Рецептор TRK
| Рецептор TRK | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ТРК |
| InterPro | IPR020777 |
| Мембраном | 1342 |
Рецепторы TRK представляют собой семейство тирозинкиназ , которое регулирует синаптическую силу и пластичность млекопитающих в нервной системе . [ 1 ] [ 2 ] Рецепторы TRK влияют на выживаемость нейронов и дифференцировку через несколько сигнальных каскадов . Однако активация этих рецепторов также оказывает существенное влияние на функциональные свойства нейронов.
Обычными лигандами рецепторов TRK являются нейротрофины , семейство факторов роста, критическое для функционирования нервной системы. [ 3 ] Связывание . этих молекул очень специфична Каждый тип нейротрофина имеет различную аффинность связывания к соответствующему рецептору TRK. Активация TRK -рецепторов с помощью нейротрофинного связывания может привести к активации сигнальных каскадов, что приводит к стимулированию выживания и другой функциональной регуляции клеток.
Происхождение имени TRK
[ редактировать ]Аббревиатура TRK «трек») означает Tropomyosin r eceptor (часто произносится k inase или рецептор -тирозин -киназа [ 1 ] [ 4 ] (и не « рецептор тирозинкиназы », ни « связанная с тропомиозином киназой», как это обычно ошибочно ошибочно).
Семейство рецепторов TRK названо в честь онкогена TRK , чья идентификация привела к открытию его первого члена TRKA . [ 2 ] TRK , первоначально идентифицированный в раке толстой кишки , часто (25%) активируется в папиллярных карциномах щитовидной железы . [ 5 ] Онкоген генерировался мутацией в хромосоме 1 , которая привела к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранными и цитоплазматическими доменами тогдашнего рецептора TRKA. [ 4 ] Нормальные рецепторы TRK не содержат аминокислотных или последовательностей ДНК, связанных с тропомиозином.
Типы и соответствующие лиганды
[ редактировать ]Три наиболее распространенных типа TRK -рецепторов - это TRKA, TRKB и TRKC. Каждый из этих типов рецепторов имеет различную аффинность связывания с определенными типами нейротрофинов. Различия в передаче сигналов, инициированных этими различными типами рецепторов, важны для получения разнообразных биологических реакций.
Нейротрофинные лиганды рецепторов TRK - это обработанные лиганды, [ 3 ] Это означает, что они синтезированы в незрелых формах и затем трансформируются путем расщепления протеазы . Некретные нейротрофины специфичны только для одного общего рецептора P75NTR . Однако расщепление протеазы генерирует нейротрофины, которые имеют более высокую аффинность к соответствующим рецепторам TRK. Эти обработанные нейротрофины все еще могут связываться с P75NTR, но с гораздо более низким сродством.
ТРКА
[ редактировать ]TRKA является белком, кодируемым геном NTRK1 , и имеет наибольшее сродство к фактору роста связывающих нервов (NGF) [ 4 ] После того, как NGF связана с TRKA, это приводит к индуцированной лигандам димеризации, вызывающей аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы , которая, в свою очередь, активирует путь RAS/MAPK и путь PI3K/AKT . [ 6 ] NGF является нейротрофическим фактором , и взаимодействие NGF/TRKA является критическим как в локальном, так и для ядерных действий, регуляции конусов роста , подвижности и экспрессии генов, кодирующих биосинтез ферментов для нейротрансмиттеров. [ 7 ] Пептидергические ноцицептивные сенсорные нейроны экспрессируют в основном TRKA, а не TRKB или TRKC. Рецептор TRKA связан с несколькими заболеваниями, такими как воспалительный артрит , кератоконус , функциональная диспепсия и, в некоторых случаях, экспрессия была связана с развитием рака. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] В других случаях, таких как нейробластома TRK, A действует как многообещающий прогностический индикатор, поскольку он может вызвать терминальную дифференцировку раковых клеток в зависимости от контекста. [ 11 ]
TRKB
[ редактировать ]TRKB имеет самое высокое сродство с связыванием нейротрофического фактора, полученного из мозга (BDNF) и NT-4 . BDNF является фактором роста, который играет важную роль в выживании и функции нейронов в центральной нервной системе . Связывание BDNF с рецептором TRKB приводит многих внутриклеточных каскадов к активации , которые регулируют развитие и пластичность нейронов , длительное потенцирование и апоптоз . [ 12 ]
Хотя и BDNF, и NT-4 обладают высокой специфичностью к TRKB, они не являются взаимозаменяемыми. [ 13 ] В исследовании модели мыши, где экспрессия BDNF была заменена NT-4, мышь с экспрессией NT4, по-видимому, была меньше и демонстрировала снижение фертильности. [ 13 ]
Недавно исследования также показали, что рецептор TRKB связан с болезнью Альцгеймера [ 12 ] и пост-интрацеребральное кровоизлияние. [ 14 ]
TRKC
[ редактировать ]TRKC обычно активируется связыванием с NT-3 и имеет небольшую активацию другими лигандами. (TRKA и TRKB также связывают NT-3, но в меньшей степени. [ 3 ] ) TRKC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. [ 3 ] Аксоны . этих проприоцептивных сенсорных нейронов намного толще, чем у ноцицептивных сенсорных нейронов, которые экспрессируют TRKA [ 3 ]
Регулирование P75ntr
[ редактировать ]P75NTR (рецептор нейротрофина P75) влияет на сродство связывания и специфичность активации рецептора TRK нейротрофинами. Наличие p75ntr особенно важно для повышения аффинности связывания NGF с TRKA. [ 3 ] Хотя константы диссоциации P75NTR и TRKA удивительно похожи, их кинетика совершенно отличается. [ 3 ] Снижение и мутация цитоплазматических и трансмембранных доменов TRKA или P75NTR предотвращают образование высокоаффинных сайтов связывания на TRKA. [ 3 ] Однако связывание лигандов в P75NTR не требуется для способности привлечения высокоаффинной связывания. [ 3 ] Следовательно, данные свидетельствуют о том, что наличие P75NTR влияет на конформацию TRKA, преимущественно состояние с сайтом связывания с высокой аффинностью для NGF. [ 3 ] Удивительно, но, хотя присутствие P75NTR имеет важное значение для способности связывания с высокой аффинностью, связывание NT3 с рецептором не требуется. [ 3 ]
Помимо влияния на аффинность и специфичность для рецепторов TRK, рецептор нейротрофина P75 (p75NTR) также может уменьшить индуцированное лигандом убиквитинирование рецептора, а также интернализацию и деградацию задержки рецептора.
Основные роли в дифференциации и функции
[ редактировать ]Выживаемость и пролиферация клеток предшественника
[ редактировать ]Многочисленные исследования, как in vivo , так и in vitro , показали, что нейротрофины оказывают эффекты пролиферации и дифференцировки на нейроэпителиальные предшественники ЦНС, клетки нервного гребня или предшественники эфирной нервной системы . [ 15 ] TRKA, который экспрессирует NGF не только увеличение выживаемости как C, так и дельта -классов нейронов ноцирецептора, но и влияет на функциональные свойства этих нейронов. 4 Как упоминалось базальный передний мозг , а также нейроны в гиппокампе и коре. [ 16 ]
BDNF относится к семейству факторов роста нейротрофинов и влияет на выживаемость и функцию нейронов в центральной нервной системе, особенно в областях мозга, подверженных дегенерации при AD. BDNF улучшает выживание холинергических нейронов базального переднего мозга, а также нейронов в гиппокампе и коре. [ 16 ]
Было показано, что TRKC, который экспрессирует NT3, способствует пролиферации и выживанию культивируемых клеток нервного гребня , предшественников олигодендроцитов, а также дифференцировку предшественников нейронов гиппокампа. [ 15 ]
Контроль иннервации цели
[ редактировать ]Каждый из нейротрофинов, упомянутых выше [ нечеткий ] способствует росту нейритов . [ 15 ] Передача сигналов NGF/TRKA регулирует продвижение симпатических нейронов конусов роста ; Даже когда нейроны получали адекватную трофическую (поддерживающую и питательную) поддержку), один эксперимент показал, что они не превращаются в связывания компартментов без NGF. [ нечеткий ] [ 15 ] NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию и вызывает аберрантную иннервацию в тканях, которые обычно не иннервируются. [ 15 ]
Передача сигналов NGF/TRKA активирует BDNF, который транспортируется как в периферические, так и в центральные терминалы сенсорных нейронов ноцирецептивных нейронов. [ 15 ] На периферии связывание TRKB/ BDNF и связывание TRKB/ NT-4 с острым сенсибилизацией ноцирецептивного пути, которые требуют присутствия тучных клеток . [ 15 ]
Сенсорная функция нейронов
[ редактировать ]Рецепторы TRK и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. [ 15 ] Как NT-3 , так и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, образованных между афферентными нейронами и моторными нейронами . [ 15 ] Повышенное связывание NT-3/TRKC приводит к более крупным моносинаптическим возбуждающим постсинаптическим потенциалам (EPSP) и снижению полисинаптических компонентов. [ 15 ] С другой стороны, увеличение связывания NT-3 с TRKB с BDNF [ нечеткий ] имеет противоположный эффект, уменьшая размер моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (EPSP) и увеличения полисинаптической передачи сигналов. [ 15 ]
Формирование колонны глазного доминирования
[ редактировать ]При разработке визуальной системы млекопитающих аксоны из каждого глаза пересекаются через латеральное ядро геникуляции (LGN) и заканчиваются в отдельных слоях полосатой коры . Тем не менее, аксоны из каждого LGN могут управляться только одной стороной глаз, но не оба вместе. Эти аксоны, которые заканчиваются в слое IV полосатой коры, приводят к колонкам глазного доминирования . Исследование показывает, что плотность иннервирующих аксонов в слое IV от LGN может быть увеличена с помощью экзогенного BDNF и снижена мусорщиком эндогенного BDNF. [ 15 ] Следовательно, это повышает вероятность того, что оба этих агента участвуют в каком -то механизме сортировки, который еще не очень хорошо понят. [ 15 ] Предыдущие исследования с моделью CAT показали, что монокулярная депривация происходит, когда вход в один из глаз млекопитающих отсутствует в критический период (критическое окно). Тем не менее, исследование показало, что инфузия NT-4 (лиганда TRKB) в зрительную кору в течение критического периода, как было показано, предотвращает многие последствия монокулярной депривации . [ 15 ] Удивительно, но даже после потери ответов в течение критического периода, было показано, что инфузия NT-4 способна их восстановить. [ 15 ]
Синаптическая сила и пластичность
[ редактировать ]В гиппокампе млекопитающих аксоны CA3 пирамидальных клеток проецируются в клетки CA1 через коллатерали Шаффера . ( Долгосрочное потенцирование LTP) может вызывать в любом из этих путей, но это специфично только к тому, который стимулируется с помощью столбняка . [ нечеткий ] Стимулированный аксон не влияет на разлив на другой путь. Рецепторы TRKB экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая зубные гранулярные клетки , пирамидальные клетки CA3 и CA1, и ингибирующие интернейроны . [ 15 ] LTP может быть значительно уменьшен мутантами BDNF. [ 15 ] В аналогичном исследовании мышиного мутанта с пониженной экспрессией рецепторов TRKB LTP клеток CA1 значительно снизился. [ 15 ] Потеря TRKB также была связана с вмешательством в сбору памяти и консолидацию во многих учебных парадигме. [ 15 ]
Роль Trk Oncogenes в раке
[ редактировать ]Хотя первоначально идентифицировано как онкогенное слияние в 1982 году, [ 17 ] Только недавно был возобновление интереса к семейству TRK, поскольку оно связано с его роли в раке человека из -за идентификации слияний гена NTRK1 (TRKA), NTRK2 (TRKB) и NTRK3 (TRKC) и других онкогенных изменений в ряде Типы опухолей. [ 18 ] Более конкретно, дифференциальная экспрессия рецепторов TRK тесно связана с прогнозом и исходом при ряде рака, таких как нейробластома . TRK A рассматривается как хороший маркер прогноза, так как он может вызвать терминальную дифференцировку клеток, в то время как TRK B связан с плохим прогнозом из -за его корреляции с MyCN . усилением [ Цитация необходима ] В результате ингибиторы TRK были изучены в качестве потенциального проспекта лечения в области точной медицины . [ Цитация необходима ] Ингибиторы TRK находятся (в 2015 году) в клинических испытаниях и продемонстрировали раннее обещание при сокращении опухолей человека. [ 19 ]
Ингибиторы TRK в разработке
[ редактировать ]Entrectinib (ранее RXDX-101, торговое название Rozlytrek )-это препарат, разработанный Ignyta, Inc., который обладает противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора PAN-TRK (TKI), нацеленный на слияния генов в генах TRKA , TRKB и TRKC (кодируется генами NTRK1 , NTRK2 и NTRK3 ), которые в настоящее время находятся в фазе 2 клинических испытаний. [ 20 ]
Первоначально нацеленный на саркомы мягких тканей, Larotrectinib (Tradename Vitrakvi) был одобрен в ноябре 2018 года в качестве тканевого ингибитора TRKA, TRKB и TRKC, разработанного с помощью Array Biopharma для твердых опухолей с мутациями слияния NTRK. [ 21 ]
Благодаря этому развитию эффективных ингибиторов TRK, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует тестирование на мутациях слияния NTRK при работе для не малого клеточного рака легких. [ 22 ]
Путь активации
[ редактировать ]Рецепторы TRK димеризуются в ответ на лиганд, как и другие рецепторы тирозинкиназы. [ 3 ] Эти димеры фосфорилируют друг друга и усиливают каталитическую активность киназы. [ 3 ] Рецепторы TRK влияют на рост и дифференцировку нейронов за счет активации различных сигнальных каскадов. Три известных путей-PLC, RAS/MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и пути PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы). [ 3 ] Эти пути включают перехват программ ядерных и митохондриальных клеток. [ 3 ] Эти сигнальные каскады в конечном итоге привели к активации транскрипционного фактора , CREB (связывание элемента ответа CAMP), что, в свою очередь, активирует гены-мишени. [ 3 ]
PKC пути
[ редактировать ]Связывание нейротрофина приведет к фосфорилированию фосфолипазы C (ПЛК) рецептором TRK. Это фосфорилирование ПЛК индуцирует фермент для катализации распада липидов в диациглицерине и инозитол (1,4, 5). [ 3 ] Диациглицерин может косвенно активировать PI3 -киназу или несколько изоформ протеинкиназы C (PKC), тогда как инозитол (1,4, 5) способствует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов. [ 3 ]
Ras/MAPK PATHWAY
[ редактировать ]Передача сигналов через путь RAS/MAPK важна для нейротрофина, индуцированной дифференцировкой клеток нейронов и нейробластомы . [ 3 ] Фосфорилирование остатков тирозина в TRK-рецепторах привело к активации молекул Ras , H-Ras и K-Ras . [ 3 ] H-RAS обнаруживается в липидных плотах , встроенных в плазматическую мембрану , в то время как K-RAS преимущественно обнаруживается в неупорядоченной области мембраны. [ 3 ] RAP, ограниченная пузырькой молекулы, которая также принимает участие в каскаде, локализуется во внутриклеточной области. [ 3 ]
Активация этих молекул приводит к двум альтернативным путям киназы карты . [ 3 ] ERK 1,2 может стимулировать через каскады активации K-Ras, RAF1 и MEK 1,2, тогда как ERK5 стимулируется через каскады активации B-RAF, MEK5 и ERK 5. [ 3 ] Однако, может ли PKC (протеинкиназа C) активировать MEK5, еще не известна. [ 3 ]
PI3 Путь
[ редактировать ]Передача сигналов пути PI3 является критической как для посредничества, вызванной нейротрофином выживаемости, так и для регуляции везикулярного переноса. [ 3 ] Рецептор TRK стимулирует гетеродимеры PI3K, что вызывает активацию киназ PDK-1 и AKT . [ 3 ] AKT, в свою очередь, стимулирует FRK ( фактор транскрипции семейства Форкхед ), плохой и GSK-3 .
TRKA против TRKC
[ редактировать ]Некоторые исследования показали, что соединение NGF/TRKA вызывает преимущественную активацию пути RAS/MAPK, тогда как связь NT3/TRKC вызывает предпочтительную активацию пути PI3. [ 3 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Глава 8: атипичные нейротрансмиттеры». В Сидоре А, Браун Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основание для клинической нейробиологии (2 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071481274 Полем
Другая общая черта нейротрофинов заключается в том, что они продуцируют свое физиологическое действие с помощью семейства рецепторов рецептора тропомиозина (TRK) (также известного как семейство рецептор -киназы тирозин). ...
TRK -рецепторы
Все нейротрофины связываются с классом высокомологичных рецепторных тирозинкиназ, известных как TRK -рецепторы, из которых известны три типа: TRKA, TRKB и TRKC. Этими трансмембранными рецепторами являются гликопротеины, молекулярные массы которых варьируются от 140 до 145 кДа. Каждый тип рецептора TRK имеет тенденцию связывать специфические нейротрофины: TRKA является рецептором NGF, TRKB рецептора для BDNF и NT-4, и TRKC был отмечен рецептор для NT-3. Полем - ^ Jump up to: а беременный Huang EJ, Reichardt LF (2003). «Рецепторы TRK: роли в трансдукции нейронального сигнала». Ежегодный обзор биохимии . 72 : 609–42. doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161629 . PMID 12676795 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в v В х и С аа Аб Сегал Р.А. (2003). «Селективность в передаче сигналов нейротрофина: тема и вариации». Ежегодный обзор нейробиологии . 26 : 299–330. doi : 10.1146/annurev.neuro.26.041002.131421 . PMID 12598680 .
- ^ Jump up to: а беременный в Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (1986). «Онкоген человека, образованный слиянием усеченных последовательностей тропомиозина и белковой тирозинкиназы» . Природа . 319 (6056): 743–8. Bibcode : 1986natur.319..743m . doi : 10.1038/319743a0 . PMID 2869410 . S2CID 4316805 .
- ^ Barbacid M, Lamballe F, Pulido D, Klein R (декабрь 1991 г.). «Семейство TRK рецепторов тирозинки протеинкиназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1072 (2–3): 115–27. doi : 10.1016/0304-419x (91) 90010-I . PMID 1751544 .
- ^ Столеру Б., Попеску А., Тача Д., Нимту О., Эмами Г., Татарану Л, Бутыка А., Дрику А., Перкару С. (2013). «Тропомиозин-рецивер-киназы передает сигнализацию в нервной системе» . Мадика . 8 (1): 43–48. PMC 3749761 . PMID 24023598 .
- ^ Алоэ Л, Рокко М.Л., Бьянчи П., Манни Л (ноябрь 2012). «Фактор роста нерва: от ранних открытий до потенциального клинического использования» . Журнал трансляционной медицины . 10 (239): 239. doi : 10.1186/1479-5876-10-239 . PMC 3543237 . PMID 23190582 .
- ^ Ashraf S, Bouhana KS, Pheneger J, Andrews SW, Walsh Da (май 2016 г.). «Селективное ингибирование тропомиозин-рецептор-киназы A (TRKA) снижает боль и повреждение суставов у двух моделей воспалительного артрита крысы» . Исследование и терапию артрита . 18 (1): 97. doi : 10.1186/s13075-016-0996-z . PMC 4857260 . PMID 27145816 .
- ^ Lambiase A, Merlo D, Mollinari C, Bonini P, Rinaldi AM, D 'Amato M, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Молекулярная основа для KeratoConus: отсутствие экспрессии TRKA и ее транскрипционная репрессия с помощью SP3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16795–800. Bibcode : 2005pnas..10216795L . doi : 10.1073/pnas.0508516102 . PMC 1283852 . PMID 16275928 .
- ^ Вайшнави А., Капеллетти М., Ле Ат, Како С., Бутани М., Эркан Д. и др. (Ноябрь 2013). «Онкогенные и чувствительные к лекарственным средствам перестройки NTRK1 при раке легких» . Природная медицина . 19 (11): 1469–1472. doi : 10.1038/nm.3352 . PMC 3823836 . PMID 24162815 .
- ^ Brodeur GM, доставлен A, Army N, N, Liu XG, Azar CG, Al. (Январь 1997). После нейробластомы " Журнал нейроконкологии . 31 (1–2): 49–5 doi : 10.1023/a: 105729329226 . PMID 9049830 . S2CID 28242382 .
- ^ Jump up to: а беременный Чен, Z; Simon, Mt & Perry, RT et al. (2007), Генетическая ассоциация нейротрофической тирозинкиназной рецептора типа 2 типа 2 (NTRK2) с болезнью Альцгеймера., Vol. 67 Выпуск: 1., Бирмингем, Алабама.: Wiley-Liss.
- ^ Jump up to: а беременный Fan G, Egles C, Sun Y, Minichiello L, Renger JJ, Klein R, et al. (Апрель 2000). «Совместное ген NT4 в локус BDNF спасает мышей с дефицитом BDNF и выявляет различные действия NT4 и BDNF». Nature Neuroscience . 3 (4): 350–7. doi : 10.1038/73921 . PMID 10725924 . S2CID 8183469 .
- ^ Рен Х, Хан Р., Лю Х, Ван Л., Келер Р.К., Ван Дж (декабрь 2021 г.). «Путь NRF2-BDNF-TRKB способствует депрессии, вызванной кортикальным кровоизлиянием, но не половым различиями» . J Cereb Metab . 41 (12): 3288–3301. doi : 10.1177/0271678x211029060 . PMC 8669278 . PMID 34238051 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Huang EJ, Reichardt LF (2001). «Нейротрофины: роли в развитии и функции нейронов» . Ежегодный обзор нейробиологии . 24 : 677–736. doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.677 . PMC 2758233 . PMID 11520916 .
- ^ Jump up to: а беременный Берхтольд, Николь С.; MS, Carl W.; Котман (2004). «Болезнь БДНФ и Альцгеймера - какая связь?» Полем Исследовательский форум Альцгеймера. Архивировано из оригинала 2008-10-11 . Получено 2008-11-26 .
{{cite journal}}: CITE Journal требует|journal=( помощь ) . - ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (декабрь 1982 г.). «Онкогены в твердых опухолях человека». Природа . 300 (5892): 539–42. Bibcode : 1982natur.300..539p . doi : 10.1038/300539A0 . PMID 7144906 . S2CID 30179526 .
- ^ Vaishnavi A, Le At, Doebele RC (январь 2015 г.). «Установите старый онкоген в новую эру целевой терапии» . Открытие рака . 5 (1): 25–34. doi : 10.1158/2159-8290.cd-14-0765 . PMC 4293234 . PMID 25527197 .
- ^ Доубеле Р.К., Дэвис Ле, Вайшнави А., Ле А.Т., Эстрада-Бернал А., Кейсар С. и др. (Октябрь 2015). «Онкогенное слияние NTRK у пациента с саркомой мягкой ткани с ответом на ингибитор киназы, связанного с тропомиозином Loxo-101» . Открытие рака . 5 (10): 1049–57. doi : 10.1158/2159-8290.CD-15-0443 . PMC 4635026 . PMID 26216294 .
- ^ «Ignyta объявляет об обновленных данных из клинических испытаний фазы 1 в Entrectinib на ежегодном собрании AACR 2016 года» (пресс -релиз). 17 апреля 2016 года.
- ^ «FDA одобряет ларотректиниб для солидных опухолей с помощью слияния генов NTRK» . www.fda.gov . 26 ноября 2018 года.
- ^ Хендрикс, Ле; Керр, Км; Menis, J.; Мок, Т.С.; Nestle, U.; Пассаро, А.; Peters, S.; Planchard, D.; Smit, ef; Соломон, BJ; Веронези, Г.; Reck, M.; Комитет по руководящим принципам ESMO. Электронный адрес: [Электронная почта защищена] (апрель 2023 г.). «Онкогеновый метастатический немелкоклеточный рак легких: руководство по клинической практике ESMO для диагностики, лечения и последующего наблюдения» . Анналы онкологии . 34 (4): 339–357. doi : 10.1016/j.annonc.2022.12.009 . HDL : 1887/3750398 . ISSN 1569-8041 . PMID 36872130 .
