от разрывов мышц и сухожилий, но эти проблемы все еще сохраняются.

деформации позвоночника, такие как сколиоз (искривление позвоночника), кифоз (грудной горб), синдром привязанного спинного мозга , краниоцервикальная нестабильность (CCI) и атлантоаксиальная нестабильность. Также могут присутствовать Остеопороз и остеопения также связаны с СЭД и симптоматической гипермобильностью суставов.

Также могут наблюдаться миалгия (мышечная боль) и артралгия (боль в суставах), которые могут быть серьезными и инвалидизирующими. симптом Тренделенбурга , означающий, что при стоянии на одной ноге таз опускается на другую сторону. Часто наблюдается Также часто встречается болезнь Осгуда-Шлаттера , болезненная шишка на колене. У младенцев ходьба может задерживаться (после 18 месяцев), и вместо ползания происходит шарканье дном.

• 
  Человек с СЭД, демонстрирующий гипермобильность пальцев, включая порок развития «лебединой шеи» на 2-5 пальцах, и гипермобильный большой палец.
• 
  Человек с EDS, демонстрирующий гипермобильный большой палец
• 
  Человек с СЭД, демонстрирующий гипермобильность пястно-фаланговых суставов.
• 
  Кифосколиоз спины у человека с кифосколиозом EDS
• 
  Выраженная гипермобильность суставов у девочки с типом артрохалазии EDS
• 
  Мужчина, поздний подростковый возраст, гипермобильный тип.

Кожа

Слабая соединительная ткань вызывает аномальную кожу. Он может быть эластичным или, в других случаях, просто бархатным. При всех типах наблюдается некоторая повышенная хрупкость, но степень варьируется в зависимости от основного подтипа. Кожа может легко разрываться и образовывать синяки, а также может заживать с образованием аномальных атрофических рубцов; атрофические рубцы, похожие на сигаретную бумагу, являются признаком, наблюдаемым, в том числе, у тех, чья кожа в остальном могла бы выглядеть нормальной. При некоторых подтипах, за исключением гипермобильного, возникают избыточные кожные складки, особенно на веках. Избыточные складки кожи — это участки избыточной кожи, лежащие в складках.

Другие кожные симптомы включают моллюскоидные псевдоопухоли, особенно в точках давления, петехиях , подкожные сфероиды, ретикулярное ливедо , пьезогенные папулы . реже встречаются При сосудистой СЭД кожа также может быть тонкой и полупрозрачной. При дерматоспараксисе СЭД кожа чрезвычайно хрупкая и обвисшая.

• 
  Атрофический рубец при СЭД
• 
  Прозрачная кожа в сосудистой ЭДС
• 
  Человек с СЭД, демонстрирующий гиперэластичность кожи.
• 
  Пьезогенные папулы на пятке у человека с гипермобильным СЭД
• 
  Гиперэластичность кожи запястья.

Сердечно-сосудистая система

• Синдром грудного выхода
• Разрыв артерии
• Пороки клапанов сердца , такие как пролапс митрального клапана , создают повышенный риск инфекционного эндокардита во время операции. Это может прогрессировать до опасной для жизни степени . У лиц с гипермобильной формой СЭД обнаружены нарушения сердечной проводимости.
• Расширение и/или разрыв ( аневризма ) восходящей аорты
• Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция, такая как синдром постуральной ортостатической тахикардии.
• Феномен Рейно
• Варикозное расширение вен
• Шумы в сердце
• Нарушения сердечной проводимости

Урогинекологический

Ослабленные соединительные ткани могут привести к пролапсу тазовых органов у пациенток с синдромом Элерса-Данлоса. Натальные пациентки женского пола также могут испытывать трудности с мочеиспусканием, частые инфекции мочевыводящих путей и недержание мочи из-за структурных аномалий. Также часто сообщается о боли в тазовом поясе.

Меноррагия , дисменорея и диспареуния являются частыми симптомами, связанными с синдромом Элерса-Данлоса. и часто ошибочно принимают за эндометриоз. Чрезмерное менструальное кровотечение иногда можно объяснить неправильной агрегацией тромбоцитов, но дефектный коллаген приводит к ослаблению стенок капилляров, что увеличивает вероятность кровотечения.

В случае беременности у пациенток с синдромом Элерса-Данлоса чаще возникают осложнения во время родов . Послеродовое кровотечение и травмы матери, такие как спорадическое смещение таза, вывих бедра , разрывы и растяжения связок, а также разрывы кожи, могут быть связаны с измененной структурой соединительных тканей.

Желудочно-кишечный

Исследования предполагают корреляцию между заболеваниями соединительной ткани, такими как синдром Элерса-Данлоса, и структурными и функциональными проблемами желудочно-кишечного тракта.

Воспалительные проблемы

Высокая частота сопутствующих воспалительных заболеваний предполагает корреляцию между заболеваниями соединительной ткани и развитием таких вышеупомянутых состояний. Воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона , язвенный колит. и целиакия чаще встречаются у пациентов с СЭД по сравнению с контрольными группами. Следует отметить, что у пациентов, у которых уже диагностировано воспалительное заболевание кишечника, не обязательно развиваются симптомы заболевания соединительной ткани, поскольку эти два заболевания имеют разные, но не полностью совпадающие этиологии. Эозинофильный эзофагит , воспалительное состояние, характеризующееся реакциями аллергического типа на различные пищевые продукты и химические вещества, а также обширным ремоделированием пищевода, встречается в восемь раз чаще у пациентов с заболеваниями соединительной ткани по сравнению с пациентами без них.

Функциональные проблемы

Функционально нарушение моторики тонкой кишки, задержка опорожнения желудка и задержка толстокишечного транзита обычно связаны с СЭД. Эти изменения скорости транзита внутри желудочно-кишечного тракта могут вызывать множество симптомов, включая, помимо прочего, боль в животе, вздутие живота , тошноту , симптомы рефлюкса, рвоту , запор и диарею.

Некоторые исследования также предполагают проблемы с печенью , которая в значительной степени отвечает за конъюгацию билирубина . Хотя исследования в этой области редки, было обнаружено, что у пациентов с гипермобильностью суставов частота непрямой гипербилирубинемии выше , чем у контрольных групп.

Структурные проблемы

Структурно изменения в мускулатуре кишечника, такие как увеличение эластина, могут привести к увеличению частоты образования грыж. Слабость диафрагмально-пищеводных и желудочно-печеночных связок может привести к хиатальной грыже . что, в свою очередь, может привести к часто встречающимся симптомам, таким как кислотный рефлюкс , боли в животе, раннее насыщение и вздутие живота. Пролапсы внутренних органов и инвагинации кишечника чаще возникают у больных с ослабленной соединительной тканью.

Вегетативные проблемы

Хотя нейрогастроэнтерологические проявления при заболеваниях соединительной ткани встречаются часто, их первопричина пока неизвестна. Висцеральное кровообращение, нейропатия мелких волокон и нарушение податливости сосудов были названы потенциальными причинами желудочно-кишечных жалоб. особенно для пациентов с известным сопутствующим вегетативным заболеванием.

Неврологический

Хронические головные боли часто встречаются у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса, независимо от того, связаны ли они с дисавтономией или дисавтономией . ВНЧС , мышечное напряжение или краниоцервикальная нестабильность . Краниоцервикальная нестабильность вызвана травмами области головы и шеи, такими как сотрясение мозга и хлыстовая травма. Связки шеи не могут зажить должным образом, поэтому структура шеи не способна поддерживать череп, который затем может опуститься в ствол мозга, блокируя поток спинномозговой жидкости, что, в свою очередь, вызывает вегетативную дисфункцию.

Мальформация Арнольда-Киари также чаще встречается у пациентов с СЭД из-за нестабильности на стыке черепа и позвоночника. Это вызывает грыжу задней ямки ниже большого затылочного отверстия . Повышенное давление, создаваемое пороком развития, может привести к уплощению гипофиза , гормональным изменениям, внезапным сильным головным болям, атаксии и плохой проприоцепции.

Офтальмологические проявления включают близорукость , разрывы и отслойку сетчатки , кератоконус , синие склеры, сухость глаз, синдром Шегрена , подвывих хрусталика, ангиоидные полосы, эпикантальные складки , косоглазие , рубцевание роговицы, синдром хрупкой роговицы, катаракту , свищи каротидно-кавернозного синуса , дегенерацию желтого пятна . .

Также могут возникнуть отологические осложнения. Потеря слуха встречается часто, как кондуктивная, так и нейросенсорная, и чаще всего бывает двусторонней. Отосклероз и нестабильность костей внутреннего уха также могут способствовать потере слуха.

Другие проявления

• Хиатальная грыжа
• Гастроэзофагеальный рефлюкс
• Плохая моторика желудочно-кишечного тракта.
• Дизавтономия
• Симптом Горлина (прикосновение языка к носу).
• Анальный пролапс
• Плоскостопие
• Трахеобронхомаляция /коллапс трахеи
• Коллапс легкого ( спонтанный пневмоторакс )
• Нервные расстройства ( синдром запястного канала , акропарестезия , нейропатия , включая нейропатию мелких волокон )
• Нечувствительность к местным анестетикам
• Проблемы с зубами, включая заболевания десен и гипоплазию эмали.
• Нарушение агрегации тромбоцитов (тромбоциты не слипаются должным образом)
• Нарушения тучных клеток (включая синдром активации тучных клеток и мастоцитоз )
• Осложнения беременности : усиление боли, легкие или умеренные послеродовые кровотечения, истмико-цервикальная недостаточность , разрывы матки, или преждевременный разрыв плодных оболочек
• Потеря слуха может возникнуть у некоторых типов
• Есть некоторые доказательства того, что СЭД может быть связан с более высокой, чем ожидалось, частотой расстройств нервного развития, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и других с обучением , общением и моторикой проблем , включая состояния аутистического спектра и синдром Туретта .

• 
  Признак Горлина в случае ЭЦП
• 
  Кератоглобус при СЭД с синдромом хрупкой роговицы

Поскольку в детстве его часто не диагностируют или неправильно диагностируют, некоторые случаи СЭД ошибочно квалифицируют как жестокое обращение с детьми. Боль также может быть ошибочно принята за расстройство поведения или за Мюнхгаузена .

Боль, связанная с СЭД, варьируется от легкой до изнурительной.

Причины

Коллагеновые фибриллы и EDS: (а) Нормальные коллагеновые фибриллы имеют одинаковый размер и расстояние между ними. Фибриллы человека с дерматоспараксисом (b) демонстрируют резкие изменения в морфологии фибрилл с серьезными последствиями для прочности соединительных тканей на растяжение. У человека с классической СЭД (в) наблюдаются составные фибриллы. Фибриллы человека с дефицитом TNX (d) одинаковы по размеру, составные фибриллы не видны. Фибриллы TNX-null (e) упакованы менее плотно и не так хорошо выровнены с соседними фибриллами.

Каждый тип СЭД, за исключением гипермобильного типа (от которого страдает подавляющее большинство людей с СЭД), может быть положительно связан с конкретной генетической вариацией. .

Вариации в этих генах могут вызвать СЭД:

• коллагена Первичная структура и обработка коллагена: ADAMTS2 , COL1A1 , COL1A2 , COL3A1 , COL5A1 , COL5A2.
• Складывание коллагена и сшивание коллагена: PLOD1 , FKBP14.
• Структура и функции миоматрикса : TNXB , COL12A1.
• гликозаминогликанов Биосинтез : B4GALT7 , B3GALT6 , CHST14 , DSE.
• Путь комплемента : C1R , C1S.
• Внутриклеточные процессы: SLC39A13 , ZNF469 , PRDM5.

Вариации этих генов обычно изменяют структуру, производство или переработку коллагена или белков, которые взаимодействуют с коллагеном. Коллаген обеспечивает структуру и прочность соединительной ткани. Дефект коллагена может ослабить соединительную ткань кожи, костей, кровеносных сосудов и органов, что приводит к появлению симптомов заболевания. Характер наследования зависит от конкретного синдрома.

Большинство форм СЭД наследуются по аутосомно-доминантному типу, что означает, что только одна из двух копий рассматриваемого гена должна быть изменена, чтобы вызвать заболевание. Некоторые из них наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена должны быть изменены, чтобы человек пострадал. Это также может быть индивидуальная ( de novo или «спорадическая») вариация . Спорадические вариации возникают без какого-либо наследования.

Диагностика

Диагноз может быть поставлен на основании анализа анамнеза и клинического наблюдения. Критерии Бейтона широко используются для оценки степени гипермобильности суставов. ДНК и биохимические исследования могут помочь идентифицировать пострадавших людей. Диагностические тесты включают тестирование вариантов гена коллагена, типирование коллагена с помощью биопсии кожи, эхокардиограмму и определение активности лизилгидроксилазы или оксидазы, но эти тесты не могут подтвердить все случаи, особенно в случаях некартированного варианта, поэтому клиническая оценка остается важной. Если затронуто несколько членов семьи, пренатальная диагностика может быть возможна с использованием информационного метода ДНК, известного как исследование сцепления. Знания о EDS среди всех специалистов-практиков являются плохими. Продолжаются исследования по выявлению генетических маркеров для всех типов.

Дифференциальный диагноз

Некоторые расстройства имеют некоторые общие характеристики с СЭД. Например, при Cutis Laxa кожа дряблая, свисающая и морщинистая. При EDS кожу можно оторвать от тела, но она эластична и возвращается в нормальное состояние, если ее отпустить. При синдроме Марфана суставы очень подвижны и возникают аналогичные сердечно-сосудистые осложнения. Люди с « марфаноидной » внешностью часто бывают высокими и худыми, с длинными руками и ногами и «паучьими» пальцами, тогда как фенотипы СЭД значительно различаются. Некоторые подтипы СЭД могут включать низкий рост, большие глаза, а также маленькие рот и подбородок из-за маленького неба. Небо может иметь высокую дугу, вызывающую скученность зубов. Кровеносные сосуды иногда можно легко увидеть сквозь полупрозрачную кожу, особенно на груди. Генетическое заболевание соединительной ткани, синдром Лойса-Дитца, также имеет симптомы, схожие с симптомами СЭД.

Раньше считалось, что болезнь Менкеса , нарушение обмена меди, является формой СЭД. Людям часто ошибочно ставят диагноз фибромиалгии , нарушений свертываемости крови или других расстройств, которые могут имитировать симптомы СЭД. Из-за подобных расстройств и осложнений, которые могут возникнуть в случае неконтролируемого случая СЭД, важна правильная диагностика. Эластичная псевдоксантома заслуживает внимания при диагностике.

Управление

Лекарство от синдрома Элерса-Данлоса не известно, и лечение является поддерживающим. Могут быть полезны тщательный мониторинг сердечно-сосудистой системы, физиотерапия, эрготерапия и ортопедические инструменты (например, инвалидные коляски, корсеты, гипсовая повязка). Это поможет стабилизировать суставы и предотвратить травмы. Ортопедические инструменты полезны для предотвращения дальнейшего повреждения суставов, особенно на больших расстояниях. Людям следует избегать действий, которые вызывают блокировку или чрезмерное разгибание сустава.

Врач может назначить гипсовую повязку для стабилизации суставов. Врачи могут направить человека к ортопеду для ортопедического лечения (фиксации). Врачи также могут проконсультироваться с физиотерапевтом и/или эрготерапевтом, чтобы помочь укрепить мышцы и научить людей правильно использовать и сохранять свои суставы.

Водная терапия способствует развитию мышц и координации. При мануальной терапии сустав мягко мобилизуют в пределах объема движений и/или манипуляций. Если консервативная терапия не помогает, может потребоваться хирургическое восстановление сустава. Могут быть назначены лекарства для уменьшения боли или лечения сердечных, пищеварительных или других связанных с этим заболеваний. Чтобы уменьшить синяки и улучшить заживление ран, некоторые люди реагируют на витамин С. Медицинские работники часто принимают особые меры предосторожности из-за огромного количества осложнений, которые обычно возникают у людей с СЭД. При сосудистой СЭД признаки боли в груди или животе считаются травматическими ситуациями.

Каннабиноиды и медицинская марихуана продемонстрировали некоторую эффективность в снижении уровня боли.

В целом медицинское вмешательство ограничивается симптоматической терапией. Перед беременностью людям с СЭД может быть рекомендовано пройти генетическое консультирование и ознакомиться с рисками, которые представляет собой беременность. Детям с СЭД следует предоставить информацию об этом расстройстве, чтобы они могли понять, почему им следует избегать контактных видов спорта и других видов физической активности. Детей следует учить, что им не следует демонстрировать необычные позы, которые они могут сохранять из-за расшатывания суставов, поскольку это может вызвать раннюю дегенерацию суставов. Эмоциональная поддержка наряду с поведенческой и психологической терапией может быть полезной. Группы поддержки могут быть чрезвычайно полезны для людей, столкнувшихся с серьезными изменениями образа жизни и плохим здоровьем. Члены семьи, учителя и друзья должны быть проинформированы о EDS, чтобы они могли принять ребенка и помочь ему.

Управление болью

Успешное лечение хронической боли при СЭД требует мультидисциплинарной команды. Способы управления болью могут заключаться в изменении методов управления болью, используемых в нормальной популяции. Боль классифицируется на несколько типов. Один из них — ноцицептивный , вызванный повреждением тканей. Другой вариант — нейропатическая боль , вызванная аномальными сигналами нервной системы. Во многих случаях боль, которую испытывают люди, представляет собой неравную смесь этих двух факторов. Физиотерапия (реабилитация физическими упражнениями) может оказаться полезной, особенно для стабилизации корпуса и суставов. Упражнения на растяжку необходимо свести к медленному и нежному растягиванию, чтобы снизить риск вывихов или подвывихов. Используемые методы могут включать в себя переобучение осанки, расслабление мышц, мобилизацию суставов, стабилизацию туловища и мануальную терапию для перегруженных мышц. Когнитивно-поведенческая терапия используется у многих пациентов с хронической болью, особенно у тех, у кого сильная, хроническая, контролирующая жизнь боль, не поддающаяся лечению. Его эффективность не проверялась в клинических испытаниях. Состояние обезболивания с помощью ЭДС считается недостаточным.

Лекарства

Нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) могут помочь, если боль вызвана воспалением. Однако длительное применение НПВП часто является фактором риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и крови. Это может ухудшить симптомы синдрома активации тучных клеток — заболевания, которое может быть связано с СЭД. Ацетаминофен можно использовать, чтобы избежать побочных эффектов НПВП, связанных с кровотечением.

Опиоиды показали эффективность в некоторых случаях СЭД при лечении как острой, так и хронической боли.

Лидокаин можно применять местно при подвывихах и болезненности десен. Его также можно вводить в болезненные участки при скелетно-мышечных болях.

Если боль имеет невропатическую природу, трициклические антидепрессанты в низких дозах, противосудорожные средства и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина . можно использовать

Лечение вывиха и подвывиха

Когда происходит вывих или подвывих, обычно возникают мышечные спазмы и стресс, усиливающие боль и снижающие вероятность естественного облегчения вывиха или подвывиха. Методы поддержки сустава после такого инцидента включают использование стропы, которая удерживает сустав на месте и позволяет ему расслабиться. Ортопедические гипсы не рекомендуются, так как может возникнуть боль, если нерасслабленные мышцы все еще пытаются спазмироваться под гипсом. Другие решения, способствующие релаксации, — это тепло, нежный массаж и отвлечение внимания.

Операция

Нестабильность суставов, приводящая к подвывихам и болям в суставах, часто требует хирургического вмешательства у людей с СЭД. Нестабильность может наблюдаться почти во всех суставах, но чаще всего проявляется в нижних и верхних конечностях, чаще всего в запястье, пальцах, плече, колене, бедре и голеностопном суставе.

Обычными хирургическими процедурами являются санация суставов , замена сухожилий, капсулоррафия и артропластика . После операции степень стабилизации, уменьшение боли и удовлетворенность людей могут улучшиться, но операция не гарантирует оптимальный результат; пострадавшие люди и хирурги сообщают о неудовлетворенности результатами. По общему мнению, консервативное лечение более эффективно, чем хирургическое. особенно потому, что люди имеют дополнительный риск хирургических осложнений из-за этого заболевания. Из-за ЭДС возникают три основные хирургические проблемы: снижается прочность тканей, что делает ткани менее пригодными для хирургического вмешательства; хрупкость сосудов может вызвать проблемы во время операции; а заживление ран часто задерживается или является неполным. При рассмотрении вопроса о хирургическом вмешательстве было бы разумно обратиться за помощью к хирургу с обширными знаниями и опытом лечения людей с СЭД и проблемами гипермобильности суставов.

Местные анестетики, артериальные катетеры и центральные венозные катетеры вызывают более высокий риск образования синяков у людей с СЭД. Некоторые люди с СЭД также демонстрируют устойчивость к местным анестетикам. Резистентность к лидокаину и бупивакаину не является редкостью, и мепивакаин, как правило, лучше действует на людей с СЭД. Особые рекомендации по анестезии даны людям с СЭД. Для повышения безопасности следует использовать подробные рекомендации по анестезии и периоперационному уходу за людьми с СЭД.

Хирургическое вмешательство у людей с СЭД требует осторожного обращения с тканями и последующей более длительной иммобилизации.

Прогноз

Результат для людей с СЭД зависит от конкретного типа СЭД, который у них есть. Симптомы различаются по степени тяжести даже при одном и том же заболевании, а частота осложнений варьируется. У некоторых людей симптомы незначительны, в то время как другие сильно ограничены в повседневной жизни. Крайняя нестабильность суставов, хронические скелетно-мышечные боли, дегенеративные заболевания суставов, частые травмы и деформации позвоночника могут ограничивать подвижность. Тяжелые деформации позвоночника могут влиять на дыхание. В случае крайней нестабильности суставов вывихи могут возникнуть в результате простых действий, таких как переворачивание в постели или поворот дверной ручки. Вторичные состояния, такие как вегетативная дисфункция или сердечно-сосудистые проблемы, возникающие любого типа, могут влиять на прогноз и качество жизни. Тяжелая инвалидность, связанная с подвижностью, чаще наблюдается при hEDS, чем при классической EDS или сосудистой EDS.

Хотя все типы СЭД потенциально опасны для жизни, большинство людей имеют нормальную продолжительность жизни. Однако люди с хрупкостью кровеносных сосудов имеют высокий риск фатальных осложнений, включая спонтанный разрыв артерии, который является наиболее распространенной причиной внезапной смерти. Средняя продолжительность жизни населения с сосудистым СЭД составляет 48 лет.

Осложнения

Сосудистый

• Псевдоаневризма
• Сосудистые поражения (природа спорна) вследствие разрывов оболочки артерий или повреждения врожденных тонких и хрупких тканей.
• Расширенные артерии

Желудочно-кишечный

• При сосудистом синдроме Элерса-Данлоса существует 50% риск перфорации толстой кишки .

Акушерский

• Беременность увеличивает вероятность разрыва матки.
• Материнская смертность составляет около 12% по сосудистому типу.
• В период послеродового восстановления может возникнуть маточное кровотечение.

Эпидемиология

По оценкам, синдромы Элерса-Данлоса встречаются примерно у одного из 5000 новорожденных во всем мире. Первоначально оценки распространенности варьировались от одного на 250 000 до 500 000 человек, но вскоре выяснилось, что они низкие, поскольку медицинские работники стали более искусными в диагностике. СЭД может встречаться гораздо чаще, чем принято в настоящее время, из-за широкого диапазона степеней тяжести, с которыми проявляется это расстройство.

Распространенность заболеваний существенно различается. Наиболее распространенной является гипермобильная ЭЦП, за ней следует классическая ЭЦП. Остальные очень редки. Например, во всем мире описано менее 10 младенцев и детей с СЭД дерматоспараксиса.

Некоторые типы СЭД чаще встречаются у евреев-ашкенази . Например, вероятность стать носителем дерматоспараксиса СЭД составляет один из 2000 среди населения в целом и один из 248 среди евреев-ашкенази.

История

До 1997 года система классификации ЭЦП включала 10 конкретных типов и признавала существование других чрезвычайно редких типов. В это время система классификации подверглась капитальному пересмотру и была сокращена до шести основных типов с использованием описательных названий. Специалисты-генетики признают, что существуют и другие типы этого заболевания, но они зарегистрированы только в отдельных семьях. За исключением гипермобильности (тип 3), наиболее распространенного типа из всех 10 типов, были идентифицированы некоторые специфические вариации, которые можно точно идентифицировать с помощью генетического тестирования ; это ценно из-за большого разнообразия в отдельных случаях. Однако отрицательные результаты генетического теста не исключают диагноз, поскольку не все вариации обнаружены; поэтому клиническая картина очень важна.

Формы СЭД этой категории могут проявляться мягкой, слегка растяжимой кожей, укороченными костями, хронической диареей , гипермобильностью и вывихом суставов, разрывом мочевого пузыря или плохим заживлением ран. Типы наследования в этой группе включают Х-сцепленный рецессивный, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный. Примеры типов родственных синдромов, отличных от вышеперечисленных, описанных в медицинской литературе, включают:

• 305200 : тип 5
• 130080 : тип 8 – неуточненный ген, локус 12p13.
• 225310 : тип 10 – неуточненный ген, локус 2q34
• 608763 : тип Бизли – Коэна.
• 130070 : прогероидная форма – B4GALT7
• 130090 : тип не указан
• 601776 : D4ST1 Синдром Элерса-Данлоса с дефицитом (синдром отведенного большого пальца и косолапости) CHST14

Общество и культура

EDS, возможно, способствовал развитию мастерства скрипача-виртуоза Никколо Паганини , поскольку он мог играть более широкой аппликатурой, чем типичный скрипач.

Многие артисты интермедии имеют ЭЦП. Некоторые из них были объявлены как «Человек с эластичной кожей», «Индийский резиновый человек» и «Мальчик-лягушка». В их число входили такие известные личности (в свое время), как Феликс Верле, Джеймс Моррис и Эйвери Чайлдс. Двум исполнителям с EDS на данный момент принадлежат мировые рекорды. Акробат Дэниел Браунинг Смит обладает гипермобильным EDS и является обладателем текущего мирового рекорда Гиннеса как самый гибкий человек по состоянию на 2018 год, а Гэри «Стретч» Тернер , артист интермедии в «Цирке ужасов», является обладателем текущего мирового рекорда Гиннеса за самую эластичную кожу. с 1999 года за умение растягивать кожу на животе на 6,25 дюйма.

Известные случаи

Стиви Боэби и Энни Элейни, у которых есть EDS, стоят со средствами передвижения на красной дорожке.

• У актрисы Шерили Хьюстон есть гипермобильная ЭЦП. Она передвигается в инвалидной коляске и была первой актрисой-инвалидом, работающей полный рабочий день на улице Коронации.
• Дрэг-королева и победительница 11-го сезона Yvie Drag Race RuPaul's Oddly
• Эрик Актер , постоянный посетитель шоу Говарда Стерна.
• Актриса и активистка Джамила Джамиль
• Писательница и актриса Лена Данэм
• Австралийская певица Сиа
• Певица Хэлси
• Ютубер и активистка за права инвалидов Энни Элейни
• Мисс Америка 2020 Камилла Шриер
• Флейтистка в стиле барокко, музыковед и ведущая классической музыки Ханна Френч
• Глухая певица и автор песен Мэнди Харви
• Ютубер и активистка за права инвалидов Джессика Келлгрен-Фозард .
• Певица и автор песен, автор и художница Марта Марлоу
• Порноактриса и писательница Лорелей Ли
• Участник реалити-шоу Тревор Джонс умер от сосудистой формы заболевания
• Создатель Scrunchie Ромми Хант Ревсон умер от разрыва аорты
• Японская актриса озвучивания и певица Томори Кусуноки

Представительство в СМИ

Литература

В фантастическом романе Четвертое крыло» « Ребекки Яррос главная героиня, Вайолет Сорренгейл, страдает неназванным хроническим заболеванием, которое тесно связано с симптомами СЭД. Когда ее спросили об этой связи, Ребекка Яррос согласилась с этой связью, но сказала, что EDS остается неназванной из-за уровня медицинских знаний, присутствующих в мире ее истории. У Ярроса есть ЭЦП, и он включил ее как представление о своем состоянии.

Телевидение

«Анатомия страсти» , давний сериал, подошел к теме EDS в своем 13-м сезоне . В эпизоде ​​« Медленно падаю » врачи сериала сталкиваются с замешательством, когда ставят диагноз пациенту. Из-за сложных и противоречивых симптомов, представленных пациентом, врачи шоу в конечном итоге ставят диагноз СЭД. Этот выпуск основан на разговорах продюсеров, беседовавших с пациентом и врачом, у которых есть СЭД.

Другие виды

Было показано, что синдромы Элерса-Данлоса являются наследственными у гималайских кошек , некоторых домашних короткошерстных кошек, и некоторые породы крупного рогатого скота. У домашних собак это заболевание наблюдается спорадически, чаще у английских спрингеров . Оно имеет аналогичное лечение и прогноз. Животных с этим заболеванием не следует разводить, поскольку это заболевание может передаваться по наследству.

• ЭЦП животных
• 
  ЭЦП у собаки
• 
  Та же собака с ЭЦП
• 
  ЭДС у той же собаки с атрофическим рубцом.

Дегенеративный десмит поддерживающей связки — аналогичное состояние, наблюдаемое у многих пород лошадей . Первоначально оно было отмечено в перуанском пасо и считалось состоянием переутомления и пожилого возраста, но оно распознается во всех возрастных группах и на всех уровнях активности. Это отмечено у новорожденных жеребят.

См. также

• Расстройство спектра гипермобильности

Внешние ссылки

• Синдром Элерса-Данлоса у Керли
• Куэто I (12 декабря 2022 г.). «Месть пациентов с газовым освещением: теперь, как ученые, они борются с синдромами Элерса-Данлоса» . СТАТ . Проверено 13 декабря 2022 г.
• Ван В (27 декабря 2021 г.). «Врач боролась с редким, неизлечимым синдромом. Теперь она помогает другим преодолеть его» . Вашингтон Пост .