H 2 Антагонист рецептора
H 2 антагонисты , иногда называемые H2RAS [ 1 ] и также называемые H 2 блокаторами , представляют собой класс лекарств , которые блокируют действие гистамина на гистамина H 2 рецепторах теменных клеток в желудке . Это уменьшает выработку желудочной кислоты . А антагонисты H 2 могут использоваться при лечении диспепсии , язвенных язв и гастроэзофагеального рефлюкса . Они были превзошли ингибиторами протонного насоса (ИПП). PPI омепразол Было обнаружено, что более эффективен как при заживлении, так и при облегчении симптомов язв и рефлюкса эзофагита, H 2 чем у блокаторов ранитидин и циметидин . [ 2 ]
H 2 антагонисты, которые заканчиваются «-tidine», являются типом антигистаминного пребывания . В целом, однако, термин «антигистамин» обычно относится к H 1 антагонистам , которые снимают аллергические реакции . Как и антагонисты H 1 , некоторые антагонисты H 2 функционируют как обратные агонисты, а не рецепторные антагонисты , из -за конститутивной активности этих рецепторов. [ 3 ]
Прототипичный антагонист H 2 , называемый циметидина , был разработан сэром Джеймсом Блэком [ 4 ] В Smith, Kline & French-теперь Glaxosmithkline -в середине-конце 1960-х годов. Впервые он был продан в 1976 году и продан под торговым названием Tagamet , который стал первым блокбастером . Использование количественных взаимосвязей структур-активности (QSAR) привело к развитию других агентов-начиная с сначала продаваемого как Zantac , который, как считается ранитидина , Полем
Участники класса
[ редактировать ]- Cimetidine (тагамет)
- Ранитидин (Zantac) (отозван в США, суспендирован в ЕС и Австралии для канцерогенных метаболитов)
- Famotidine (Pepcid)
- низатидин (тазак, аксид)
- Роксатидин
- Лафутидин (Стогар, Лафаксид, Илдунг Лафутидин)
- лаволтидин (прекращен как канцероген)
- неперотидин (снятый [ 5 ] как вызывает повреждение печени [ 6 ] )
- суфотидин
История и развитие
[ редактировать ]Циметидин был прототипическим антагонистом рецептора гистамина H 2 , из которого были разработаны более поздние препараты. Cimetidine был кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK & F; ныне Glaxosmithkline) Джеймса В. Блэка , C. Robin Ganellin и других для разработки антагониста гистаминового рецептора , который подавляет секрецию кислоты желудка.
В 1964 году было известно, что гистамин стимулировал секрецию желудочной кислоты, а также о том, что традиционные антигистаминные препараты не оказывали влияния на продукцию кислоты. Из этих фактов ученые SK & F постулировали существование двух разных типов рецепторов гистамина. Они обозначали тот, на котором действовали традиционные антигистаминные препараты как H 1 , и на них гистамин стимулировал секрецию желудочной кислоты в качестве H 2 .
Команда SK & F использовала классический процесс проектирования, начиная с структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы, чтобы разработать модель тогдашнего рецептора H 2 . Первый прорыв был n а -guanylhistamine, частичный H 2 антагонист рецептора . Из этого свинца рецепторная модель была еще более уточнена, что в конечном итоге привело к развитию паримамида , специфического конкурентного антагониста в рецепторе H 2 . Паримамид в 100 раз сильнее n а -guanylhistamine, доказывая его эффективность на рецепторе H 2 .
Потенция паримамида была все еще слишком низкой для перорального введения. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанной на модификации структуры в желудке из -за константы диссоциации кислоты соединения, привели к развитию метаамида . Метиамид был эффективным агентом; Однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было предложено, чтобы токсичность возникла из группы тиореа , и аналогичные аналоги гуанидина были исследованы до обнаружения циметидина, что станет первым клинически успешным антагонистом H 2 .
Ranitidine (общее название бренда Zantac) была разработана Glaxo (также GlaxoSmithkline ), чтобы соответствовать успеху Smith, Kline & French с Cimetidine. Ранитидин также был результатом рационального процесса проектирования лекарственных средств, использующего модель рецептора гистамина H 2 и количественной структурной структуры-активности (QSAR). Glaxo усовершенствовал модель дальше, заменив имидазол -циметидин на фураново -заместительном ), реакции лекарств), реакции лекарственных препаратов ) заместителе, и при этом развил ранитидин, который, как было обнаружено, имеет гораздо лучший профиль переносимости (IE меньше побочных реакций лекарств ), ,), более длительные действия, и в десять раз превышают активность циметидина.
Ранитидин был введен в 1981 году и стал крупнейшим в мире лекарственным препаратом к 1988 году. С тех пор антагонисты рецепторов H 2 в значительной степени были заменены еще более эффективными ингибиторами протонных насосов (PPI), причем омепразол стал самым большим продаваемым препаратом в течение многих лет в течение многих лет. Полем
Фармакология
[ редактировать ]Антагонисты H 2 теменной клетки H 2 являются конкурентными антагонистами гистамина в рецепторе . Они подавляют нормальную секрецию кислоты с помощью париетальных клеток и стимулированной едой секреции кислоты. Они достигают этого двумя механизмами: гистамин, выделяемый энтерохромафиноподобными клетками (ECL) в желудке, блокируется от связывания на рецепторах теменной клеток H 2 , которые стимулируют секрецию кислоты; Следовательно, другие вещества, которые способствуют секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают пониженное влияние на теменные клетки, когда рецепторы H 2 блокируются.
Клиническое использование
[ редактировать ]А антагонисты H 2 используются врачами при лечении связанных с кислотой желудочно-кишечными заболеваниями , в том числе: [ 7 ]
- Язвенная болезнь (пуд)
- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ/Горд)
- Диспепсия
- Профилактика язвы стресса (специфическое показание ранитидина)
- Профилактика аспирационного пневмонита во время операции. Антагонисты Oral H 2 снижают кислотность и объем желудка и показали, что снижают частоту аспирационного пневмонита; Тем не менее, это аспирационное преимущество не было показано с IV H 2 . антагонистами [ 8 ]
Люди, которые страдают редкой изжогой, могут принимать антакиды или антагонисты рецепторов H 2 для лечения. Антагонисты H 2 предлагают несколько преимуществ по сравнению с антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и способность профилактического использования перед приемом пищи, чтобы уменьшить вероятность появления изжоги. Однако ингибиторы протонного насоса являются предпочтительным лечением эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем H 2 . антагонисты [ Цитация необходима ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Антагонисты H 2 , как правило, хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще вызывает следующие побочные лекарственные реакции (ADR), чем другие антагонисты H 2 :
Нечастые ADR включают гипотонию . Редкие ADR включают в себя: головную боль , усталость, головокружение, растерянность, диарея , запор и сыпь. [ 7 ] Кроме того, Gynecomastia произошла в 0,1% до 0,5% мужчин, получавших лечение от негиперкреторных состояний с циметидином в течение 1 месяца или более, и примерно у 2% мужчин, получавших патологические гиперсекреторные условия; У еще меньше людей циметидин также может вызвать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы при прекращении. [ 9 ]
Обзор 31-Study показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 на 4 выше среди пользователей антагонистов H 2 . [ 10 ]
Согласно обзору мета-анализа в 2022 году, использование антагониста рецептора H 2 связано с пневмонией, перитонитом, некротическим энтероколитом, инфекцией Clostridium difficile , раком печени, раком желудка и переломами бедра. [ 11 ]
Исследовать
[ редактировать ]Заболевания мочевого пузыря
[ редактировать ]Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать симптомам таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с рецепторами H 2 в гладких мышцах мочевого пузыря, что приводит к релаксации [ противоречиво ] мышц мочевого пузыря и содействие хранению мочи. Гистамин, по -видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но он может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ними симптомами.
H 2 Рецепторы в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.
H 2 уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают функцию мочевого пузыря в исследованиях на животных. Было показано, что антагонисты рецепторов [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Блокирование активации рецепторов H 2 в мочевом пузыре приводит к снижению сокращений мочевого пузыря и улучшению накопления мочи. В то время как антагонисты рецепторов H 2 могут играть потенциальную роль в лечении состояний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, и их механизм действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор не до конца понятен. Существует ограниченное исследование, что антагонисты рецепторов гистамина H 2 могут потенциально облегчить симптомы цистита [ 15 ] [ 16 ] или болезненное заболевание мочевого пузыря. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Взаимодействие наркотиков
[ редактировать ]
Что касается фармакокинетики , то циметидин, в частности, мешает некоторым механизмам организма метаболизма и элиминации лекарственного средства по пути цитохрома P450 (CYP) печени. Чтобы быть специфическим, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Сокращая метаболизм лекарств через эти ферменты, циметидин может увеличить их в сыворотке концентрацию до токсических уровней. Пострадало много лекарств, в том числе варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые кальциевые блокировщики , сульфонелух , междидсия , [ 20 ] и некоторые рекреационные препараты, такие как этанол и метилендиоксиметэмпфетамин (MDMA).
Более недавно разработанные антагонисты рецепторов H 2 с меньшей вероятностью изменят метаболизм CYP. Ранитидин не такой сильный ингибитор CYP, как циметидин, хотя он по -прежнему разделяет несколько взаимодействий последнего (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [ 21 ] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по -видимому, не имеет существенных взаимодействий. [ 20 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фрэнсис Кл Чан (21 апреля 2017 г.). «ASP (PPI_H2RA) Исследование-H2RA по сравнению с PPI для профилактики рецидивирующего UGIB у пользователей высокого риска в низких дозах ASA» . Clinicaltrials.gov . Архивировано с оригинала 1 декабря 2018 года . Получено 1 ноября 2017 года .
- ^ Eriksson S, Långström G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J (1995). «Антагонисты омепразола и H2-рецепторов при остром лечении язвы двенадцатиперстнойцы, язвы желудка и рефлюксного эзофагита: метаанализ». Eur J Gastroenterol Hepatol . 7 (5): 467–75. PMID 7614110 . Полем Исправление была опубликована в Европейском журнале гастроэнтерологии и гепатологии 1996; 8: 192.
- ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M, et al. (2015). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVIII. Рецепторы гистамина» . Фармакологические обзоры . 67 (3): 601–55. doi : 10.1124/pr.114.010249 . PMC 4485016 . PMID 26084539 .
- ^ «Сэр Джеймс В. Блэк - биографический» . Nobelprize.org. Архивировано из оригинала 23 апреля 2015 года . Получено 7 апреля 2015 года .
- ^ Guengerich FP (2011). «Механизмы токсичности лекарств и актуальность к фармацевтическому развитию» . Метаболизм наркотиков и фармакокинетика . 26 (1): 3–14. doi : 10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-062 . PMC 4707670 . PMID 20978361 .
- ^ Gasbarrini G, Gentiloni N, Feasherm S, Gasbarrini A, Campli C, Cesana M, Miglio F, Miglioli M, Ghinelli F, D'ambrosi A, Amoroso P, Pacini F, Salvadori G (1997). «Острое повреждение печени, связанное с использованием непиридина». Журнал гепатологии . 27 (3): 583–586. Doi : 10.1016/s0168-8278 (97) 80365-0 . PMID 9314138 .
- ^ Jump up to: а беременный Росси С. (ред.) (2005). Справочник по австралийским лекарствам 2005 г. Аделаида: Австралийское справочник по лекарственным средствам. ISBN 0-9578521-9-3 . [ страница необходима ]
- ^ Miller RD, Eriksson L, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP (25 ноября 2014 г.). Управление дыхательными путями Анестезии Миллера у взрослых (8 -е изд.). Elsevier. С. 1647–1681.
- ^ Drugs.com "побочные эффекты Cimetidine" Аархивированы 2017-11-07 на машине Wayback
- ^ EOM CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). «Использование кислот лекарств и риск развития пневмонии: систематический обзор и метаанализ» . CMAJ . 183 (3): 310–9. doi : 10.1503/cmaj.092129 . PMC 3042441 . PMID 21173070 . (скорректированное отношение шансов [или] 1,22)
- ^ Meng R, Chen LR, Zhang ML, Cai WK, Yin SJ, Fan YX, Zhou T, Huang YH, He GH (2023). «Эффективность и безопасность антагонистов рецепторов гистамина H2: зонт обзор мета-анализа». Журнал клинической фармакологии . 63 (1): 7–20. doi : 10.1002/jcph.2147 . PMID 36039014 . S2CID 251931004 .
- ^ Aizawa N, Fujita T (2023). «Физиологическая роль рецептора гистамина H2 в сенсорной функции мочевого пузыря у крыс» . Продолжение . 7 : 100808. DOI : 10.1016/j.cont.2023.100808 .
- ^ Stromberga Z, Chess-Williams R, Moro C (2019). «Модуляция гистамина мочевой мочевой мочевой пузырь, пластинка, проприя и детрузор сократительная активность с помощью рецепторов H1 и H2» . Научные отчеты . 9 (1): 3899. Bibcode : 2019natsr ... 9.3899S . doi : 10.1038/s41598-019-40384-1 . PMC 6405771 . PMID 30846750 .
- ^ Rudick CN, Schaeffer AJ, Klumpp DJ (2009). «Фармакологическое ослабление боли в области таза в мышиной модели интерстициального цистита» . BMC Urology . 9 : 16. doi : 10.1186/1471-2490-9-16 . PMC 2781023 . PMID 19909543 .
- ^ Zhou H, Zhou Y, Ping Y, Tian S, Li G, Cui Y, Zheng B (2019). «Комбинация лоратадина с Famotidine для облегчения симптомов частоты мочи у пациентов с пациентами с расстройствами функции мочевого пузыря: первое сообщение о трех случаях» . Журнал клинической аптеки и терапии . 44 (5): 796–799. doi : 10.1111/jcpt.12845 . PMID 31049996 . S2CID 143433911 .
- ^ Thilagarajah R, Witherow Ro, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин обеспечивает эффективное облегчение симптомов при болезненной болезни мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID 11167643 . S2CID 41415547 .
- ^ Thilagarajah R, Witherow Ro, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин обеспечивает эффективное облегчение симптомов при болезненной болезни мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID 11167643 . S2CID 41415547 .
- ^ Dasgupta P, Sharma SD, Womack C, Blackford HN, Dennis P (2001). «Циметидин при болезненном синдроме мочевого пузыря: гистопатологическое исследование». BJU International . 88 (3): 183–186. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02258.x . PMID 11488726 . S2CID 19989194 .
- ^ Shan H, Zhang EW, Zhang P, Zhang XD, Zhang N, Du P, Yang Y (2019). «Дифференциальная экспрессия гистаминовых рецепторов в тканях стенки мочевого пузыря у пациентов с болью синдромом мочевого пузыря/интерстициальным циститом - значимость в чувствительности к антигистаминовому лечению и симптомам заболевания» . BMC Urology . 19 (1): 115. DOI : 10.1186/S12894-019-0548-3 . PMC 6852726 . PMID 31718622 .
- ^ Jump up to: а беременный Humphries TJ, Merritt GJ (август 1999 г.). «Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения связанных с кислотой заболеваний». Пищевая фармакология и терапия . 13 (Suppl 3): 18–26. doi : 10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x . PMID 10491725 . S2CID 2089156 .
- ^ Кирх В., Хоенш Х., Яниш Х.Д. (1984). «Взаимодействие и неинтерации с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. doi : 10.2165/00003088-198409060-00002 . PMID 6096071 . S2CID 10715649 .
Основные химические лекарственные группы - на основе анатомической терапевтической химической системы классификации |
|---|
