✖


Jump to content

Левофлоксацин

(Перенаправлено с Таваника )

Левофлоксацин
Скелетная формула молекулы левофлоксацина
Шаровидная модель молекулы левофлоксацина.
Клинические данные
Торговые названия Левакин, Иквикс и др.
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а697040
Данные лицензии
Маршруты
администрация 		Внутрь , внутривенно (в/в), глазные капли
Класс препарата Фторхинолон
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 99% [ 3 ]
Связывание с белками 31% [ 3 ]
Метаболизм десметила и N-оксида <5% метаболитов
Период полувыведения 6,9 часов [ 3 ]
Экскреция Почки , преимущественно без изменений (83%) [ 3 ]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
НИАИД Химическая база данных
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.115.581 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 18 Н 20 Ф Н 3 О 4
Молярная масса 361.373  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Плотность 1.5±0.1 [ 4 ] г/см 3
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Левофлоксацин под торговой маркой Левакин , продаваемый , среди прочего, , представляет собой антибиотик широкого спектра действия из класса фторхинолонов . [ 5 ] Это левосторонний изомер препарата офлоксацин . [ 5 ] [ 6 ] Он используется для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит , пневмонию , H. pylori (в сочетании с другими лекарствами), инфекции мочевыводящих путей , болезнь легионеров , хронический бактериальный простатит и некоторые виды гастроэнтерита . [ 6 ] Наряду с другими антибиотиками его можно использовать для лечения туберкулеза , менингита или воспалительных заболеваний органов малого таза . [ 6 ] Его можно применять перорально, внутривенно , [ 6 ] и в форме глазных капель . [ 7 ]

Общие побочные эффекты включают тошноту , диарею и проблемы со сном. [ 6 ] В 2016 году было выпущено предупреждение относительно всех фторхинолонов: «Обзор безопасности FDA показал, что фторхинолоны при системном использовании (т.е. таблетки, капсулы и инъекции) связаны с инвалидизирующими и потенциально необратимыми серьезными побочными эффектами, которые могут возникать вместе. Эти побочные эффекты могут вовлекаются сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральная нервная система». [ 8 ]

Другие серьезные побочные эффекты могут включать разрыв сухожилия , воспаление сухожилий , судороги , психоз и потенциально необратимое повреждение периферических нервов . [ 6 ] Повреждение сухожилий может проявиться через несколько месяцев после завершения лечения. [ 6 ] Люди также могут легче загореть . [ 6 ] У людей с миастенией гравис может ухудшиться мышечная слабость и проблемы с дыханием. [ 6 ] Хотя использование во время беременности не рекомендуется, риск кажется низким. [ 5 ] Использование других препаратов этого класса, по-видимому, безопасно во время грудного вскармливания ; однако безопасность левофлоксацина неясна. [ 5 ]

Левофлоксацин был запатентован в 1985 году и одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. [ 6 ] [ 9 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [ 6 ] В 2021 году это было 223-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1   миллиона рецептов. [ 11 ] [ 12 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Левофлоксацин используется для лечения инфекций, включая: инфекции дыхательных путей , целлюлит , инфекции мочевыводящих путей , простатит , сибирскую язву , эндокардит , менингит , воспалительные заболевания органов малого таза , диарею путешественников , туберкулез и чуму. [ 6 ] [ 13 ] и доступен перорально, внутривенно , [ 6 ] и в форме глазных капель. [ 7 ]

По состоянию на 2016 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовало, чтобы «серьезные побочные эффекты, связанные с антибактериальными препаратами фторхинолонов, обычно перевешивали пользу для пациентов с острым синуситом, острым бронхитом и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, у которых есть другие варианты лечения. Для пациентов при таких состояниях фторхинолоны следует использовать только для тех, у кого нет альтернативных вариантов лечения». [ 8 ]

Левофлоксацин применяют для лечения пневмонии, инфекций мочевыводящих путей и инфекций брюшной полости. По состоянию на 2007 год Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Американское торакальное общество рекомендовали левофлоксацин и другие респираторные фторхинолины в качестве лечения первой линии внебольничной пневмонии при наличии сопутствующих заболеваний, таких как заболевания сердца, легких или печени, или при требуется лечение пациента. [ 14 ] Левофлоксацин также играет важную роль в рекомендуемых схемах лечения вентилятор-ассоциированной и внутрибольничной пневмонии. [ 15 ]

По состоянию на 2010 год IDSA рекомендовало его в качестве варианта лечения первой линии катетер-ассоциированных инфекций мочевыводящих путей у взрослых. [ 16 ] В сочетании с метронидазолом его рекомендуют в качестве одного из нескольких вариантов лечения первой линии у взрослых пациентов с внебольничными внутрибрюшными инфекциями легкой и средней степени тяжести. [ 17 ] IDSA также рекомендует его в сочетании с рифампицином в качестве лечения первой линии при инфекциях протезных суставов. [ 18 ] Американская урологическая ассоциация рекомендует левофлоксацин в качестве лечения первой линии для предотвращения бактериального простатита при биопсии простаты. [ 19 ] а с 2004 года исследовательская сеть НИЗ, изучающая это заболевание, рекомендовала лечить бактериальный простатит. [ 20 ]

Левофлоксацин и другие фторхинолоны также широко используются для лечения неосложненных внебольничных инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей, при показаниях к которым крупные медицинские общества обычно рекомендуют использовать более старые препараты с более узким спектром действия, чтобы избежать развития резистентности к фторхинолонам. Благодаря широкому использованию распространенные патогены, такие как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, выработали устойчивость. Во многих странах по состоянию на 2013 г. уровень резистентности среди внутрибольничных инфекций к этим возбудителям превышал 20%. [ 21 ] [ 22 ]

Левофлоксацин также используется в качестве глазных капель с антибиотиком для предотвращения бактериальной инфекции. использование глазных капель левофлоксацина вместе с инъекциями антибиотика цефуроксима или пенициллина во время операции по удалению катаракты Было обнаружено, что снижает вероятность развития эндофтальмита по сравнению с применением только глазных капель или инъекций. [ 23 ]

Беременность и кормление грудью

[ редактировать ]

Согласно одобренной FDA инструкции по назначению, левофлоксацин относится к категории С при беременности. [ 13 ] Это обозначение указывает на то, что исследования репродукции на животных показали неблагоприятное воздействие на плод, а адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось, но потенциальная польза для матери может в некоторых случаях перевешивать риск для плода. Имеющиеся данные указывают на низкий риск для будущего ребенка. [ 5 ] Воздействие хинолонов, включая левофлоксацин, в течение первого триместра не связано с повышенным риском мертворождения, преждевременных родов, врожденных дефектов или низкой массы тела при рождении. [ 24 ]

Левофлоксацин проникает в грудное молоко, хотя ожидается, что концентрация левофлоксацина у грудного ребенка будет низкой. [ 25 ] Из-за потенциального риска для ребенка производитель не рекомендует кормящим матерям принимать левофлоксацин. [ 13 ] Однако риск представляется очень низким, и левофлоксацин можно применять кормящим матерям при условии надлежащего наблюдения за ребенком в сочетании с задержкой грудного вскармливания на 4–6 часов после приема левофлоксацина. [ 25 ]

Дети

[ редактировать ]

Левофлоксацин не одобрен в большинстве стран для лечения детей, за исключением редких и опасных для жизни инфекций, поскольку он связан с повышенным риском скелетно-мышечных травм в этой группе населения, свойством, которое он разделяет с другими фторхинолонами.

В США левофлоксацин одобрен для лечения сибирской язвы и чумы у детей старше шести месяцев. [ 13 ]

Левофлоксацин рекомендован Обществом педиатрических инфекционных заболеваний и Американским обществом инфекционных заболеваний в качестве средства первой линии лечения детской пневмонии, вызванной устойчивым к пенициллину Streptococcus pneumoniae , а также в качестве препарата второй линии для лечения случаев, чувствительных к пенициллину. [ 26 ]

В одном исследовании [ 13 ] [ 27 ] 1534 несовершеннолетних пациента (в возрасте от 6 месяцев до 16 лет), получавших левофлоксацин в рамках трех исследований эффективности, находились под наблюдением для оценки всех скелетно-мышечных нарушений, возникших в течение 12 месяцев после лечения. Через 12 месяцев наблюдения кумулятивная частота нежелательных явлений со стороны скелетно-мышечной системы составила 3,4% по сравнению с 1,8% среди 893 пациентов, получавших другие антибиотики. В группе, получавшей левафлоксацин, примерно две трети этих нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата возникали в первые 60 дней, 86% были легкими, 17% - умеренными, и все они разрешились без долгосрочных последствий.

Спектр деятельности

[ редактировать ]

Левофлоксацин и фторхинолоны более позднего поколения вместе называются «респираторными хинолонами», чтобы отличить их от более ранних фторхинолонов, которые проявляли умеренную активность в отношении важного респираторного возбудителя Streptococcus pneumoniae . [ 28 ]

Препарат проявляет повышенную активность против важного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae по сравнению с более ранними производными фторхинолонов, такими как ципрофлоксацин . По этой причине его считают «респираторным фторхинолоном» наряду с недавно разработанными фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и гемифлоксацин . Он менее активен, чем ципрофлоксацин , в отношении грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa , и лишен в отношении антиметициллин-резистентного золотистого стафилококка активности моксифлоксацина и гемифлоксацина (MRSA) . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Левофлоксацин продемонстрировал умеренную активность в отношении анаэробов и примерно в два раза эффективнее офлоксацина в отношении Mycobacterium Tuberculosis и других микобактерий, включая Mycobacterium avium комплекс . [ 33 ]

Спектр его активности включает большинство штаммов бактериальных возбудителей, вызывающих инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и брюшной полости, в том числе грамотрицательные ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella cataralis , Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa ), Грамположительные ( метициллинчувствительные , но не метициллинрезистентные Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis и Streptococcus pyogenes ) и атипичные бактериальные патогены ( Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae ). По сравнению с более ранними антибиотиками класса фторхинолинов, такими как ципрофлоксацин , левофлоксацин проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. [ 29 ] но меньшая активность в отношении грамотрицательных бактерий, [ 34 ] особенно Pseudomonas aeruginosa .

Сопротивление

[ редактировать ]

Устойчивость к фторхинолонам часто встречается у стафилококков и псевдомонад . Сопротивление проявляется несколькими способами. Одним из механизмов является изменение фермента топоизомеразы IV. Двойная мутантная форма S. pneumoniae Gyr A + Par C, несущая мутации Ser-81-->Phe и Ser-79-->Phe, в восемь-шестнадцать раз менее восприимчива к ципрофлоксацину. [ 35 ]

Противопоказания и взаимодействие

[ редактировать ]

Во вкладышах в упаковке упоминается, что левофлоксацин следует избегать у пациентов с известной гиперчувствительностью к левофлоксацину или другим хинолоновым препаратам. [ 13 ] [ 36 ]

Как и все фторхинолины, левофлоксацин противопоказан пациентам с эпилепсией или другими судорожными расстройствами, а также пациентам, у которых в анамнезе наблюдался разрыв сухожилия, связанный с приемом хинолонов. [ 13 ] [ 36 ]

Левофлоксацин может удлинять интервал QT у некоторых людей, особенно у пожилых людей, и левофлоксацин не следует использовать людям с семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT или людям с удлиненным интервалом QT и хроническим низким содержанием калия . Его не следует назначать с другими препаратами, которые удлинить интервал QT. [ 13 ]

В отличие от ципрофлоксацина, левофлоксацин не деактивирует фермент CYP1A2, метаболизирующий лекарственное средство . Следовательно, препараты, в которых используется этот фермент, например теофиллин , не взаимодействуют с левофлоксацином. Это слабый ингибитор CYP2C9 . [ 37 ] предполагая возможность блокировать распад варфарина и фенпрокумона . Это может привести к усилению действия таких препаратов, как варфарин, что приведет к большему количеству потенциальных побочных эффектов, таких как кровотечение. [ 38 ]

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в сочетании с терапией высокими дозами фторхинолонов может привести к судорогам. [ 39 ]

Когда левофлоксацин принимают вместе с антикислотами, содержащими гидроксид магния или гидроксид алюминия, они объединяются с образованием нерастворимых солей, которые трудно всасываются из кишечника. Пиковые концентрации левофлоксацина в сыворотке могут снизиться на 90% и более, что может помешать действию левофлоксацина. Аналогичные результаты были получены при приеме левофлоксацина с добавками железа и поливитаминами, содержащими цинк. [ 40 ] [ 41 ]

В обзоре 2011 года, посвященном скелетно-мышечным осложнениям, связанным с фторхинолонами, были предложены рекомендации по назначению спортсменам, в которых содержится призыв избегать любого использования фторхинолоновых антибиотиков, если это возможно, и если они используются: обеспечить наличие информированного согласия о рисках для опорно-двигательного аппарата и проинформировать тренерский персонал; не используйте кортикостероиды, если используются фторхинолоны; во время лечения рассмотрите возможность приема пищевых добавок магния и антиоксидантов; сокращайте тренировки до тех пор, пока не закончится курс приема антибиотиков, а затем осторожно возвращайтесь к норме; и наблюдайте в течение шести месяцев после окончания курса и прекратите всю спортивную деятельность в случае появления симптомов. [ 42 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Побочные эффекты обычно легкие или умеренные. Однако иногда возникают тяжелые, инвалидизирующие и потенциально необратимые побочные эффекты, и по этой причине рекомендуется ограничить использование фторхинолонов.

Среди них наиболее заметными являются побочные эффекты, которые стали предметом о «черном ящике» в 2016 году. предупреждения FDA [ 8 ] FDA пишет: «Обзор безопасности FDA показал, что фторхинолоны при системном использовании (т.е. таблетки, капсулы и инъекции) связаны с инвалидизирующими и потенциально необратимыми серьезными побочными эффектами, которые могут возникать вместе. Эти побочные эффекты могут затрагивать сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральная нервная система». [ 8 ] В редких случаях из-за приема фторхинолоновых антибиотиков, включая левофлоксацин, может возникнуть тендинит или разрыв сухожилия. [ 43 ] Подобные травмы, включая разрыв сухожилия, наблюдались в течение шести месяцев после прекращения лечения; более высокие дозы фторхинолонов, пожилые люди, пациенты, перенесшие трансплантацию, а также те, кто в настоящее время или в прошлом принимал кортикостероиды . повышенному риску подвергаются лица, принимавшие [ 44 ] [ 45 ] На этикетке левофлоксацина в США также содержится предупреждение «черный ящик» об обострении симптомов неврологического заболевания миастении гравис . [ 13 ] [ 46 ] Аналогичным образом, рекомендации Агентства по регулированию лекарственных средств и медицинской продукции Великобритании предупреждают о редких, но инвалидизирующих и потенциально необратимых побочных эффектах и ​​рекомендуют ограничить использование этих препаратов. [ 47 ] Увеличение возраста и использование кортикостероидов, по-видимому, увеличивают риск скелетно-мышечных осложнений. [ 42 ]

С применением фторхинолонов было связано множество других редких, но серьезных нежелательных явлений с разной степенью доказательств, подтверждающих причинно-следственную связь. К ним относятся, среди прочего, анафилаксия, гепатотоксичность, эффекты со стороны центральной нервной системы, включая судороги и психиатрические эффекты, удлинение интервала QT , нарушения уровня глюкозы в крови и фоточувствительность . [ 13 ] [ 36 ] Левофлоксацин может вызывать меньше таких редких серьезных побочных эффектов, чем другие фторхинолоны. [ 48 ]

В медицинской литературе существуют разногласия относительно того, вызывают ли левофлоксацин и другие фторхинолоны серьезные побочные эффекты чаще, чем другие антибактериальные препараты широкого спектра действия, и если да, то в какой степени. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Что касается более частых побочных эффектов, то в объединенных результатах 7537 пациентов, принимавших левофлоксацин в 29 клинических исследованиях, 4,3% прекратили лечение из-за побочных реакций на препарат. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения, были желудочно-кишечные реакции, включая тошноту, рвоту и запор. В целом, у 7% пациентов наблюдалась тошнота, у 6% — головная боль, у 5% — диарея, у 4% — бессонница, а также другие побочные реакции, возникавшие с меньшей частотой. [ 13 ]

Прием левофлоксацина или других антибиотиков широкого спектра действия связан с диареей, связанной с Clostridium difficile , степень тяжести которой может варьировать от легкой диареи до фатального колита. Введение фторхинолина может быть связано с приобретением и ростом особенно вирулентного штамма Clostridium . [ 53 ]

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить лучшую дозу и продолжительность лечения. [ 54 ]

Передозировка

[ редактировать ]

Эксперименты с передозировкой на животных показали потерю контроля над телом и обвисание, затрудненное дыхание, тремор и судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг перорально и 250 мг/кг внутривенно, вызывали значительную смертность у грызунов. [ 13 ]

В случае острой передозировки власти рекомендуют неспецифические стандартные процедуры, такие как опорожнение желудка, наблюдение за пациентом и поддержание соответствующей гидратации. Левофлоксацин не выводится эффективно при гемодиализе или перитонеальном диализе . [ 13 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Левофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия , активный как в отношении грамположительных , так и грамотрицательных бактерий. Как и все хинолоны, он действует путем ингибирования ДНК-гиразы и топоизомеразы IV , двух бактериальных топоизомераз типа IIA . [ 55 ] Топоизомераза IV необходима для разделения ДНК , которая была реплицирована (удвоена) перед делением бактериальных клеток. Поскольку ДНК не отделяется, процесс останавливается, и бактерия не может делиться. ДНК-гираза, с другой стороны, отвечает за сверхспирализацию ДНК, чтобы она помещалась во вновь образованные клетки. Оба механизма приводят к уничтожению бактерии. Левофлоксацин действует как бактерицидное средство . [ 56 ]

По состоянию на 2011 год механизм действия препарата при осложнениях опорно-двигательного аппарата не был ясен. [ 42 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после перорального приема, при этом профиль концентрации в плазме с течением времени по существу идентичен профилю, полученному при внутривенном введении того же количества в течение 60 минут. Таким образом, формы левофлоксацина для внутривенного и перорального применения считаются взаимозаменяемыми. [ 13 ] Способность левофлоксацина связываться с белками организма колеблется от 24 до 38%. [ 54 ]

Препарат подвергается широкому распространению в тканях организма. Пиковые уровни в коже достигаются через 3 часа после введения и превышают уровни в плазме в 2 раза. Аналогичным образом, концентрации в легочной ткани варьируются от двух до пяти раз выше, чем концентрации в плазме в течение 24 часов после однократного приема.

Средний конечный период полувыведения левофлоксацина из плазмы составляет примерно 6–8 часов после однократного или многократного приема левофлоксацина перорально или внутривенно. Элиминация происходит главным образом за счет выведения неметаболизированного препарата с мочой. После перорального приема 87% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 2 дней. Менее 5% обнаруживалось в моче в виде метаболитов десметила и N-оксида, единственных метаболитов, выявленных у людей.

Химия

[ редактировать ]

Как и все фторхинолоны, левофлоксацин представляет собой фторированную хинолонкарбоновую кислоту . Это хиральная молекула и чистый (-)- S ) -энантиомер рацемического офлоксацина препарата ( . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Этот энантиомер более эффективно связывается с ферментом ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, чем его (+)-( R )-аналог. [ 54 ] Левофлоксацин называют хиральным переключателем : это хиральные препараты , на которые уже заявлены патенты , одобрены и продаются в виде рацематов (или смесей диастереомеров). [ 60 ] но с тех пор были преобразованы в чистые энантиомеры. [ 61 ] Различные функциональные группы в этих молекулах включают гидроксильную группу, карбонильную группу и ароматическое кольцо. [ 62 ] [ не удалось пройти проверку ]

Вещество используется в виде полугидрата , имеющего брутто-формулу C 18 H 20 FN 3 O 4 · 1 ⁄ 2 H 2 O и молекулярной массой 370,38 г/моль. Левофлоксацин представляет собой кристаллы или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желто-белого цвета. [ 13 ] Основной проблемой синтеза левофлоксацина является идентификация правильных вхождений в бензоксазиновое ядро ​​для получения правильной хиральной формы. [ 63 ]

История

[ редактировать ]

Левофлоксацин представляет собой фторхинолон третьего поколения , являющийся одним из изомеров офлоксацина , который был конформационно заблокированным аналогом норфлоксацина с более широким спектром действия ; и офлоксацин, и левофлоксасин были синтезированы и разработаны учеными Дайити Сейяку . [ 64 ] Ученые Дайити знали, что офлоксацин является рацемическим веществом, но безуспешно пытались разделить два изомера; в 1985 году им удалось отдельно синтезировать чистую форму лево и показать, что она менее токсична и более эффективна, чем другая форма. [ 65 ] [ 66 ]

Впервые он был одобрен для продажи в Японии в 1993 году для перорального применения, и Daiichi продавал его там под торговой маркой Cravit. [ 66 ] Daiichi, работая с Johnson & Johnson так же, как и с офлоксацином, получила одобрение FDA в 1996 году под торговой маркой Levaquin. [ 65 ] для лечения бактериального синусита, бактериального обострения бронхита, внебольничной пневмонии, неосложненных инфекций кожи, осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита. [ 13 ]

Левофлоксацин продается компанией Sanofi-Aventis в соответствии с лицензионным соглашением, подписанным с Daiichi в 1993 году, под торговой маркой «Таваник». [ 67 ]

К этому времени левофлоксацин достиг статуса блокбастера; Совокупные мировые продажи левофлоксацина и офлоксацина только для J&J в 2009 году составили 1,6 миллиарда долларов США . [ 67 ]

Срок действия патента США на левофлоксацин был продлен Ведомством по патентам и товарным знакам США на 810 дней в соответствии с положениями поправки Хэтча Ваксмана, так что срок действия патента истекает в 2010 году, а не в 2008 году. [ 65 ] Это продление было оспорено производителем непатентованных лекарств Lupine Pharmaceuticals, который оспаривал не действительность патента, а только действительность продления патента, утверждая, что патент не распространяется на «продукт», и поэтому компания Hatch-Waxman не была доступна для расширения. [ 65 ] Федеральный патентный суд вынес решение в пользу компаний J&J и Daiichi, и дженерики левофлоксацина не поступали на рынок США до 2009 года. [ 65 ] [ 67 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Доступность

[ редактировать ]
Левофлоксацин и NaCl для инъекций, спецификация 100 мл/750 мг.

Левофлоксацин выпускается в форме таблеток, раствора для инъекций и перорального применения. [ 13 ]

Использование

[ редактировать ]

По оценкам FDA, в 2011 году в США было выписано более 23 миллионов амбулаторных рецептов на фторхинолоны, из которых 28% составлял левофлоксацин. [ 68 ]

Судебные разбирательства

[ редактировать ]

По состоянию на 2012 год компания Johnson and Johnson столкнулась с около 3400 исками штата и федерального правительства, поданными людьми, заявившими о повреждении сухожилий левофлоксацином; около 1900 г. находится на рассмотрении группового иска в Окружном суде США в Миннесоте. [ 69 ] и около 1500 дел находятся на рассмотрении окружного суда Нью-Джерси. [ 70 ] [ 71 ]

В октябре 2012 года J&J урегулировала 845 дел в Миннесоте после того, как Джонсон и Джонсон выиграли три из первых четырех дел, переданных в суд. К маю 2014 года все дела, кроме 363, были урегулированы или вынесены решения. [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . Февраль 2024 года . Проверено 24 марта 2024 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с д Жанель Г.Г., Фонтейн С., Адам Х., Шурек К., Майер М., Нореддин А.М. и др. (2006). «Обзор новых фторхинолонов: внимание к их использованию при инфекциях дыхательных путей». Лечите Респир Мед . 5 (6): 437–65. дои : 10.2165/00151829-200605060-00009 . ПМИД   17154673 . S2CID   26955572 .
  4. ^ «Левофлоксацин» . Паспорт безопасности материала . Химический институт.
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и Яффе ГБ, Фриман Р.К., Самнер Дж (2011). Лекарства при беременности и лактации: справочное руководство по рискам для плода и новорожденного (9-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 828. ИСБН  978-1-60831-708-0 . Архивировано из оригинала 1 февраля 2016 года.
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м «Левофлоксацин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 1 мая 2016 года . Проверено 25 августа 2016 г.
  7. ^ Перейти обратно: а б «Офтальмологические медицинские факты о левофлоксацине с сайта Drugs.com» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года . Проверено 23 января 2017 г.
  8. ^ Перейти обратно: а б с д «Сообщение FDA о безопасности лекарств: FDA рекомендует ограничить использование фторхинолоновых антибиотиков при некоторых неосложненных инфекциях; предупреждает об отключении возможных побочных эффектов» . Министерство здравоохранения и социальных служб США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 25 августа 2016 г. Архивировано из оригинала 25 августа 2016 г.
  9. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 500. ИСБН  978-3-527-60749-5 .
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  12. ^ «Левофлоксацин – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д «Этикетка США» (PDF) . 2016. Архивировано (PDF) из оригинала 19 сентября 2016 года.
  14. ^ Манделл Л.А., Вундеринк Р.Г., Анзуэто А., Бартлетт Дж.Г., Кэмпбелл Г.Д., Дин Н.К. и др. (март 2007 г.). «Консенсусные рекомендации Общества инфекционистов Америки/Американского торакального общества по ведению внебольничной пневмонии у взрослых» . Клинические инфекционные болезни . 44 (Приложение 2): S27–S72. дои : 10.1086/511159 . ПМК   7107997 . ПМИД   17278083 .
  15. ^ Файл ТМ (август 2010 г.). «Рекомендации по лечению внутрибольничной и вентилятор-ассоциированной пневмонии: обзор последних международных рекомендаций» . Клинические инфекционные болезни . 51 (Приложение 1): S42–S47. дои : 10.1086/653048 . ПМИД   20597671 .
  16. ^ Хутон Т.М., Брэдли С.Ф., Карденас Д.Д., Колган Р., Герлингс С.Е., Райс Дж.К. и др. (март 2010 г.). «Диагностика, профилактика и лечение катетер-ассоциированной инфекции мочевыводящих путей у взрослых: Международные рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов, 2009 г.» . Клинические инфекционные болезни . 50 (5): 625–663. дои : 10.1086/650482 . ПМИД   20175247 .
  17. ^ Соломкин Дж.С., Мазуски Дж.Э., Брэдли Дж.С., Родволд К.А., Гольдштейн Э.Дж., Барон Э.Дж. и др. (январь 2010 г.). «Диагностика и лечение осложненной внутрибрюшной инфекции у взрослых и детей: рекомендации Общества хирургических инфекций и Общества инфекционистов Америки» . Клинические инфекционные болезни . 50 (2): 133–164. дои : 10.1086/649554 . ПМИД   20034345 .
  18. ^ Осмон Д.Р., Бербари Э.Ф., Берендт А.Р., Лью Д., Циммерли В., Штекельберг Дж.М. и др. (январь 2013 г.). «Краткое содержание: диагностика и лечение инфекции протезных суставов: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов» . Клинические инфекционные болезни . 56 (1): 1–10. дои : 10.1093/cid/cis966 . ПМИД   23230301 .
  19. ^ «Профилактика и лечение наиболее распространенных осложнений, связанных с биопсией простаты» (PDF) . Американская урологическая ассоциация . 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2016 года.
  20. ^ Шеффер А.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Спонсируемая NIDDK спонсируемая NIDDK спонсируемая сетью совместных исследований хронического простатита (CPCRN) данные за 5 лет и рекомендации по лечению бактериального простатита». Международный журнал противомикробных средств . 24 (Приложение 1): S49–S52. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2004.02.009 . ПМИД   15364307 .
  21. ^ ECDC (2014). «Наблюдение за устойчивостью к противомикробным препаратам в Европе, 2014 г.» . Архивировано (PDF) из оригинала 14 апреля 2016 г.
  22. ^ CDC. «Угрозы устойчивости к антибиотикам в США, 2013 г.» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 17 ноября 2014 г.
  23. ^ Гауэр Э.В., Линдсли К., Туленко С.Е., Нанджи А.А., Лейнголд И., Макдоннелл П.Дж. (2017). «Периоперационные антибиотики для профилактики острого эндофтальмита после операции по удалению катаракты» . Cochrane Database Syst Rev. 2017 (2): CD006364. дои : 10.1002/14651858.CD006364.pub3 . ПМЦ   5375161 . ПМИД   28192644 .
  24. ^ Зив А., Масарва Р., Перлман А., Зив Д., Маток I (март 2018 г.). «Исходы беременности после воздействия хинолоновых антибиотиков - систематический обзор и метаанализ». Фарм. Рез . 35 (5): 109. дои : 10.1007/s11095-018-2383-8 . ПМИД   29582196 . S2CID   4724821 .
  25. ^ Перейти обратно: а б «ТОКСНЕТ: Левофлоксацин» . toxnet.nlm.nih.gov . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 января 2019 г.
  26. ^ Брэдли Дж.С., Байингтон К.Л., Шах С.С., Алверсон Б., Картер Э.Р., Харрисон С. и др. (2011). «Лечение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: рекомендации по клинической практике Общества педиатрических инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний» . Клин. Заразить. Дис . 53 (7): е25–76. дои : 10.1093/cid/cir531 . ПМК   7107838 . ПМИД   21880587 .
  27. ^ Ноэль Дж.Дж., Брэдли Дж.С., Кауфман Р.Э. (октябрь 2007 г.). «Сравнительный профиль безопасности левофлоксацина у 2523 детей с акцентом на четыре конкретных заболевания опорно-двигательного аппарата». Педиатр. Заразить. Дис. Дж . 26 (10): 879–91. дои : 10.1097/INF.0b013e3180cbd382 . ПМИД   17901792 . S2CID   26457648 .
  28. ^ Виспелви Б., Шафер К.Р. (ноябрь 2010 г.). «Фторхинолоны в лечении внебольничной пневмонии в учреждениях первичной медико-санитарной помощи». Expert Rev Anti Infect Ther . 8 (11): 1259–71. дои : 10.1586/eri.10.110 . ПМИД   21073291 . S2CID   207217824 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Лафредо С.К., Фолено Б.Д., Фу КП (1993). «Индукция устойчивости Streptococcus pneumoniae к хинолонам in vitro». Химиотерапия . 39 (1): 36–9. дои : 10.1159/000238971 . ПМИД   8383031 .
  30. ^ Фу К.П., Лафредо С.К., Фолено Б., Исааксон Д.М., Барретт Дж.Ф., Тобиа А.Дж. и др. (апрель 1992 г.). «Антибактериальная активность левофлоксацина (l-офлоксацина), оптически активного офлоксацина, in vitro и in vivo» . Антимикробные средства и химиотерапия . 36 (4): 860–866. дои : 10.1128/aac.36.4.860 . ЧВК   189464 . ПМИД   1503449 .
  31. ^ Блондо Ж.М. (май 1999 г.). «Обзор сравнительной активности 12 противомикробных препаратов in vitro с акцентом на пять новых респираторных хинолонов » . Журнал антимикробной химиотерапии . 43 Приложение B (90002): 1–11. дои : 10.1093/jac/43.suppl_2.1 . ПМИД   10382869 .
  32. ^ Кормикан М.Г., Джонс Р.Н. (январь 1997 г.). «Антимикробная активность и спектр LB20304, нового фторнафтиридона» . Антимикробные средства и химиотерапия . 41 (1): 204–211. дои : 10.1128/AAC.41.1.204 . ПМК   163688 . ПМИД   8980783 .
  33. ^ Боссо Дж.А. (1998). «Новые и новые хинолоновые антибиотики». Журнал фармакотерапии инфекционных заболеваний . 2 (4): 61–76. дои : 10.1300/J100v02n04_06 . ISSN   1068-7777 .
  34. ^ Ямане Н., Джонс Р.Н., Фрей Р., Хобан DJ, Пигнатари AC, Марко Ф (апрель 1994 г.). «Активность левофлоксацина in vitro: результаты международного сравнительного исследования с офлоксацином и ципрофлоксацином». Дж. Чемотер . 6 (2): 83–91. дои : 10.1080/1120009X.1994.11741134 . ПМИД   8077990 .
  35. ^ Хоки ПМ (май 2003 г.). «Механизмы действия хинолонов и микробная реакция» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (Приложение 1): 29–35. дои : 10.1093/jac/dkg207 . ПМИД   12702701 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с «Левофлоксацин таблетки 250 мг и 500 мг» . Электронный сборник лекарственных средств Великобритании (eMC) . Архивировано из оригинала 26 августа 2016 года.
  37. ^ Чжан Л., Вэй М.Дж., Чжао С.И., Ци Х.М. (декабрь 2008 г.). «Определение ингибирующего потенциала 6 фторхинолонов на CYP1A2 и CYP2C9 в микросомах печени человека» . Акта Фармакол. Грех . 29 (12): 1507–14. дои : 10.1111/j.1745-7254.2008.00908.x . ПМИД   19026171 .
  38. ^ Шеллеман Х., Билкер В.Б., Бренсингер К.М., Хан Х, Киммел С.Е., Хеннесси С. (ноябрь 2008 г.). «Варфарин с фторхинолонами, сульфаниламидами или азоловыми противогрибковыми препаратами: взаимодействие и риск госпитализации по поводу желудочно-кишечного кровотечения» . Клин. Фармакол. Там . 84 (5): 581–8. дои : 10.1038/clpt.2008.150 . ПМЦ   2574587 . ПМИД   18685566 .
  39. ^ Домагала Дж. М. (апрель 1994 г.). «Взаимосвязь структура-активность и структура-побочный эффект хинолоновых антибактериальных препаратов». Журнал антимикробной химиотерапии . 33 (4): 685–706. дои : 10.1093/jac/33.4.685 . ПМИД   8056688 .
  40. ^ Родволд К.А., Писцителли СК (август 1993 г.). «Новые пероральные антибиотики-макролиды и фторхинолоны: обзор фармакокинетики, взаимодействия и безопасности». Клин. Заразить. Дис . 17 (Приложение 1): S192–9. doi : 10.1093/clinids/17.supplement_1.s192 . ПМИД   8399914 .
  41. ^ Танака М., Курата Т., Фудзисава С. и др. (октябрь 1993 г.). «Механистическое исследование ингибирования всасывания левофлоксацина гидроксидом алюминия» . Антимикроб. Агенты Чематер . 37 (10): 2173–8. дои : 10.1128/aac.37.10.2173 . ЧВК   192246 . ПМИД   8257141 .
  42. ^ Перейти обратно: а б с Холл М.М., Финнофф Дж.Т., Смит Дж. (февраль 2011 г.). «Скелетно-мышечные осложнения, связанные с фторхинолонами: рекомендации и меры предосторожности при использовании у спортсменов». ПМиР . 3 (2): 132–142. дои : 10.1016/j.pmrj.2010.10.003 . ПМИД   21333952 . S2CID   207402343 .
  43. ^ Стивенсон А.Л., Ву В., Кортес Д., Рошон П.А. (сентябрь 2013 г.). «Повреждение сухожилий и использование фторхинолонов: систематический обзор». Безопасность лекарств . 36 (9): 709–721. дои : 10.1007/s40264-013-0089-8 . ПМИД   23888427 . S2CID   24948660 .
  44. ^ Халик Ю., Жанель Г.Г. (июнь 2003 г.). «Фторхинолон-ассоциированная тендинопатия: критический обзор литературы» . Клинические инфекционные болезни . 36 (11): 1404–1410. дои : 10.1086/375078 . ПМИД   12766835 . S2CID   14917687 .
  45. ^ Ким ГК (апрель 2010 г.). «Риск тендинопатии и разрыва сухожилия, вызванной фторхинолонами: что нужно знать клиницисту?» . Журнал клинической и эстетической дерматологии . 3 (4): 49–54. ПМЦ   2921747 . ПМИД   20725547 .
  46. ^ Джонс С.К., Сорбелло А., Баучер Р.М. (октябрь 2011 г.). «Обострение миастении, связанной с фторхинолонами: оценка постмаркетинговых отчетов системы отчетности о нежелательных явлениях FDA США и обзор литературы». Безопасность лекарств . 34 (10): 839–847. дои : 10.2165/11593110-000000000-00000 . ПМИД   21879778 . S2CID   7262267 .
  47. ^ «Фторхинолоновые антибиотики: новые ограничения и меры предосторожности при использовании из-за очень редких сообщений об инвалидизирующих и потенциально длительных или необратимых побочных эффектах» . Обновление безопасности лекарств . gov.uk.
  48. ^ Углерод С (2001). «Сравнение побочных эффектов левофлоксацина и других фторхинолонов». Химиотерапия . 47 Приложение 3 (3): 9–14, обсуждение 44–8. дои : 10.1159/000057839 . ПМИД   11549784 . S2CID   6139065 .
  49. ^ Лю Х.Х. (май 2010 г.). «Профиль безопасности фторхинолонов: акцент на левофлоксацине». Безопасность лекарств . 33 (5): 353–369. дои : 10.2165/11536360-000000000-00000 . ПМИД   20397737 . S2CID   9014317 .
  50. ^ Карагеоргопулос Д.Е., Джаннопулу К.П., Грамматикос А.П., Димопулос Г., Фалагас М.Е. (март 2008 г.). «Фторхинолоны по сравнению с бета-лактамными антибиотиками для лечения острого бактериального синусита: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . CMAJ . 178 (7): 845–854. дои : 10.1503/cmaj.071157 . ПМК   2267830 . ПМИД   18362380 .
  51. ^ Липский Б.А., Бейкер Калифорния (февраль 1999 г.). «Профили токсичности фторхинолонов: обзор новых агентов» . Клинические инфекционные болезни . 28 (2): 352–364. дои : 10.1086/515104 . ПМИД   10064255 .
  52. ^ Штальманн Р., Лоде Х.М. (июль 2013 г.). «Риски, связанные с терапевтическим применением фторхинолонов». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 12 (4): 497–505. дои : 10.1517/14740338.2013.796362 . ПМИД   23651367 . S2CID   22419225 .
  53. ^ Вардакас К.З., Константелиас А.А., Лоизидис Г., Рафаилидис П.И., Фалагас М.Е. (ноябрь 2012 г.). «Факторы риска развития инфекции Clostridium difficile, вызванной штаммом BI/NAP1/027: метаанализ» . Межд. Дж. Заразить. Дис . 16 (11): с768–73. дои : 10.1016/j.ijid.2012.07.010 . ПМИД   22921930 .
  54. ^ Перейти обратно: а б с МакГрегор Дж.К., Аллен ГП, Берден Д.Т. (октябрь 2008 г.). «Левофлоксацин в лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита» . Терапия и управление клиническими рисками . 4 (5): 843–853. дои : 10.2147/TCRM.S3426 . ПМК   2621400 . ПМИД   19209267 .
  55. ^ Дрлица К., Чжао X (1 сентября 1997 г.). «ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-хинолоны» . Микробиол Мол Биол Rev. 61 (3): 377–92. дои : 10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997 . ПМК   232616 . ПМИД   9293187 .
  56. ^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. п. 814ф. ISBN  978-3-8047-1763-3 .
  57. ^ «Статистический обзор и оценка» (PDF) . США: FDA. 21 ноября 1996 г. Архивировано (PDF) из оригинала 18 октября 2012 г.
  58. ^ Моррисси И., Хосино К., Сато К., Ёсида А., Хаякава И., Бурес М.Г. и др. (август 1996 г.). «Механизм дифференциальной активности энантиомеров офлоксацина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 40 (8): 1775–1784. дои : 10.1128/AAC.40.8.1775 . ПМК   163416 . ПМИД   8843280 .
  59. ^ Каннаппан V, Маннемала СС (7 июня 2014 г.). «Множественная оптимизация метода ВЭЖХ для определения энантиомерной чистоты S-офлоксацина». Хроматография . 77 (17–18): 1203–1211. дои : 10.1007/s10337-014-2699-4 . S2CID   98491475 .
  60. ^ Курт М (1966). Введение в стереохимию . В. А. Бенхамин. OCLC   1097808137 .
  61. ^ Агранат I, Джанер Х (июль 1999 г.). «Интеллектуальная собственность и хиральность лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 4 (7): 313–321. дои : 10.1016/s1359-6446(99)01363-x . ПМИД   10377509 .
  62. ^ Музам М.И., Дехган М.Х., Асиф С., Сахуджи Т., Чудивал П. (апрель 2011 г.). «Приготовление новой лекарственной формы капсульного типа с плавающим кольцом для доставки в желудок» . Саудовский фармацевтический журнал . 19 (2): 85–93. дои : 10.1016/j.jsps.2011.01.004 . ПМК   3745050 . ПМИД   23960746 .
  63. ^ Бауэр Дж. Ф., Руджираванич Дж., Галлахер Т. (апрель 2010 г.). «Построение N-гетероцикла посредством циклических сульфамидатов. Применение в синтезе». Органическая и биомолекулярная химия . 8 (7): 1505–1519. дои : 10.1039/b921842d . ПМИД   20237659 .
  64. ^ Снидер В. (31 октября 2005 г.). Открытие наркотиков: история . Джон Уайли и сыновья. п. 295. ИСБН  978-0-470-01552-0 . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  65. ^ Перейти обратно: а б с д и Персонал (2009). «Новые требования FDA к постмаркетинговым исследованиям и клиническим испытаниям: патентная стратегия» (PDF) . мемориАНДА . Фиш и Ричардсон. п. VIII. Архивировано из оригинала (PDF) 27 августа 2016 года. Цитируется. US 5053407 , «Оптически активные производные пиридобензоксазина и антимикробное применение», выданный 1 октября 1991 г., передан Daiichi Sankyo Co Ltd.  
  66. ^ Перейти обратно: а б Атараши С. «Исследование и разработка хинолонов в компании Daiichi Sankyo Co» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 12 октября 2016 года.
  67. ^ Перейти обратно: а б с Тейлор К. (октябрь 2010 г.). «В центре внимания препарат: левофлоксацин» . ДженерикиВеб . Архивировано из оригинала 12 января 2014 года.
  68. ^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: FDA требует изменить этикетку, чтобы предупредить о риске возможного необратимого повреждения нервов от антибактериальных препаратов фторхинолонов, принимаемых перорально или путем инъекций» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 16 января 2016 г. Архивировано из оригинала 28 мая 2016 г.
  69. ^ Тунхейм младший. «Левакин МДЛ» . Суды США. Архивировано из оригинала 24 ноября 2009 года . Проверено 7 сентября 2009 г.
  70. ^ Тутант С (6 июля 2009 г.). «Судебный процесс по поводу массового правонарушения штата Нью-Джерси по поводу антибиотика левакина компании Johnson & Johnson» . Юридический журнал Нью-Джерси.
  71. ^ Перейти обратно: а б Фиск MC, Хокинс Б (1 ноября 2012 г.). «Джонсон и Джонсон урегулировали 845 исков Левакина» . Новости Блумберга . Архивировано из оригинала 8 марта 2017 года.
  72. ^ Фиск MC, Хокинс Б (1 ноября 2012 г.). «Джонсон и Джонсон урегулировали 845 исков Левакина» . Деловая неделя . Архивировано из оригинала 5 ноября 2012 года.
  73. ^ «Левакин MDL | Окружной суд США – округ Миннесота, Окружной суд США – округ Миннесота» . Архивировано из оригинала 26 октября 2012 года.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Levofloxacin&oldid=1238739202"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: af362cef0424e899420cc26dd2ad3f63__1722850500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/af/63/af362cef0424e899420cc26dd2ad3f63.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Levofloxacin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)