✖


Jump to content

Левофлоксацин

(Перенаправлен из левокена )

Левофлоксацин
Скелетная формула молекулы левофлоксацина
Модель молекулы левофлоксацина с шариком
Клинические данные
Торговые названия Левакин, Икикс, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus A697040
Данные лицензии
Маршруты
администрация 		Во рту , внутривенные (iv), глазные капли
Класс наркотиков Фторхинолон
Код ATC
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 99% [ 3 ]
Связывание белка 31% [ 3 ]
Метаболизм <5% де десметил и оксида метаболитов
Устранение полураспада 6,9 часа [ 3 ]
Экскреция Почка , в основном неизменная (83%) [ 3 ]
Идентификаторы
Номер CAS
PubChem CID
Наркоман
Chemspider
НЕКОТОРЫЙ
Кегг
Чеби
Химический
Niaid Chemdb
PDB -лиганд
Comptox Dashboard ( EPA )
Echa Infocard 100.115.581 Измените это в Wikidata
Химические и физические данные
Формула C 18 H 20 F N 3 O 4
Молярная масса 361.373  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Плотность 1.5±0.1 [ 4 ] G/см 3
 ☒Не проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Левофлоксацин , продаваемый под названием бренда Levaquin, среди других, является широкого спектра фторхинолона антибиотиком класса лекарств. [ 5 ] Это левша изомер лекарства олоксацина . [ 5 ] [ 6 ] Он используется для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит , пневмонию , H. pylori (в сочетании с другими лекарствами), инфекции мочевыводящих путей , заболевание легионеров , хронический бактериальный простатит и некоторые типы гастроэнтерита . [ 6 ] Наряду с другими антибиотиками он может использоваться для лечения туберкулеза , менингита или воспалительных заболеваний таза . [ 6 ] Он доступен во рту, внутривенно , [ 6 ] и в форме глаз . [ 7 ]

Общие побочные эффекты включают тошноту , диарею и проблемы со сном. [ 6 ] В 2016 году было выпущено предупреждение, касающееся всех фторхинолонов: «Обзор безопасности FDA показал, что фторхинолоны при системном использовании (т.е. таблетки, капсулы и инъекционные) связаны с отключением и потенциально постоянными серьезными неблагоприятными последствиями, которые могут возникнуть вместе. Эти неблагоприятные последствия могут. включать сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральную нервную систему ». [ 8 ]

Другие серьезные побочные эффекты могут включать разрыв сухожилия , воспаление сухожилий , судороги , психоз и потенциально постоянное повреждение периферических нервов . [ 6 ] Повреждение сухожилия может появиться через месяцы после завершения лечения. [ 6 ] Люди также могут легче солнечно . [ 6 ] У людей с миастенией гравис , мышечная слабость и проблемы с дыханием могут ухудшиться. [ 6 ] Хотя использование во время беременности не рекомендуется, риск, по -видимому, является низким. [ 5 ] Использование других лекарств в этом классе кажется безопасным во время кормления грудью ; Однако безопасность левофлоксацина неясна. [ 5 ]

Левофлоксацин был запатентован в 1985 году и утвержден для медицинского использования в Соединенных Штатах в 1996 году. [ 6 ] [ 9 ] Это в списке основных лекарств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ] Это доступно как общее лекарство . [ 6 ] В 2021 году в Соединенных Штатах в Соединенных Штатах было 223 -й наиболее 1   миллиона. [ 11 ] [ 12 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Левофлоксацин используется для лечения инфекций, включая: инфекции дыхательных путей , целлюлит , инфекции мочевыводящих путей , простатит , антрасную ящику , эндокардит , менингит , воспалительные заболевания таза , диарея путешественника , туберкулез и чума [ 6 ] [ 13 ] и доступен во рту, внутривенно , [ 6 ] и в форме глаз. [ 7 ]

По состоянию на 2016 год Управление по санитарному надзору за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендовало, чтобы «серьезные побочные эффекты, связанные с фторхинолоновыми антибактериальными препаратами С этими условиями фторхинолоны должны быть зарезервированы для тех, у кого нет альтернативных вариантов лечения ». [ 8 ]

Левофлоксацин используется для лечения пневмонии, инфекций мочевыводящих путей и брюшных инфекций. По состоянию на 2007 год Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Американское общество торакального тора рекомендовали левофлоксацин и другие респираторные фторхинолины в качестве первой линии лечения для сообщества, приобретенной пневмонией, когда присутствуют совместные заболевания, такие как сердце или заболевание печени или когда Требуется лечение пациента. [ 14 ] Левофлоксацин также играет важную роль в рекомендуемых схемах лечения для пневмонии, связанной с вентилятором и здравоохранением. [ 15 ]

По состоянию на 2010 год IDSA рекомендовал в качестве варианта лечения первой линии для инфекций мочевыводящих путей, связанных с катетером у взрослых. [ 16 ] В сочетании с метронидазолом это рекомендуется в качестве одного из нескольких вариантов лечения первой линии для взрослых пациентов с приобретенными в сообществе внутрибрюшных инфекций тяжести легкой до умеренной. [ 17 ] IDSA также рекомендует его в сочетании с рифампицином в качестве первой линии лечения инфекций протезных суставов. [ 18 ] Американская урологическая ассоциация рекомендует левофлоксацин в качестве лечения первой линии для предотвращения бактериального простатита, когда простата биопсирована. [ 19 ] и по состоянию на 2004 год было рекомендовано лечить бактериальный простатит с помощью исследовательской сети NIH, изучающей это состояние. [ 20 ]

Левофлоксацин и другие фторхинолоны также широко использовались для лечения несложных инфекций респираторных и мочевыводящих путей с приобретенными в сообществе, показания, для которых основные медицинские общества обычно рекомендуют использование более старых, более узких спектра лекарств, чтобы избежать развития устойчивости к фторхинолону. Из -за его широкого использования общие патогены, такие как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, развили сопротивление. Во многих странах по состоянию на 2013 год показатели сопротивления среди инфекций, связанных с здравоохранением, с этими патогенами превышали 20%. [ 21 ] [ 22 ]

Левофлоксацин также используется в качестве антибиотических глазных капель для предотвращения бактериальной инфекции. использование глазных капель левофлоксацина, наряду с антибиотико -инъекцией цефуроксима или пенициллина во время операции по катаракте Было обнаружено, что , снижает вероятность развития эндофтальмита по сравнению с только глазными каплями или только инъекциями. [ 23 ]

Беременность и грудное вскармливание

[ редактировать ]

Согласно одобренной FDA информации о назначении, левофлоксацин является категорией беременности C. [ 13 ] Это обозначение показывает, что исследования размножения животных показали побочные эффекты на плод, и у людей нет адекватных и хорошо контролируемых исследований, но потенциальная польза для матери может в некоторых случаях перевесить риск для плода. Доступные данные указывают на низкий риск для нерожденного ребенка. [ 5 ] Воздействие хинолонов, включая левофлоксацин, во время первого триместра не связан с повышенным риском мертворождений, преждевременных рождений, врожденных дефектов или низкого веса при рождении. [ 24 ]

Ожидается, что левофлоксацин проникает в грудное молоко, хотя концентрация левофлоксацина у младенца грудного вскармливания будет низкой. [ 25 ] Из -за потенциальных рисков для ребенка, производитель не рекомендует, чтобы кормящие матерей принимали левофлоксацин. [ 13 ] Тем не менее, риск, по -видимому, очень низкий, и левофлоксацин может использоваться у матерей грудного вскармливания с надлежащим мониторингом младенца, в сочетании с задержкой грудного вскармливания в течение 4–6 часов после принятия левофлоксацина. [ 25 ]

Дети

[ редактировать ]

Левофлоксацин не одобрен в большинстве стран для лечения детей, за исключением уникальных и опасных для жизни инфекций, поскольку он связан с повышенным риском повреждения опорно-двигательного аппарата в этой популяции, свойство, которое он разделяет с другими фторхинолонами.

В Соединенных Штатах левофлоксацин одобрен для лечения сибирской язвы и чумы у детей в возрасте старше шести месяцев. [ 13 ]

Левофлоксацин рекомендуется Педиатрическим Обществом инфекционных заболеваний и Обществом инфекционных заболеваний Америки в качестве лечения первой линии педиатрической пневмонии, вызванной пенициллином, устойчивыми к пенсиированным пневмонию и в качестве агента второй линии для лечения чувствительных к пенициллину. [ 26 ]

В одном исследовании, [ 13 ] [ 27 ] 1534 пациентов с несовершеннолетними (от 6 месяцев до 16 лет), получавших левофлоксацин в рамках трех исследований эффективности, были посвящены оценке всех событий опорно-двигательного аппарата, происходящих до 12 месяцев после лечения. Через 12 месяцев наблюдения совокупная частота побочных эффектов опорно-двигательного аппарата составила 3,4% по сравнению с 1,8% среди 893 пациентов, получавших другие антибиотики. В группе, получавшей левафлоксацин, приблизительно две трети этих побочных эффектов опорно-двигательного аппарата происходили в течение первых 60 дней, 86% были мягкими, 17% были умеренными и все разрешались без длительных последствий.

Спектр активности

[ редактировать ]

Флуоророхинолоны левофлоксацина и более позднего поколения в совокупности называют «дыхательными хинолонами», чтобы отличить их от более ранних фторхинолонов, которые проявляли умеренную активность в направлении важного респираторного патогена Streppococcus pneumoniae . [ 28 ]

Препарат проявляет усиленную активность в отношении важного респираторного патогена стрептококка Pneumoniae по сравнению с более ранними производными фторхинолона, такими как ципрофлоксацин . По этой причине он считается «респираторным фторхинолоном» наряду с недавно развитыми фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и гемифлоксацин . Он менее активен, чем ципрофлоксацин против грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa , и у него нет анти- меметициллин-резистентной стафилококк Aureus (MRSA) моксифлоксацина и гемифлоксацина . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Левофлоксацин показал умеренную активность против анаэробных и примерно вдвое сильнее офлоксацина против микобактерии туберкулеза и других микобактерий, включая Mycobacterium avium комплекс . [ 33 ]

Спектр активности включает в себя большинство штаммов бактериальных патогенов, ответственных за респираторные, мочевые тракты, желудочно -кишечные и брюшные инфекции, включая грамогативные ( Escherichia coli , протеуса, аиорионы, аионелла), протеуса , , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella Pneumophila , Moraxella Catarrhalis Мирабилз, Понелла , , Proteus Mirabilis, Panelonyon, Panelonyon, Panenoon, Panoononyon, Pnemoonon, Panoonon, Panoonon, Panoonon, Punenoon, Panelonon, Panelalla, Panelalla протеуса , Мирабилз, Посейон . Грамполитивный ( чувствительный к метициллину но не метициллин -резистенту Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis и Streptococcus pyogenes ) и атипические бактериальные патогены ( chlamydophila pneumonie , ). По сравнению с более ранними антибиотиками класса фторхинолина, такими как ципрофлоксацин , левофлоксацин проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий [ 29 ] Но меньшая активность в отношении грамотрицательных бактерий, [ 34 ] Особенно Pseudomonas aeruginosa .

Сопротивление

[ редактировать ]

Устойчивость к фторхинолонам распространена у Staphylococcus и Pseudomonas . Сопротивление происходит несколькими способами. Одним из механизмов является изменение фермента топоизомеразы IV. Двойная мутантная форма S. pneumoniae gyr a + par c, несущая Ser-81-> Phe и Ser-79-> Phe, были в восемь-шестнадцать раз менее отзывчивы к ципрофлоксацину. [ 35 ]

Противопоказания и взаимодействия

[ редактировать ]

Вставки в упаковке упоминаются, что левофлоксацин следует избегать у пациентов с известной гиперчувствительностью к левофлоксацину или другим хинолоновым препаратам. [ 13 ] [ 36 ]

Как и все фторхинолины, левофлоксацин противопоказан у пациентов с эпилепсией или другими расстройствами судорог, а также у пациентов, имеющих в анамнезе разрыв сухожилия, связанный с хинолоном. [ 13 ] [ 36 ]

Левофлоксацин может продлить интервал QT у некоторых людей, особенно пожилых людей, и левофлоксацин не должен использоваться для людей с семейным анамнезом синдрома длинного QT , или у которых длинный QT, хронический низкий калий , его не следует назначать другими препаратами, которые имеют длительный Продлить интервал QT. [ 13 ]

В отличие от ципрофлоксацина, левофлоксацин, по -видимому, не деактивирует фермент, метаболизирующий лекарство, CYP1A2 . Следовательно, лекарства, которые используют этот фермент, как теофиллин , не взаимодействуют с левофлоксацином. Это слабый ингибитор CYP2C9 , [ 37 ] предполагая потенциал, чтобы заблокировать разбивку варфарина и явления . Это может привести к большему действию препаратов, таких как варфарин, что приводит к более потенциальным побочным эффектам, таким как кровотечение. [ 38 ]

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в сочетании с терапией фторхинолоном высокой дозы может привести к судорогам. [ 39 ]

Когда левофлоксацин принимается с помощью анти-ацид, содержащих гидроксид магния или гидроксида алюминия, они объединяются с образованием нерастворимых солей, которые трудно поглощать из кишечника. Пиковые концентрации в сыворотке левофлоксацина могут быть снижены на 90% или более, что может предотвратить работу левофлоксацина. Аналогичные результаты сообщались, когда левофлоксацин взят с помощью добавок железа и мультивитаминов, содержащих цинк. [ 40 ] [ 41 ]

Обзор в 2011 году изучал опорно -двигательные осложнения фторхинолонов, предлагаемых руководящими принципами в отношении введения спортсменов, которые, если это возможно, призывало избежать всех использования антибиотиков фторхинолона, и, если они используются: убедитесь, что существует информированное согласие о рисках мускорослетального двигателя и информированного тренерского персонала; Не используйте кортикостероиды, если используются фторхинолоны; Рассмотрим пищевые добавки магния и антиоксидантов во время лечения; уменьшить тренировки до тех пор, пока не будет закончен антибиотик, а затем тщательно увеличивается до нормы; и мониторинг в течение шести месяцев после завершения курса, и остановите всю спортивную активность, если появятся симптомы. [ 42 ]

Неблагоприятные эффекты

[ редактировать ]

Побочные эффекты обычно являются от легкой до умеренной. Тем не менее, иногда возникают тяжелые, инвалидирующие и потенциально необратимые побочные эффекты, и по этой причине рекомендуется ограничить использование фторхинолонов.

Видным среди них является неблагоприятные эффекты, которые стали предметом черного ящика, предупреждающего FDA в 2016 году. [ 8 ] FDA пишет: «Обзор безопасности FDA показал, что фторхинолоны при использовании системного (т.е. таблетки, капсулы и инъекционные) связаны с инвалидом и потенциально постоянными серьезными побочными эффектами, которые могут возникнуть вместе. Эти побочные эффекты могут включать сухожилия, мышцы, мышцы,, мышцы,, мышцы,, мышцы,,, суставы, нервы и центральная нервная система ». [ 8 ] Редко может возникнуть разрыв тендинита или сухожилия из -за антибиотиков фторхинолона, включая левофлоксацин. [ 43 ] Такие травмы, в том числе разрыв сухожилия, наблюдались до шести месяцев после прекращения лечения; Более высокие дозы фторхинолонов, будучи пожилыми людьми, пациентов с трансплантацией и пациентов с текущим или историческим употреблением кортикостероидов , подвержены повышению риска. [ 44 ] [ 45 ] Американская ярлыка для левофлоксацина также содержит в черном ящике предупреждение об обострении симптомов неврологического заболевания миастения . [ 13 ] [ 46 ] Аналогичным образом, в рекомендациях Агентства по регулирующим органам в области здравоохранения Великобритании предупреждают о редких, но инвалидах и потенциально необратимых побочных эффектах, и рекомендовать ограничение использования этих препаратов. [ 47 ] Увеличение возраста и использование кортикостероидов, по -видимому, увеличивают риск опорно -двигательных осложнений. [ 42 ]

Широкий спектр других необычных, но серьезных побочных эффектов был связан с использованием фторхинолона, с различной степенью доказательств, подтверждающих причинность. К ним относятся анафилаксия, гепатотоксичность, эффекты центральной нервной системы, включая судороги и психиатрические эффекты, продление интервала QT , нарушения глюкозы в крови и фоточувствительность , среди прочего. [ 13 ] [ 36 ] Левофлоксацин может вызывать меньше этих редких серьезных побочных эффектов, чем другие фторхинолоны. [ 48 ]

В медицинской литературе существует некоторое разногласия относительно того, и в какой степени левофлоксацин и другие фторхинолоны оказывают серьезные побочные эффекты чаще, чем другие антибактериальные препараты широкого спектра. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Что касается более обычных побочных эффектов, в объединенных результатах 7537 пациентов, подвергшихся воздействию левофлоксацина в 29 клинических испытаниях, 4,3% прекратили лечение из -за побочных лекарственных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению, были желудочно -кишечные, включая тошноту, рвоту и запор. В целом, 7% пациентов испытывали тошноту, 6% головной боли, 5% диареи, 4% бессонница, а также другие побочные реакции, испытываемые с более низкими показателями. [ 13 ]

Введение левофлоксацина или других антибиотиков широкого спектра связано с диареей, связанной с Clostridium difficile , которая может варьироваться в тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Введение фторхинолина может быть связано с приобретением и ростом особенно вирулентного штамма Clostridium . [ 53 ]

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить лучшую дозу и продолжительность лечения. [ 54 ]

Передозировка

[ редактировать ]

Эксперименты по передозировке у животных показали потерю контроля тела и опадение, затруднительное дыхание, тремор и судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг перорально и 250 мг/кг в/в кадром, вызывали значительную смертность у грызунов. [ 13 ]

В случае острой передозировки власти рекомендуют неспецифические стандартные процедуры, такие как опорожнение желудка, наблюдение за пациентом и поддержание соответствующей гидратации. Левофлоксацин не удаляется гемодиализом или перитонеальным диализом . [ 13 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Левофлоксацин является антибиотиком широкого спектра , который активен как в грамположительных , так и против грамотрицательных бактерий. Как и все хинолоны, он функционирует, ингибируя ДНК -гиразу и топоизомеразу IV , две бактериальные топоизомеразы типа IIA . [ 55 ] Топоизомераза IV необходима для разделения ДНК , которая была воспроизведена (удвоилась) до деления бактериальных клеток. Поскольку ДНК не разделяется, процесс останавливается, а бактерия не может разделить. ДНК -гираза, с другой стороны, отвечает за суперкомплектование ДНК, чтобы она поместилась в недавно сформированных клетках. Оба механизма составляют для убийства бактерии. Левофлоксацин действует как бактерий . [ 56 ]

По состоянию на 2011 год механизм действия для опорно -двигательных осложнений препарата не ясен. [ 42 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Левофлоксацин быстро и по существу полностью полностью поглощается после перорального введения, с профилем концентрации в плазме во времени, который по существу идентичен тем, что получено от внутривенного введения того же количества в течение 60 минут. Таким образом, внутривенные и устные составы левофлоксацина считаются взаимозаменяемыми. [ 13 ] Способность левофлоксацина связываться с белками в организме составляет от 24 до 38%. [ 54 ]

Препарат подвергается широкому распространению в тканях тела. Пиковые уровни в коже достигаются через 3 часа после введения и превышают уровни в плазме в коэффициенте 2. Аналогично, концентрации ткани легких варьируются от двойного до пяти раз выше, чем концентрации в плазме за 24 часа после однократной дозы.

Средняя терминальная элиминация плазмы полураспада левофлоксацина колеблется примерно от 6 до 8 часов после одиночных или множественных доз левофлоксацина, приведенных перорально или внутривенно. Элиминация происходит в основном посредством экскреции неизметоцированного препарата в моче. После перорального введения в моче было извлечено 87% введенной дозы в качестве неизменного препарата в течение 2 дней. Менее 5% были извлечены в моче в качестве метаболитов десметил и N-оксида, единственные метаболиты, идентифицированные у людей.

Химия

[ редактировать ]

Как и все фторхинолоны, левофлоксацин представляет собой фторированную хинолон карбоновую кислоту . Это хиральная молекула и чистая (-)- ( ) - энантиомер рацемического s препарата олоксацина . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Этот энантиомер более эффективно связывается с ферментом ДНК-гиразы и с топоизомеразой IV, чем его (+)-( r ) -counterpart. [ 54 ] Левофлоксацин называется хиральным переключателем : это хиральные препараты , которые уже были заявлены патентом , утверждены и продаются как ракематы (или в виде смесей диастереомеров [ 60 ] но с тех пор были перепланированы как чистые энантиомеры. [ 61 ] Отличительные функциональные группы по этим молекулам включают гидроксильную группу, карбонильную группу и ароматическое кольцо. [ 62 ] [ неудачная проверка ]

Вещество используется в качестве гидрата Hemi , который имеет эмпиральную формулу C 18 H 20 FN 3 O 4 · 1 ⁄ 2 H 2 O и молекулярная масса 370,38 г/моль. Левофлоксацин представляет собой светло-желтый-белый и желто-белый кристалл или кристаллический порошок. [ 13 ] Основной проблемой в синтезе левофлоксацина является выявление правильных записей в ядро ​​бензоксазина для получения правильной хиральной формы. [ 63 ]

История

[ редактировать ]

Левофлоксацин является фторхинолоном третьего поколения , являющимся одним из изомеров офлоксацина , который представлял собой более широкий спектр конформационно заблокированный аналогом норфлоксацина ; Оба окласацина и левофлоксаксаксин были синтезированы и разработаны учеными в Дайичи Сейяку . [ 64 ] Ученые Дайичи знали, что офксацин был рацемическим, но безуспешно пытался разделить двух изомеров; В 1985 году им удалось отдельно синтезировать форму чистого лево и показали, что она была менее токсичной и более мощной, чем другая форма. [ 65 ] [ 66 ]

Впервые он был утвержден для маркетинга в Японии в 1993 году для администрации перорального участка, и Daiichi продал его там под брендом Cravit. [ 66 ] Daiichi, работая с Johnson & Johnson , как это было с Ofloxacin, получила одобрение FDA в 1996 году под названием бренда Levaquin [ 65 ] Для лечения бактериального синусита бактериальные обострения бронхита, приобретенная сообществом пневмонию, несложные кожные инфекции, сложные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит. [ 13 ]

Левофлоксацин продается Sanofi-Aventis в соответствии с лицензионным соглашением, подписанным с Daiichi в 1993 году под названием бренда «Tavanic». [ 67 ]

Левофлоксацин достиг статуса блокбастера к этому времени; В 2009 году комбинированные мировые продажи левофлоксацина и офлоксацина только для J & J составили 1,6 миллиарда долларов США . [ 67 ]

Срок патента левофлоксацина США был продлен патентом США по патентам и торговым знакам на 810 дней в соответствии с положениями поправки Hatch Waxman , чтобы патент истекал в 2010 году, а не в 2008 году. [ 65 ] Это расширение было оспорено производителем непатентованных лекарств Lupine Pharmaceuticals, которые не оспаривали обоснованность патента, а только обоснованность патентного расширения, утверждая, что патент не покрывал «продукт», и поэтому Hatch-Waxman не был доступен для расширения. [ 65 ] Федеральный патентный суд вынес решение в пользу J & J и Daiichi, а общие версии левофлоксацина не выходили на рынок США до 2009 года. [ 65 ] [ 67 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Доступность

[ редактировать ]
левофлоксацина и NaCl , спецификация составляет 100 мл / 750 мг Инъекция

Левофлоксацин доступен в виде таблетки, инъекции и перорального раствора. [ 13 ]

Использование

[ редактировать ]

По оценкам FDA, в 2011 году более 23 миллионов амбулаторных рецептов для фторхинолонов, из которых левофлоксацин составлял 28%, были заполнены в Соединенных Штатах. [ 68 ]

Судебный процесс

[ редактировать ]

По состоянию на 2012 год Джонсон и Джонсон столкнулись с 3400 штатами и федеральными судебными исками, поданным людьми, которые унесли ущерб сухожилиям от левофлоксацина; Около 1900 года в ожидании класса в окружном суде Соединенных Штатов в Миннесоте [ 69 ] и около 1500 лет в окружном суде в Нью -Джерси. [ 70 ] [ 71 ]

В октябре 2012 года J & J рассмотрел 845 дел в действии Миннесоты, после того как Джонсон и Джонсон победили в трех из первых четырех дел, чтобы отправиться в суд. К маю 2014 года все случаи, кроме 363, были урегулированы или рассмотрены. [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех наркотиков с FDA-источниками с предупреждениями о черном ящике (используйте загрузку полных результатов и просмотр ссылок на запросы.)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 года .
  2. ^ «Продукция монография бренда обновления безопасности» . Здравоохранение Канада . Февраль 2024 г. Получено 24 марта 2024 года .
  3. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Zhanel GG, Fontaine S, Adam H, Schurek K, Mayer M, Noreeddin AM, et al. (2006). «Обзор новых фторхинолонов: сосредоточиться на их использовании в инфекциях дыхательных путей». Лечить респир Med . 5 (6): 437–65. doi : 10.2165/00151829-200605060-00009 . PMID   17154673 . S2CID   26955572 .
  4. ^ «Левофлоксацин» . Материал безопасности безопасности . Chemsrc.
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Яффе Г.Б., Фриман Р.К., Самнер Дж. (2011). Препараты во время беременности и лактации: справочное руководство по риску плода и новорожденных (9 -е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 828. ISBN  978-1-60831-708-0 Полем Архивировано с оригинала 1 февраля 2016 года.
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м «Левофлоксацин» . Американское общество фармацевтов в области здравоохранения. Архивировано из оригинала 1 мая 2016 года . Получено 25 августа 2016 года .
  7. ^ Jump up to: а беременный «Левофлоксацин офтальмологические медицинские факты от Drugs.com» . Drugs.com . Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года . Получено 23 января 2017 года .
  8. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Общение с безопасностью лекарств FDA: FDA рекомендует ограничивать использование антибиотиков фторхинолона для определенных несложных инфекций; предупреждает об отключении побочных эффектов, которые могут возникнуть» . Министерство здравоохранения и социальных служб США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 25 августа 2016 года. Архивировано с оригинала 25 августа 2016 года.
  9. ^ Фишер Дж., Ганеллин К.Р. (2006). Аналоговое обнаружение лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 500. ISBN  978-3-527-60749-5 .
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Всемирная организация здравоохранения Список основных лекарств: 21 -й список 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «Лучшие 300 от 2021 года» . Clincalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  12. ^ «Левофлоксацин - статистика употребления наркотиков» . Clincalc . Получено 14 января 2024 года .
  13. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. «Ярте США» (PDF) . 2016. Архивировал (PDF) из оригинала 19 сентября 2016 года.
  14. ^ Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. (Март 2007 г.). «Инфекционные заболевания Общества Америки/Американского общества Торакального общества Консенсус по управлению управлением приобретенной сообществом пневмонии у взрослых» . Клинические инфекционные заболевания . 44 (Suppl 2): ​​S27 - S72. doi : 10.1086/511159 . PMC   7107997 . PMID   17278083 .
  15. ^ Файл TM (август 2010 г.). «Рекомендации по лечению больничной и ассоциированной с вентилятором пневмонии: обзор недавних международных руководящих принципов» . Клинические инфекционные заболевания . 51 (Suppl 1): S42 - S47. doi : 10.1086/653048 . PMID   20597671 .
  16. ^ Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, et al. (Март 2010 г.). «Диагностика, профилактика и лечение инфекции мочевыводящих путей, связанной с катетером, у взрослых: 2009 г. Международные руководящие принципы клинической практики от Общества Америки» . Клинические инфекционные заболевания . 50 (5): 625–663. doi : 10.1086/650482 . PMID   20175247 .
  17. ^ Соломкин Дж.С., Мазуски Дж.Е., Брэдли Дж.С., Родволд К.А., Гольдштейн Э.Дж., Барон Э.Дж. и др. (Январь 2010). «Диагностика и лечение сложной внутрибрюшной инфекции у взрослых и детей: руководящие принципы со стороны Общества хирургических инфекций и Общества Америки инфекционных заболеваний» . Клинические инфекционные заболевания . 50 (2): 133–164. doi : 10.1086/649554 . PMID   20034345 .
  18. ^ Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM, et al. (Январь 2013). «Резюме исполнительной власти: диагностика и лечение инфекции протезной суставов: руководящие принципы клинической практики со стороны Общества инфекционных заболеваний Америки» . Клинические инфекционные заболевания . 56 (1): 1–10. doi : 10.1093/cid/cis966 . PMID   23230301 .
  19. ^ «Профилактика и лечение более распространенных осложнений, связанных с обновлением биопсии простаты» (PDF) . Американская урологическая ассоциация . 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2016 года.
  20. ^ Schaeffer AJ (сентябрь 2004 г.). «Спонсируемая NIDDK Хроническая простатита совместная исследовательская сеть (CPCRN) 5-летние данные и руководящие принципы лечения бактериального простатита». Международный журнал антимикробных агентов . 24 (Suppl 1): S49 - S52. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2004.02.009 . PMID   15364307 .
  21. ^ ECDC (2014). «Наблюдение за устойчивостью к антимикробным препаратам в Европе 2014» . Архивировал (PDF) из оригинала 14 апреля 2016 года.
  22. ^ CDC. «Угрозы устойчивости к антибиотикам в Соединенных Штатах, 2013» (PDF) . Архивировано (PDF) от оригинала 17 ноября 2014 года.
  23. ^ Gower EW, Lindsley K, Tulenko SE, Nanji AA, Leyngold I, McDonnell PJ (2017). «Периоперационные антибиотики для профилактики острого эндофтальмита после операции по катаракте» . Кокрановская база данных Syst Rev. 2017 (2): CD006364. doi : 10.1002/14651858.cd006364.pub3 . PMC   5375161 . PMID   28192644 .
  24. ^ Зив А., Масарва Р., Перлман А., Зив Д., Маток I (март 2018 г.). «Результаты беременности после воздействия антибиотиков хинолона-систематического обзора и мета-анализа». Фарм. Резерв ​ 35 (5): 109. DOI : 10.1007/S11095-018-2383-8 . PMID   29582196 . S2CID   4724821 .
  25. ^ Jump up to: а беременный «ToxNet: левофлоксацин» . toxnet.nlm.nih.gov . Национальная библиотека медицины США . Получено 16 января 2019 года .
  26. ^ Брэдли Дж. С., Байнгтон К.Л., Шах С.С., Алверсон Б., Картер Э.Р., Харрисон С. и др. (2011). «Управление приобретенной сообществом пневмонии у детей и детей старше 3 месяцев: руководящие принципы клинической практики со стороны общества педиатрических инфекционных заболеваний и Общества Америки инфекционных заболеваний» . Клин Инфекция Диск . 53 (7): E25–76. doi : 10.1093/cid/cir531 . PMC   7107838 . PMID   21880587 .
  27. ^ Ноэль Г.Дж., Брэдли Дж.С., Кауфман Р.Е. (октябрь 2007 г.). «Сравнительный профиль безопасности левофлоксацина у 2523 детей с акцентом на четырех специфических расстройствах опорно -двигательного аппарата». Педиатр. Инфекция Диск. Дж . 26 (10): 879–91. doi : 10.1097/inf.0b013e3180cbd382 . PMID   17901792 . S2CID   26457648 .
  28. ^ Wispelwey B, Schafer KR (ноябрь 2010 г.). «Фторхинолоны в управлении приобретенной сообществом пневмонии в первичной медицинской помощи». Эксперт Rev Anti Infect Ther . 8 (11): 1259–71. doi : 10.1586/eri.10.110 . PMID   21073291 . S2CID   207217824 .
  29. ^ Jump up to: а беременный Lafredo SC, Foleno BD, Fu KP (1993). «Индукция устойчивости Streptococcus pneumoniae к хинолонам in vitro». Химиотерапия . 39 (1): 36–9. doi : 10.1159/000238971 . PMID   8383031 .
  30. ^ Fu KP, Lafredo SC, Foleno B, Isaacson DM, Barrett JF, Tobia AJ, et al. (Апрель 1992). «Антибактериальная активность in vitro и in vivo левофлоксацина (L-офлоксацина), оптически активного окласацина» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 36 (4): 860–866. doi : 10.1128/aac.36.4.860 . PMC   189464 . PMID   1503449 .
  31. ^ Блондо JM (май 1999). «Обзор сравнительной активности in vitro 12 антимикробных агентов с акцентом на пять новых дыхательных хинолонов» » . Журнал антимикробной химиотерапии . 43 Suppl B (90002): 1–11. doi : 10.1093/jac/43.suppl_2.1 . PMID   10382869 .
  32. ^ Cormican MG, Jones RN (январь 1997 г.). «Антимикробная активность и спектр LB20304, нового фторонафтиридона» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 41 (1): 204–211. doi : 10.1128/aac.41.1.204 . PMC   163688 . PMID   8980783 .
  33. ^ BOSSO JA (1998). «Новые и новые антибиотики хинолона». Журнал фармакотерапии инфекционных заболеваний . 2 (4): 61–76. doi : 10.1300/j100v02n04_06 . ISSN   1068-7777 .
  34. ^ Yamane N, Jones RN, Frei R, Hoban DJ, Pignatari AC, Marco F (апрель 1994 г.). «Левофлоксацин in vitro активность: результаты международного сравнительного исследования с офлоксацином и ципрофлоксацином». J Chemother . 6 (2): 83–91. doi : 10.1080/1120009x.1994.11741134 . PMID   8077990 .
  35. ^ Ястребиный премьер -министр (май 2003 г.). «Механизмы действия хинолона и микробного отклика» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (Suppl 1): 29–35. doi : 10.1093/jac/dkg207 . PMID   12702701 .
  36. ^ Jump up to: а беременный в «Левофлоксацин 250 мг и 500 мг таблетки» . Великобритания Electronic Medicines Compendium (EMC) . Архивировано с оригинала 26 августа 2016 года.
  37. ^ Zhang L, Wei MJ, Zhao Cy, Qi HM (декабрь 2008 г.). «Определение ингибирующего потенциала 6 фторхинолонов на CYP1A2 и CYP2C9 в микросомах печени человека» . Acta Pharmacol. Грех ​ 29 (12): 1507–14. doi : 10.1111/j.1745-7254.2008.00908.x . PMID   19026171 .
  38. ^ Schelleman H, Bilker WB, Brensinger CM, Han X, Kimmel Se, Hennessy S (ноябрь 2008 г.). «Варфарин с фторхинолонами, сульфонамидами или азольными противогрибками: взаимодействия и риск госпитализации при желудочно -кишечном кровотечении» . Клин Фармакол. Существующий ​ 84 (5): 581–8. doi : 10.1038/clpt.2008.150 . PMC   2574587 . PMID   18685566 .
  39. ^ Domagala JM (апрель 1994 г.). «Структурно-активность и структурные отношения для антибактерий хинолона». Журнал антимикробной химиотерапии . 33 (4): 685–706. doi : 10.1093/jac/33.4.685 . PMID   8056688 .
  40. ^ Родволд К.А., Писцителли С.С. (август 1993 г.). «Новые пероральные макролиды и фторхинолоновые антибиотики: обзор фармакокинетики, взаимодействия и безопасности». Клин Инфекция Диск . 17 (Suppl 1): S192–9. doi : 10.1093/clinids/17.supplement_1.s192 . PMID   8399914 .
  41. ^ Танака М., Курата Т., Фудзисава С. и др. (Октябрь 1993). «Механистическое исследование ингибирования поглощения левофлоксацина гидроксидом алюминия» . Антимикроб. Агенты химита . 37 (10): 2173–8. doi : 10.1128/aac.37.10.2173 . PMC   192246 . PMID   8257141 .
  42. ^ Jump up to: а беременный в Холл М.М., Финнофф Дж.Т., Смит Дж (февраль 2011 г.). «Компания опорномелетных осложнений фторхинолонов: руководящие принципы и меры предосторожности для использования в спортивной популяции». PM & R. 3 (2): 132–142. doi : 10.1016/j.pmrj.2010.10.003 . PMID   21333952 . S2CID   207402343 .
  43. ^ Стивенсон А.Л., Ву В., Кортес Д., Рочон П.А. (сентябрь 2013 г.). «Травма сухожилия и использование фторхинолона: систематический обзор». Безопасность лекарств . 36 (9): 709–721. doi : 10.1007/s40264-013-0089-8 . PMID   23888427 . S2CID   24948660 .
  44. ^ Khaliq Y, Zhanel GG (июнь 2003 г.). «Тендинопатия, ассоциированная с фторхинолоном: критический обзор литературы» . Клинические инфекционные заболевания . 36 (11): 1404–1410. doi : 10.1086/375078 . PMID   12766835 . S2CID   14917687 .
  45. ^ Ким Г.К. (апрель 2010 г.). «Риск индуцированной фторхинолоном тендинопатии и разрыва сухожилий: что клиницист должен знать?» Полем Журнал клинической и эстетической дерматологии . 3 (4): 49–54. PMC   2921747 . PMID   20725547 .
  46. ^ Джонс С.К., Сорбелло А., Баучер Р.М. (октябрь 2011 г.). «Ассоциированное фторхинолоном Myastenia Gravis Ergerbation: оценка отчетов по почтовым маркетингу из системы отчетности по нежелательным событиям в США и обзора литературы». Безопасность лекарств . 34 (10): 839–847. doi : 10.2165/11593110-000000000-00000 . PMID   21879778 . S2CID   7262267 .
  47. ^ «Антибиотики фторхинолона: новые ограничения и меры предосторожности для использования из-за очень редких сообщений об инвалидности и потенциально длительных или необратимых побочных эффектах» . Обновление безопасности лекарств . gov.uk.
  48. ^ Carbon C (2001). «Сравнение побочных эффектов левофлоксацина с другими фторхинолонами». Химиотерапия . 47 Suppl 3 (3): 9–14, обсуждение 44–8. doi : 10.1159/000057839 . PMID   11549784 . S2CID   6139065 .
  49. ^ Лю HH (май 2010 г.). «Профиль безопасности фторхинолонов: сосредоточиться на левофлоксацине». Безопасность лекарств . 33 (5): 353–369. doi : 10.2165/11536360-000000000-00000 . PMID   20397737 . S2CID   9014317 .
  50. ^ Karageorgopoulos de, Jiannopoulou KP, Grammatikos AP, Dimopoulos G, Falagas ME (март 2008 г.). «Фторхинолоны по сравнению с бета-лактамными антибиотиками для лечения острого бактериального синусита: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . CMAJ . 178 (7): 845–854. doi : 10.1503/cmaj.071157 . PMC   2267830 . PMID   18362380 .
  51. ^ Липски Б.А., Бейкер Калифорния (февраль 1999 г.). «Профили токсичности фторхинолона: обзор, посвященный новым агентам» . Клинические инфекционные заболевания . 28 (2): 352–364. doi : 10.1086/515104 . PMID   10064255 .
  52. ^ Stahlmann R, Lode HM (июль 2013 г.). «Риски, связанные с терапевтическим использованием фторхинолонов». Опытное мнение о безопасности лекарств . 12 (4): 497–505. doi : 10.1517/14740338.2013.796362 . PMID   23651367 . S2CID   22419225 .
  53. ^ Vardakas KZ, Konstantelias AA, Loizidis G, Rafailidis Pi, Falagas ME (ноябрь 2012 г.). «Факторы риска развития инфекции Clostridium difficile из-за штамма BI/NAP1/027: метаанализ» . Инт. J. Infect. Диск . 16 (11): E768–73. doi : 10.1016/j.ijid.2012.07.010 . PMID   22921930 .
  54. ^ Jump up to: а беременный в McGregor JC, Allen GP, ​​Bearden DT (октябрь 2008 г.). «Левофлоксацин при лечении сложных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита» . Терапия и клиническое управление рисками . 4 (5): 843–853. doi : 10.2147/tcrm.s3426 . PMC   2621400 . PMID   19209267 .
  55. ^ Drlica K, Zhao X (1 сентября 1997 г.). «ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-квинолоны» . Microbiol Mol Biol Rev. 61 (3): 377–92. doi : 10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997 . PMC   232616 . PMID   9293187 .
  56. ^ Mutschler E, Schäfer-Korting M (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8 -е изд.). Штутгарт: научная издательская компания. п. 814f. ISBN  978-3-8047-1763-3 .
  57. ^ «Статистический обзор и оценка» (PDF) . США: FDA. 21 ноября 1996 года. Архивировал (PDF) из оригинала 18 октября 2012 года.
  58. ^ Morrissey I, Hoshino K, Sato K, Yoshida A, Hayakawa I, Bures MG, et al. (Август 1996). «Механизм дифференциальной активности офлоксацина энантиомеров» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 40 (8): 1775–1784. doi : 10.1128/aac.40.8.1775 . PMC   163416 . PMID   8843280 .
  59. ^ Каннаппан В., Маннемала С.С. (7 июня 2014 г.). «Оптимизация множественной отклика метода ВЭЖХ для определения энантиомерной чистоты s-офлоксацина». Хроматография . 77 (17–18): 1203–1211. doi : 10.1007/S10337-014-2699-4 . S2CID   98491475 .
  60. ^ Курт М. (1966). Введение в стереохимию . Ва Бенджамин. OCLC   1097808137 .
  61. ^ Agranat I, Caner H (июль 1999 г.). «Интеллектуальная собственность и хиральность наркотиков». Drug Discovery сегодня . 4 (7): 313–321. doi : 10.1016/s1359-6446 (99) 01363-x . PMID   10377509 .
  62. ^ Mouzam Mi, Dehghan MH, Asif S, Sahuji T, Chudiwal P (апрель 2011 г.). «Приготовление новой дозировки с плавающей кольцевой капсул-капсул для доставки специфической для желудка» . Саудовский фармацевтический журнал . 19 (2): 85–93. doi : 10.1016/j.jsps.2011.01.004 . PMC   3745050 . PMID   23960746 .
  63. ^ Bower JF, Rujirawanich J, Gallagher T (апрель 2010 г.). «Конструкция N-гетероциклов через циклические сульфамидаты. Применение в синтезе». Органическая и биомолекулярная химия . 8 (7): 1505–1519. doi : 10.1039/b921842d . PMID   20237659 .
  64. ^ Sneader W (31 октября 2005 г.). Открытие наркотиков: история . Джон Уайли и сыновья. п. 295. ISBN  978-0-470-01552-0 Полем Архивировано с оригинала 8 сентября 2017 года.
  65. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Персонал (2009). «Новые требования FDA для исследований пост-маркетинга и клинических испытаний: стратегия патента» (PDF) . Меморанду . Рыба и Ричардсон. п. VIII. Архивировано из оригинала (PDF) 27 августа 2016 года . US 5053407 , «Оптически активные производные пиридобензоксазина и антимикробное использование», выпущенное 1 октября 1991 года, назначенная Daiichi Sankyo Co Ltd.  
  66. ^ Jump up to: а беременный Атараши С. «Исследование и разработка хинолонов в Daiichi Sankyo Co» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 12 октября 2016 года.
  67. ^ Jump up to: а беременный в Тейлор К (октябрь 2010 г.). «Препарат в фокусе: левофлоксацин» . GenericsWeb . Архивировано с оригинала 12 января 2014 года.
  68. ^ «Общение с лекарственными средствами FDA: FDA требует изменений метки, чтобы предупредить о риске возможного постоянного повреждения нерва от антибактериальных фторхинолоновых лекарств, принимаемых во рту или при инъекции» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 16 января 2016 года. Архивировано с оригинала 28 мая 2016 года.
  69. ^ Тунгейм -младший. "Levaquin Mdl" . Американские корты. Архивировано с оригинала 24 ноября 2009 года . Получено 7 сентября 2009 года .
  70. ^ Toutant C (6 июля 2009 г.). «Судебный процесс по поводу Johnson & Johnson Antibiotic Levaquin обозначен NJ Mass Tort» . Нью -Джерси Law Journal.
  71. ^ Jump up to: а беременный Fisk MC, Hawkins B (1 ноября 2012 г.). «Johnson & Johnson урегулирует 845 судебных исков Levaquin» . Bloomberg News . Архивировано из оригинала 8 марта 2017 года.
  72. ^ Fisk MC, Hawkins B (1 ноября 2012 г.). «Johnson & Johnson урегулирует 845 судебных исков Levaquin» . Businessweek . Архивировано с оригинала 5 ноября 2012 года.
  73. ^ «Levaquin MDL | Окружной суд США - округ Миннесоты, окружной суд США - округ Миннесоты» . Архивировано из оригинала 26 октября 2012 года.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Levofloxacin&oldid=1245937471"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 609bea881f7a57049343dfc23d87370f__1726434000
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/60/0f/609bea881f7a57049343dfc23d87370f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Levofloxacin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)