✖


Jump to content

ЭрбБ

(Перенаправлено из семейства EGFR )
Семейство рецепторов ЭФР
Идентификаторы
Символ ЭрбБ
ИнтерПро ИПР016245
Мембраном 1203

Семейство ErbB белков содержит четыре рецепторные тирозинкиназы , структурно родственные рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), его первому обнаруженному члену. У человека это семейство включает Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 ( ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) и Her4 ( ErbB4 ). Символ гена ErbB происходит от названия вирусного онкогена, которому гомологичны эти рецепторы: вирусного онкогена эритробластного лейкоза. Недостаточная передача сигналов ErbB у человека связана с развитием нейродегенеративных заболеваний , таких как рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера . [ 1 ] в то время как чрезмерная передача сигналов ErbB связана с развитием широкого спектра типов солидных опухолей . [ 2 ]

Передача сигналов семейства белков ErbB важна для развития. Например, мыши с нокаутом ErbB-2 и ErbB-4 умирают в середине беременности, что приводит к нарушению функции сердца, связанному с отсутствием трабекуляции желудочков миокарда, и демонстрирует аномальное развитие периферической нервной системы. [ 3 ] У мышей, мутантных по рецептору ErbB-3, они имеют менее серьезные дефекты сердца и, следовательно, способны дольше выживать на протяжении всего эмбриогенеза. [ 3 ] Отсутствие созревания шванновских клеток приводит к дегенерации двигательных и сенсорных нейронов. [ 3 ] Чрезмерная передача сигналов ErbB связана с развитием широкого спектра типов солидных опухолей . ErbB-1 и ErbB-2 обнаруживаются при многих видах рака у человека , и их чрезмерная передача сигналов может быть решающим фактором в развитии и злокачественности этих опухолей . [ 2 ]

Члены семьи

[ редактировать ]

Семейство белков ErbB состоит из 4 членов.

v-ErbB гомологичны EGFR, но не имеют последовательностей внутри лигандсвязывающего эктодомена.

Структура

[ редактировать ]

Все четыре члена семейства рецепторов ErbB практически одинаковы по структуре и имеют одноцепочечные модульные гликопротеины. [ 4 ] Эта структура состоит из внеклеточной области, или эктодомена, или лигандсвязывающей области, которая содержит примерно 620 аминокислот , одной трансмембранной области, содержащей примерно 23 остатка, и внутриклеточного цитоплазматического тирозинкиназного домена, содержащего примерно до 540 остатков. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Внеклеточная область каждого члена семейства состоит из 4 субдоменов: L1, CR1, L2 и CR2, где «L» означает повторяющийся домен, богатый лейцином , а «CR» - область, богатую цистеином , и эти домены CR содержат дисульфид. модулей по своей структуре: 8 дисульфидных модулей в домене CR1 и 7 модулей в домене CR2. [ 4 ] Эти поддомены показаны синим (L1), зеленым (CR1), желтым (L2) и красным (CR2) на рисунке ниже. Эти поддомены также называются доменами I-IV соответственно. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] Внутриклеточная/цитоплазматическая область рецептора ErbB состоит в основном из трех субдоменов: юкстамембранного, содержащего примерно 40 остатков, киназного домена, содержащего примерно 260 остатков, и С-концевого домена, состоящего из 220–350 аминокислотных остатков, которые активируются посредством фосфорилирования его тирозина. остатки, которые опосредуют взаимодействие других белков ErbB и последующих сигнальных молекул. [ 4 ] [ 9 ]

На рисунке ниже показана трехмерная структура белков семейства ErbB с использованием pdb- файлов 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) и 2AHX (ErbB-4): [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Сравнение структур внеклеточного домена ErbB

Активация ErbB и киназы

[ редактировать ]

Четыре члена семейства белков ErbB способны образовывать гомодимеры , гетеродимеры и, возможно, олигомеры более высокого порядка при активации подмножеством потенциальных факторов роста лигандов . [ 14 ] Существует 11 факторов роста , которые активируют рецепторы ErbB.

Способность ('+') или неспособность ('-') каждого фактора роста активировать каждый из рецепторов ErbB показана в таблице ниже: [ 15 ]

Суперпозиция подобных интерфейсов наблюдается в кристаллических структурах киназ ERBB, включая EGFR, ERBB2 (HER2) и ERBB4 (HER4). Белковые цепи окрашены от синего до красного от N до C-конца. Киназа в верхней части каждого димера (как показано) активирует киназу в нижней части каждого димера (Zhang et al., Cell v. 125, стр. 1137–1149, 2008). Кластер был идентифицирован по базе данных ProtCID . Изображение было сделано с помощью PyMOL .
Лиганд Рецептор
ЭрбБ-1 ЭрбБ-2 ЭрбБ-3 ЭрбБ-4
ЭФР + - - -
ТФР-α + - - -
HB-EGF + - - +
амфирегулин + - - -
бетацеллюлин + - - +
эпиген + - - -
эпирегулин + - - +
нейрегулин 1 - - + +
нейрегулин 2 - - + +
нейрегулин 3 - - - +
нейрегулин 4 - - - +

Димеризация происходит после связывания лиганда с внеклеточным доменом мономеров ErbB и взаимодействие мономер-мономер устанавливает активацию петли активации в киназном домене, что активирует дальнейший процесс трансфосфорилирования специфических тирозинкиназ в киназном домене внутриклеточной части ErbB. [ 16 ] [ 5 ] [ 17 ] Это сложный процесс из-за специфики домена и природы членов семейства ErbB. [ 18 ] Примечательно, что ErbB1 и ErbB4 являются двумя наиболее изученными и интактными среди семейства белков ErbB, которые образуют функциональные внутриклеточные тирозинкиназы. [ 16 ] ErbB2 не имеет известного связывающего лиганда, а отсутствие активного киназного домена в ErbB3 делает этот дуэт предпочтительным для образования гетеродимеров и совместного использования активных доменов друг друга для активации трансфосфорилирования тирозинкиназ. [ 16 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] Специфические молекулы тирозина, преимущественно транс- или аутофосфорилированные, находятся в сайтах Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 в хвостовой области мономера ErbB. [ 6 ] Для активации киназного домена в димере ErbB необходим асимметричный димер киназного домена двух мономеров с неповрежденным асимметричным интерфейсом (доля NC) в месте прилегающих мономеров. [ 6 ] Активация тирозинкиназного домена приводит к активации всего спектра нижестоящих сигнальных путей, таких как PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K/Akt и других, в клетке. [ 17 ] [ 18 ]

Когда внеклеточные области ErbB1, ErbB3 и ErbB4 не связаны с лигандом, они находятся в связанной конформации, в которой плечо димеризации длиной 10 аминокислот неспособно опосредовать взаимодействия мономер-мономер. Напротив, в связанном с лигандом ErbB-1 и не связанном с лигандом ErbB-2 плечо димеризации становится непривязанным и обнаженным на поверхности рецептора, что делает возможным взаимодействие мономер-мономер и димеризацию. [ 21 ] Следствием димеризации эктодомена является такое расположение двух цитоплазматических доменов, что трансфосфорилирование специфических аминокислот тирозина , серина и треонина может происходить внутри цитоплазматического домена каждого ErbB. В цитоплазматическом домене ErbB-1 идентифицировано по меньшей мере 10 специфических тирозинов, 7 серинов и 2 треонина, которые могут фосфорилироваться, а в некоторых случаях дефосфорилироваться (например, Tyr 992) при димеризации рецептора. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Хотя существует ряд потенциальных сайтов фосфорилирования, при димеризации только один или, гораздо реже, два из этих сайтов фосфорилируются одновременно. [ 22 ]

Роль в раке

[ редактировать ]

Фосфорилированные остатки тирозина действуют как сайты связывания для активаторов внутриклеточных сигналов, таких как Ras. Путь Ras-Raf-MAPK является основным сигнальным путем для семейства ErbB, как и путь PI3-K/AKT , оба из которых приводят к усилению пролиферации клеток и ингибированию апоптоза. [ 25 ]

Генетические мутации Ras при раке молочной железы встречаются нечасто, но Ras может патологически активироваться при раке молочной железы за счет сверхэкспрессии рецепторов ErbB. [ 26 ] Активация рецепторных тирозинкиназ генерирует сигнальный каскад, в котором белки Ras GTPase активируются до GTP-связанного состояния. [ 26 ] Путь RAS может сочетаться с путем митоген-активируемой протеинкиназы или с рядом других возможных эффекторов. [ 26 ]

Путь PI3K/Akt не регулируется во многих опухолях человека из-за мутаций, изменяющих белки этого пути. [ 27 ] Что касается опухолей молочной железы, соматические активирующие мутации в Akt и субъединице p110α PI3K были обнаружены в 3–5% и 20–25% первичных опухолей молочной железы соответственно. [ 27 ] Многие опухоли молочной железы также имеют более низкие уровни PTEN, который представляет собой липидфосфатазу, которая дефосфорилирует фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат, тем самым обращая вспять действие PI3K. [ 27 ]

Было обнаружено, что EGFR сверхэкспрессируется при многих видах рака, таких как глиомы и немелкоклеточная карцинома легких. [ 28 ] Такие препараты, как панитумумаб , цетуксимаб , гефитиниб , эрлотиниб , афатиниб и лапатиниб. [ 29 ] используются для его подавления. Цетуксимаб представляет собой химерное человеческое антитело к муриновому иммуноглобулину G1, которое связывает EGFR с высоким сродством и способствует интернализации EGFR. [ 28 ] Недавно было показано, что приобретенная устойчивость к цетуксимабу и гефитинибу может быть связана с гиперактивностью ErbB-3. [ 30 ] Это связано с приобретенной сверхэкспрессией c-MET , который фосфорилирует ErbB-3, что, в свою очередь, активирует путь AKT . [ 31 ] Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело с высоким сродством к EGFR, которое блокирует связывание лиганда, индуцируя интернализацию EGFR. [ 28 ] В клинических исследованиях эффективность панитумумаба была проверена у различных больных раком на поздних стадиях, включая карциномы почек и метастатический колоректальный рак. [ 28 ]

Сверхэкспрессия ErbB2 может возникать при раке молочной железы, яичников, мочевого пузыря, немелкоклеточной карциноме легкого, а также при некоторых других типах опухолей. [ 28 ] Трастузумаб или Герцептин ингибируют нижестоящие сигнальные каскады путем избирательного связывания с внеклеточным доменом рецепторов ErbB-2 и ингибируют его. [ 28 ] Это приводит к снижению пролиферации опухолевых клеток. [ 28 ] Трастузумаб воздействует на опухолевые клетки и вызывает апоптоз через иммунную систему, способствуя антителозависимой клеточной цитотоксичности. [ 28 ] Две трети женщин реагируют на трастузумаб. [ 32 ] Хотя герцептин хорошо действует в большинстве случаев рака молочной железы, еще не выяснено, почему некоторые HER2-положительные виды рака молочной железы не реагируют должным образом. Исследования показывают, что низкий коэффициент FISH-теста при раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена с меньшей вероятностью будет реагировать на этот препарат. [ 33 ] Экспрессия ErbB также связана с развитием плоскоклеточной карциномы кожи (cSCC), при этом сверхэкспрессия этих рецепторов была обнаружена в опухолях cSCC. На основании исследования, проведенного Cañueto et al. (2017), сверхэкспрессия ErbB в опухолях связана с прогрессированием лимфатических узлов и прогрессированием стадии метастазирования при cSCC. [ 34 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Бублил Э.М., Ярден Ю. (апрель 2007 г.). «Семейство рецепторов EGF: инициирование слияния передачи сигналов и терапии». Современное мнение в области клеточной биологии . 19 (2): 124–34. дои : 10.1016/j.ceb.2007.02.008 . ПМИД   17314037 .
  2. ^ Jump up to: а б Чо Х.С., Лихи-диджей (август 2002 г.). «Структура внеклеточной области HER3 обнаруживает междоменную связь» . Наука . 297 (5585): 1330–3. Бибкод : 2002Sci...297.1330C . дои : 10.1126/science.1074611 . ПМИД   12154198 . S2CID   23069349 .
  3. ^ Jump up to: а б с Чан Р., Харди В., Лэнг М., Мюллер В. (2017). «Каталитическая активность тирозинкиназы рецептора ErbB-2 необходима для эмбрионального развития». Молекулярно-клеточная биология. 22: 1073-1078 doi: 10.1128/MCB.22.4.10731078.2002
  4. ^ Jump up to: а б с д Берджесс, Энтони В.; Чо, Хён Су; Эйгенброт, Чарльз; Фергюсон, Кэтрин М.; Гарретт, Томас П.Дж.; Лихи, Дэниел Дж.; Леммон, Марк А.; Сливковский, Марк X.; Уорд, Колин В. (1 сентября 2003 г.). «Открытый случай? Недавние открытия об активации рецепторов EGF/ErbB» . Молекулярная клетка . 12 (3): 541–552. дои : 10.1016/s1097-2765(03)00350-2 . ISSN   1097-2765 . ПМИД   14527402 .
  5. ^ Jump up to: а б с Шлезингер, Джозеф (2002). «Лиганд-индуцированная рецептор-опосредованная димеризация и активация рецептора ЭФР» . Клетка . 110 (6): 669–672. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00966-2 . ПМИД   12297041 . S2CID   8775985 .
  6. ^ Jump up to: а б с Чжан, Сюэу; Гуреаско, Джоди; Шен, Куй; Коул, Филип А.; Куриян, Джон (16 июня 2006 г.). «Аллостерический механизм активации киназного домена рецептора эпидермального фактора роста» . Клетка . 125 (6): 1137–1149. дои : 10.1016/j.cell.2006.05.013 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   16777603 . S2CID   14256004 .
  7. ^ Гаррет Т.П., МакКерн Н.М. и др. (2002). «Кристаллическая структура укороченного внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста, связанного с трансформирующим фактором роста α» . Клетка . 110 (6): 763–773. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00940-6 . ПМИД   12297049 . S2CID   17533948 .
  8. ^ Уорд CW; Лоуренс MC; и др. (2007). «Структуры рецепторов инсулина и EGF: новое понимание активации рецепторов, индуцированной лигандами». Тенденции биохимии. Наука . 32 (3): 129–137. дои : 10.1016/j.tibs.2007.01.001 . ПМИД   17280834 .
  9. ^ Цю, С; Таррант, М; Чой, С; Сатьямурти, А; Бозе, Р; Банджаде, С; Пал, А; Бомманн, В; Леммон, М; Коул, П; Лихи, Д. (2008). «Механизм активации и ингибирования киназы HER4/ErbB4» . Структура . 16 (3): 460–467. дои : 10.1016/j.str.2007.12.016 . ПМЦ   2858219 . ПМИД   18334220 .
  10. ^ Чо ХС; Лихи диджей (2002). «Структура внеклеточной области HER3 обнаруживает междоменную связь» . Наука . 297 (5585): 1330–1333. Бибкод : 2002Sci...297.1330C . дои : 10.1126/science.1074611 . ПМИД   12154198 . S2CID   23069349 .
  11. ^ Фергюсон К.М., Бергер М.Б. и др. (2003). «EGF активирует свой рецептор, удаляя взаимодействия, которые автоматически ингибируют димеризацию эктодомена» . Мол. Клетка . 11 (2): 507–517. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00047-9 . ПМИД   12620237 .
  12. ^ Франклин М.К., Кэри К.Д. и др. (2004). «Понимание передачи сигналов ErbB на основе структуры комплекса ErbB2-пертузумаб» . Раковая клетка . 5 (4): 317–328. дои : 10.1016/S1535-6108(04)00083-2 . ПМИД   15093539 .
  13. ^ Буян С., Лонго П.А. и др. (2005). «Внеклеточная область ErbB4 принимает связанную конформацию в отсутствие лиганда» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (42): 15024–15029. Бибкод : 2005PNAS..10215024B . дои : 10.1073/pnas.0507591102 . ПМЦ   1257738 . ПМИД   16203964 .
  14. ^ Гаррет Т.П., МакКерн Н.М., Лу М., Эллеман Т.К., Адамс Т.Э., Ловреч Г.О. и др. (сентябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура усеченного внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста, связанного с трансформирующим фактором роста альфа» . Клетка . 110 (6): 763–73. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00940-6 . ПМИД   12297049 . S2CID   17533948 .
  15. ^ Лингги Б., Карпентер Г. (декабрь 2006 г.). «Рецепторы ErbB: новые взгляды на механизмы и биологию». Тенденции в клеточной биологии . 16 (12): 649–56. дои : 10.1016/j.tcb.2006.10.008 . ПМИД   17085050 .
  16. ^ Jump up to: а б с Ахтар, Сагир; Чандрасекхар, Бинду; Аттур, Шриджа; Дхаунси, Гурсев С.; Юсиф, Мариам Х.М.; Бентер, Авраам Ф. (1 января 2015 г.). «Трансактивация семейства рецепторных тирозинкиназ ErbB ингибируется ангиотензином-(1-7) через его рецептор Mas» . ПЛОС ОДИН 10 (11): e0141657. Бибкод : 2015PLoSO..1041657A . дои : 10.1371/journal.pone.0141657 . ISSN   1932-6203 . ПМЦ   4633289 . ПМИД   26536590 .
  17. ^ Jump up to: а б с Сереса, Брайан П.; Ванландингем, Филип А. (1 января 2008 г.). «Молекулярные механизмы, регулирующие инактивацию рецепторов эпидермального фактора роста» . Клиническая медицина: онкология . 2 : 47–61. дои : 10.4137/cmo.s498 . ПМК   3161635 . ПМИД   21892266 .
  18. ^ Jump up to: а б Сешачарьюлу, Партасарати; Поннусами, Мурти П.; Харидас, Дханья; Джайн, Маниш; Ганти, Апар К.; Батра, Суриндер К. (1 января 2012 г.). «Нацеливание на сигнальный путь EGFR при терапии рака» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 16 (1): 15–31. дои : 10.1517/14728222.2011.648617 . ISSN   1744-7631 . ПМЦ   3291787 . ПМИД   22239438 .
  19. ^ Хенриксен, Лассе; Грандаль, Майкл Вибо; Кнудсен, Стайн Луиза Йеппе; ван Деурс, Бо; Грёвдал, Лене Мельсетер (01 января 2013 г.). «Механизмы интернализации рецептора эпидермального фактора роста после активации различными лигандами» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e58148. Бибкод : 2013PLoSO...858148H . дои : 10.1371/journal.pone.0058148 . ISSN   1932-6203 . ПМЦ   3589378 . ПМИД   23472148 .
  20. ^ Ярден, Ю.; Сливковски, MX (1 февраля 2001 г.). «Распутывание сигнальной сети ErbB». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 2 (2): 127–137. дои : 10.1038/35052073 . ISSN   1471-0072 . ПМИД   11252954 . S2CID   4235503 .
  21. ^ Лингги, Б.; Карпентер, Г. (2006). «Рецепторы ErbB: новые взгляды на механизмы и биологию». Тенденции клеточной биологии . 16 (12): 649–656. дои : 10.1016/j.tcb.2006.10.008 . ПМИД   17085050 .
  22. ^ Jump up to: а б Ву С.Л., Ким Дж. и др. (2006). «Динамическое профилирование посттрансляционных модификаций и партнеров по взаимодействию передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста после стимуляции эпидермальным фактором роста с использованием протеомного анализа расширенного диапазона (ERPA)» . Мол. Клетка. Протеомика . 5 (9): 1610–1627. дои : 10.1074/mcp.M600105-MCP200 . ПМИД   16799092 .
  23. ^ Шульце WX, Денг Л, Манн М (2005). «Фосфотирозиновый интерактом семейства киназ ErbB-рецептора» . Мол. Сист. Биол . 1 (2005.0008): E1 – E13. дои : 10.1038/msb4100012 . ПМЦ   1681463 . ПМИД   16729043 .
  24. ^ Джориссен Р.Н., Уокер Ф. и др. (2003). «Рецептор эпидермального фактора роста: механизмы активации и передачи сигналов». Эксп. Сотовый Res . 284 (10): 31–53. дои : 10.1016/S0014-4827(02)00098-8 . ПМИД   12648464 .
  25. ^ Хербст, Р.С. (2004). «Обзор биологии рецепторов эпидермального фактора роста» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 59 (2): 21–6. дои : 10.1016/j.ijrobp.2003.11.041 . ПМИД   15142631 .
  26. ^ Jump up to: а б с Холлестелле А., Эльстродт Ф., Нагель Дж., Каллемейн В., Шутте М. (2007). «Мутации фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы или пути RAS в клеточных линиях рака молочной железы человека». Молекулярные исследования рака, 5: 195-201 doi: 10.1158/1541-7786.MCR-06-0263.
  27. ^ Jump up to: а б с Хайнс, Н.; Макдональд, Дж. (2009). «Рецепторы ErbB и сигнальные пути при раке». Современное мнение в области клеточной биологии . 21 (2): 177–184. дои : 10.1016/j.ceb.2008.12.010 . ПМИД   19208461 .
  28. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Апперт А., Юбер П., Кремель Г., Беннасрун А. (2015). «Роль рецепторов ErbB в миграции и инвазии раковых клеток». Фронт Фармакология, 6:283 doi:10.3389/fphar.2015.00283
  29. ^ «Ингибиторы EGFR: токсичность и стратегии эффективного управления» . Проверено 30 октября 2017 г.
  30. ^ Энгельман Дж.А., Зейнуллаху К., Мицудоми Т., Сонг Ю., Хайланд С., Пак Джо, Линдеман Н., Гейл С.М., Чжао Икс, Кристенсен Дж., Косака Т., Холмс А.Дж., Роджерс А.М., Каппуццо Ф., Мок Т., Ли С., Джонсон Б.Е. , Кантли Л.К., Янне П.А. (май 2007 г.). «Амплификация MET приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких за счет активации передачи сигналов ERBB3» . Наука . 316 (5827): 1039–43. Бибкод : 2007Sci...316.1039E . дои : 10.1126/science.1141478 . ПМИД   17463250 . S2CID   23254145 .
  31. ^ «Методы лечения рака, направленные на HGF/c-Met» . Проверено 2 октября 2007 г.
  32. ^ Нисимура Р., Окумура Ю., Арима Н. (2008). «Монотерапия трастузумабом по сравнению с комбинированной терапией для лечения рецидивирующего рака молочной железы: время до прогрессирования и выживаемости». Рак молочной железы, 15:57-64 doi: 10.1007/s12282-007-0014-z
  33. ^ «Почему некоторые HER2-положительные виды рака молочной железы не реагируют на герцептин?» . Проверено 30 октября 2017 г.
  34. ^ Кануэто, Х., Карденьосо, Э., Гарсия, Х.Л., Сантос-Брис, А., Кастельянос-Мартин, А., Фернандес-Лопес, Э., Бланко Гомес, А., Перес-Лосада, Х., и Роман-Курто, К. (2017). Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста связана с плохим исходом при плоскоклеточном раке кожи. Британский журнал дерматологии, 176 (5), 1279–1287. https://doi.org/10.1111/bjd.14936
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ErbB&oldid=1187186760"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6f095f63f369e18a1d5ea1cdecddec43__1701119520
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/6f/43/6f095f63f369e18a1d5ea1cdecddec43.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
ErbB - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)