H 2 рецептора Антагонист
H2 Антагонисты . , иногда называемые H2RA [ 1 ] Также называемые H2 , блокаторами , это класс лекарств которые блокируют действие гистамина на гистаминовые H2 рецепторы париетальных клеток желудка - . Это уменьшает выработку желудочной кислоты . H2 - антагонисты могут быть использованы при лечении диспепсии , язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы (ИПП). Было обнаружено, что ИПП омепразол более эффективен как в заживлении, так и в облегчении симптомов язв и рефлюкс-эзофагита, чем H2 - блокаторы ранитидин и циметидин . [ 2 ]
Антагонисты H 2 , все слова которых оканчиваются на «-тидин», представляют собой разновидность антигистаминных препаратов . Однако в общем использовании термин «антигистаминный препарат» обычно относится к H 1 антагонистам , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H1 , некоторые антагонисты H2 действуют как обратные агонисты, а не как антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [ 3 ]
Прототипический антагонист H2 , названный циметидином , был разработан сэром Джеймсом Блэком. [ 4 ] в компании Smith, Kline & French (ныне GlaxoSmithKline ) в середине-конце 1960-х годов. Впервые он появился на рынке в 1976 году и продавался под торговым названием Тагамет , который стал первым препаратом-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов, начиная с ранитидина , сначала продававшегося под названием Zantac , который, как считалось, имел лучший профиль побочных эффектов (позже опровергнут), меньшее количество лекарственных взаимодействий и был более эффективным. .
Члены класса
[ редактировать ]- циметидин (Тагамет)
- ранитидин (Зантак) (отменен в США, приостановлен в ЕС и Австралии из-за канцерогенных метаболитов)
- фамотидин (пепсид)
- низатидин (Тазак, Аксид)
- роксатидин
- лафутидин (Стогар, Лафаксид, Ильдонг Лафутидин)
- лаволтидин (снят с производства как канцероген)
- ниперотидин (отменен [ 5 ] как вызывающее повреждение печени [ 6 ] )
- суфотидин
История и развитие
[ редактировать ]Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых H2 - рецепторов, на основе которого впоследствии были разработаны лекарства. Циметидин стал кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов , который подавлял бы секрецию желудочной кислоты.
В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулирующий секрецию желудочной кислоты, как H 2 .
Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, начиная со структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного H 2 рецептора. Первым прорывом стал Н. а -гуанилгистамин, частичный антагонист H2 - рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста рецептора H2 . Буримамид в 100 раз более эффективен, чем N. а -гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении H2 - рецептора.
Эффективность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. А усилия по дальнейшему совершенствованию структуры, основанные на модификации структуры в желудке за счет кислотной константы диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным антагонистом H 2 .
Ранитидин (общая торговая марка Zantac) был разработан компанией Glaxo (также теперь GlaxoSmithKline ) в попытке повторить успех компании Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарства с использованием довольно усовершенствованной на тот момент модели гистаминового H 2 -рецептора и количественных соотношений структура-активность (QSAR). Компания Glaxo усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина фурановым кольцом с азотсодержащим заместителем, и при этом разработала ранитидин, который, как было обнаружено, имел гораздо лучший профиль переносимости (т.е. меньшее количество побочных реакций на лекарство ). более продолжительное действие и в десять раз превышает активность циметидина.
Ранитидин был представлен на рынке в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым рецептурным препаратом в мире. С тех пор антагонисты H2 - рецепторов в значительной степени были вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым препаратом на протяжении многих лет. .
Фармакология
[ редактировать ]Антагонисты H2 - париетальных клеток конкурентными антагонистами гистамина H2 рецептора являются . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулируемую приемом пищи. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ECL) в желудке, блокируется от связывания с H 2 рецепторами париетальных клеток, которые стимулируют секрецию кислоты; поэтому другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают пониженное воздействие на париетальные клетки при . блокировке Н2-рецепторов
Клиническое использование
[ редактировать ]Антагонисты H 2 используются клиницистами для лечения желудочно-кишечных заболеваний, связанных с кислотой , в том числе: [ 7 ]
- Язвенная болезнь (ЯБ)
- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ/ГЭРБ)
- Диспепсия
- Профилактика стрессовых язв (специфическое показание к ранитидину)
- Профилактика аспирационного пневмонита во время операции. Пероральные антагонисты H 2 уменьшают кислотность и объем желудка и, как было показано, снижают частоту аспирационных пневмонитов; однако эта польза от аспирации не была продемонстрирована при применении внутривенных антагонистов H 2 . [ 8 ]
Люди, которые страдают от нечастой изжоги, могут для лечения принимать либо антациды , либо антагонисты H2 - рецепторов. Антагонисты H 2 обладают рядом преимуществ перед антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического применения перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем H 2 . антагонисты [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Антагонисты H 2 обычно хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще, чем другие антагонисты H 2 , вызывает следующие побочные реакции на лекарственные средства (НР) :
Нечастые нежелательные реакции включают гипотонию . Редкие побочные реакции включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [ 7 ] Кроме того, гинекомастия наблюдалась у 0,1–0,5% мужчин, лечившихся циметидином по поводу негиперсекреторных состояний в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, лечившихся по поводу патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызвать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [ 9 ]
Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H 2 . [ 10 ]
Согласно обзору метаанализов 2022 года, использование антагониста рецептора H 2 связано с пневмонией, перитонитом, некротизирующим энтероколитом, инфекцией Clostridium difficile , раком печени, раком желудка и переломами бедра. [ 11 ]
Исследовать
[ редактировать ]Заболевания мочевого пузыря
[ редактировать ]Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать появлению симптомов таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с H2 - рецепторами гладких мышц мочевого пузыря, что приводит к расслаблению. [ противоречивый ] мышц мочевого пузыря и способствует хранению мочи. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ним симптомам.
Рецепторы H 2 в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.
H 2 уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают функцию мочевого пузыря. В исследованиях на животных было показано, что антагонисты рецепторов [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Блокирование активации H2 - рецепторов в мочевом пузыре приводит к уменьшению сокращений мочевого пузыря и улучшению хранения мочи. Хотя антагонисты рецепторов H 2 могут играть потенциальную роль в лечении заболеваний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, а механизм их действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор полностью не изучен. Имеются ограниченные исследования, показывающие, что антагонисты гистаминовых H2 - рецепторов потенциально могут облегчить симптомы цистита. [ 15 ] [ 16 ] или болезненное заболевание мочевого пузыря. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]
Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, влияет на некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственного средства через путь цитохрома P450 (CYP) в организме. Если быть конкретнее, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Уменьшая метаболизм лекарств посредством этих ферментов, циметидин может повысить их в сыворотке крови концентрацию до токсичного уровня. Это влияет на многие лекарства, включая варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол . [ 20 ] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).
Недавно разработанные антагонисты H2 - рецепторов с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким сильным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все же имеет некоторые общие взаимодействия с последним (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [ 21 ] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не оказывает существенного взаимодействия. [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фрэнсис К.Л. Чан (21 апреля 2017 г.). «Исследование ASP (PPI_H2RA) - H2RA в сравнении с ИПП для профилактики рецидивирующего UGIB у пользователей низкого риска, использующих низкие дозы АСК» . ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 1 декабря 2018 года . Проверено 1 ноября 2017 г.
- ^ Эрикссон С., Лонгстрем Г., Рикнер Л., Карлссон Р., Несдал Дж. (1995). «Омепразол и антагонисты H2-рецепторов при остром лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 7 (5): 467–75. ПМИД 7614110 . . Исправление было опубликовано в Европейском журнале гастроэнтерологии и гепатологии 1996;8:192.
- ^ Панула П., Чазо П.Л., Коварт М. и др. (2015). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVIII. Гистаминовые рецепторы» . Фармакологические обзоры . 67 (3): 601–55. дои : 10.1124/пр.114.010249 . ПМК 4485016 . ПМИД 26084539 .
- ^ «Сэр Джеймс В. Блэк - Биографический» . Нобелевская премия.org. Архивировано из оригинала 23 апреля 2015 года . Проверено 7 апреля 2015 г.
- ^ Гюнгерих Ф.П. (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтического развития» . Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 26 (1): 3–14. doi : 10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-062 . ПМК 4707670 . ПМИД 20978361 .
- ^ Гасбаррини Г, Джентилони Н, Феббраро С, Гасбаррини А, Ди Кампли С, Чезана М, Милио Ф, Мильоли М, Джинелли Ф, д'Амбрози А, Аморосо П, Пачини Ф, Сальвадори Г (1997). «Острое повреждение печени, связанное с применением ниперотидина». Журнал гепатологии . 27 (3): 583–586. дои : 10.1016/s0168-8278(97)80365-0 . ПМИД 9314138 .
- ^ Jump up to: а б Росси С. (ред.) (2005). Справочник австралийских лекарственных средств , 2005 г. Аделаида: Справочник австралийских лекарственных средств. ISBN 0-9578521-9-3 . [ нужна страница ]
- ^ Миллер Р.Д., Эрикссон Л., Флейшер Л.А., Винер-Крониш Дж.П. (25 ноября 2014 г.). Управление анестезией Миллера на дыхательных путях у взрослых (8-е изд.). Эльзевир. стр. 1647–1681.
- ^ Drugs.com «Побочные эффекты циметидина». Архивировано 7 ноября 2017 г. в Wayback Machine.
- ^ Эом К.С., Чон Сай, Лим Дж.В., Чо Э.Г., Пак СМ, Ли К.С. (2011). «Использование препаратов, подавляющих кислоту, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ» . CMAJ . 183 (3): 310–9. дои : 10.1503/cmaj.092129 . ПМЦ 3042441 . ПМИД 21173070 . (скорректированное отношение шансов [OR] 1,22)
- ^ Мэн Р., Чен ЛР, Чжан МЛ, Цай В.К., Инь С.Дж., Фань Ю.С., Чжоу Т., Хуан Ю.Х., Хэ Г.Х. (2023). «Эффективность и безопасность антагонистов гистаминовых рецепторов H2: общий обзор метаанализа». Журнал клинической фармакологии . 63 (1): 7–20. дои : 10.1002/jcph.2147 . ПМИД 36039014 . S2CID 251931004 .
- ^ Айзава Н., Фудзита Т. (2023). «Физиологическая роль рецептора гистамина H2 в сенсорной функции мочевого пузыря у крыс» . Воздержание . 7 : 100808. doi : 10.1016/j.cont.2023.100808 .
- ^ Стромберга З., Чесс-Вильямс Р., Моро С. (2019). «Гистаминовая модуляция уротелия мочевого пузыря, собственной пластинки и сократительной активности детрузора через рецепторы H1 и H2» . Научные отчеты . 9 (1): 3899. Бибкод : 2019НатСР...9.3899С . дои : 10.1038/s41598-019-40384-1 . ПМК 6405771 . ПМИД 30846750 .
- ^ Рудик CN, Шеффер AJ, Klumpp DJ (2009). «Фармакологическое ослабление тазовой боли на мышиной модели интерстициального цистита» . БМК Урология . 9:16 . дои : 10.1186/1471-2490-9-16 . ПМК 2781023 . ПМИД 19909543 .
- ^ Чжоу Х, Чжоу Ю, Пин Ю, Тянь С, Ли Г, Цуй Ю, Чжэн Б (2019). «Комбинация лоратадина с фамотидином для облегчения симптомов учащенного мочеиспускания у пациенток с нарушениями функции мочевого пузыря: первое сообщение о трех случаях» . Журнал клинической фармации и терапии . 44 (5): 796–799. дои : 10.1111/jcpt.12845 . ПМИД 31049996 . S2CID 143433911 .
- ^ Тилагараджа Р., Уитероу Р.О., Уокер М.М. (2001). «Циметидин для перорального применения эффективно облегчает симптомы болезненного заболевания мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . БЖУ Интернешнл . 87 (3): 207–212. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . ПМИД 11167643 . S2CID 41415547 .
- ^ Тилагараджа Р., Уитероу Р.О., Уокер М.М. (2001). «Циметидин для перорального применения эффективно облегчает симптомы болезненного заболевания мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . БЖУ Интернешнл . 87 (3): 207–212. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . ПМИД 11167643 . S2CID 41415547 .
- ^ Дасгупта П., Шарма С.Д., Вомак С., Блэкфорд Х.Н., Деннис П. (2001). «Циметидин при синдроме болезненного мочевого пузыря: гистопатологическое исследование». БЖУ Интернешнл . 88 (3): 183–186. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02258.x . ПМИД 11488726 . S2CID 19989194 .
- ^ Шан Х, Чжан Е.В., Чжан П., Чжан XD, Чжан Н., Ду П, Ян Ю (2019). «Дифференциальная экспрессия гистаминовых рецепторов в тканях стенки мочевого пузыря у пациентов с синдромом боли в мочевом пузыре/интерстициальным циститом – значение в ответе на антигистаминную терапию и симптомах заболевания» . БМК Урология . 19 (1): 115. дои : 10.1186/s12894-019-0548-3 . ПМЦ 6852726 . ПМИД 31718622 .
- ^ Jump up to: а б Хамфрис Т.Дж., Мерритт Дж.Дж. (август 1999 г.). «Обзорная статья: взаимодействие лекарств со средствами, используемыми для лечения заболеваний, связанных с кислотой». Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 3): 18–26. дои : 10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x . ПМИД 10491725 . S2CID 2089156 .
- ^ Кирх В., Хенш Х., Яниш Х.Д. (1984). «Взаимодействие и невзаимодействие с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. дои : 10.2165/00003088-198409060-00002 . ПМИД 6096071 . S2CID 10715649 .
Основные группы химических препаратов – на основе Анатомо-терапевтической химической системы классификации. |
|---|
