Метилналтрексон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Релистор |
| Другие имена | MNTX, налтрексон-метилбромид |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а608052 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Перорально, внутривенно, подкожно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 11–15.3% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 8 часов |
| Экскреция | Моча (50%), фекалии (50%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.122.861 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 26 Н О 4 |
| Молярная масса | 356.442 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Метилналтрексон ( MNTX , торговая марка Relistor ), используемый в форме бромида метилналтрексона ( INN , USAN , BAN ), представляет собой препарат, который действует как антагонист периферически действующих μ-опиоидных рецепторов и устраняет некоторые побочные эффекты опиоидных препаратов, таких как как запор , не влияя существенно на облегчение боли или не вызывая синдром отмены . Поскольку MNTX является катионом четвертичного аммония , он не может проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому оказывает антагонистическое действие на весь организм, противодействуя таким эффектам, как зуд и запор, но не влияя на опиоидные эффекты в мозге, такие как облегчение боли. [ 6 ] Однако, поскольку значительная часть (до 60%) опиоидной аналгезии может опосредоваться опиоидными рецепторами на периферических сенсорных нейронах, особенно при воспалительных состояниях, таких как артрит, травматическая или хирургическая боль, [ 7 ] В таких обстоятельствах MNTX может усилить боль.
Медицинское использование
[ редактировать ]Метилналтрексон одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, при хронической нераковой боли или при обычных слабительных средств . неэффективности [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Метилналтрексон является антагонистом мю-опиоидных рецепторов периферического действия и не проникает через гематоэнцефалический барьер. [ 9 ] Метилналтрексон имеет ограниченный доступ через гематоэнцефалический барьер, поскольку это четвертичный амин, который в растворе несет положительный заряд. Этот положительный заряд увеличивает полярность и снижает растворимость в липидах по сравнению с традиционными опиоидными агонистами, используемыми для лечения боли. [ 10 ] Периферическое действие метилналтрексона делает его эффективным для уменьшения запорного действия опиоидов, не мешая анальгетическому действию (опиоидов) на центральную нервную систему. [ 10 ] Это основная характеристика, которая отличает поведение метилналтрексона от налтрексона . [ 11 ]
Кроме того, поскольку метилналтрексон не может проникать через гематоэнцефалический барьер, он не обращает вспять обезболивающие свойства опиоидных агонистов и не вызывает синдрома отмены, но поскольку небольшая часть анальгезии поступает от периферических опиоидных рецепторов, он может усиливать боль при воспалительных состояниях. например, артрит . [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенные побочные эффекты метилналтрексона включают: [ 8 ] [ 10 ]
- Боль в животе
- Головокружение
- Рвота
- Тошнота
- Диарея
История
[ редактировать ]В 1978 году умирающий друг и коллега поставил перед покойным фармакологом Чикагского университета Леоном Голдбергом клиническую задачу. [ 12 ] Борясь с болью, вызванной раком простаты, который метастазировал в кости, мужчина теперь отказывался от морфия, необходимого для обезболивания, из-за запора. Исследования опиоидов, которые воздействуют только на подтипы рецепторов, связанных с облегчением боли, а не с побочными эффектами, не имели большого успеха за пределами моделей in vitro. Рассматривая такие препараты, как лоперамид , которые действуют на опиоидные рецепторы в кишечнике, не воздействуя на центральную нервную систему, Голдберг предложил таргетный антагонист опиоидных рецепторов. [ 13 ]
Тысячи опиоидоподобных молекул были синтезированы фармацевтическими компаниями в поисках лучшего анальгетика, и многие из них, не обладающие обезболивающими свойствами, были отложены. Скрининг этих соединений привел к изучению предполагаемых антагонистов, которые после модификации обладали свойствами, которые предполагали, что они не могут легко преодолевать гематоэнцефалический барьер в зависимости от их размера и заряда. Одно из этих соединений, N-метилналтрексон (MNTX), входило в группу соединений, синтезированных компанией Boehringer Ingelheim. [ 14 ] Соединение выглядело многообещающе и прошло первоначальный скрининг, в ходе которого грызунам давали опиоиды вместе с древесным углем для отслеживания транзита по желудочно-кишечному тракту и проверяли на обезболивающее действие. [ 15 ] В статье Рассела и соавторов 1982 года впервые сообщалось, что в этой модели желудочно-кишечные эффекты опиоидов можно предотвратить, не влияя на центрально-опосредованную аналгезию. [ 16 ] Последующие доклинические исследования также продемонстрировали такое разделение центрального и периферического действия опиоидов на другие гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта и кашлевой рефлекс. [ 17 ] [ 18 ] Также возник интерес к способности MNTX действовать на триггерную зону хеморецепторов и блокировать рвотный эффект опиоидов. Эта блокада рвоты, вызванной опиоидами, была продемонстрирована на модели собак. [ 19 ] [ 20 ] Гольдберг умер прежде, чем смог увидеть, как суть этой идеи воплотилась в клиническую практику.
Исследования метилналтрексона продолжались на факультете анестезиологии и интенсивной терапии Чикагского университета в течение 1990-х годов. Однако более поздние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. [ 21 ]
В декабре 2005 года компании Wyeth и Progenics заключили эксклюзивное всемирное соглашение о совместной разработке и коммерциализации метилналтрексона для лечения побочных эффектов, вызванных опиоидами, включая запор и послеоперационную непроходимость кишечника (ПНЙ), длительную дисфункцию желудочно-кишечного тракта. после операции. По условиям соглашения компании сотрудничают в сфере развития по всему миру. Wyeth получила права на коммерциализацию метилналтрексона по всему миру, а Progenics сохранила за собой возможность совместного продвижения продукта в Соединенных Штатах. Wyeth будет выплачивать Progenics гонорары за продажи по всему миру и участие в совместном продвижении на территории США.
Метилналтрексон разрабатывается для подкожного и перорального применения для лечения запоров, вызванных опиоидами (ОИК).
Применение метилналтрексона (Релистора) более 4 мес не изучалось. [ 22 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Одобрение
[ редактировать ]1 апреля 2008 г. компании Progenics и Wyeth объявили, что Министерство здравоохранения Канады одобрило метилналтрексон для лечения запоров, вызванных опиоидами. [ 23 ] Позже он был одобрен FDA США 24 апреля 2008 года. [ 24 ] [ 25 ]
Формы
[ редактировать ]По состоянию на 2010 год метилналтрексон поставляется в виде инъекций в лотках, содержащих семь однодозовых флаконов по 0,6 мл раствора. В каждом лотке также содержатся семь игл диаметром 12 мм (0,47 дюйма) объемом 1 мл, калибра 27 с выдвижными кончиками и спиртовые салфетки для домашнего использования. Один флакон может помочь человеку весом до 115 кг (254 фунта). [ 11 ] Для использования в больнице флаконы продаются отдельно.
См. также
[ редактировать ]- Лоперамид - мю-опиоидных рецепторов агонист , который не проникает через ГЭБ в значительных количествах и лечит диарею (в отличие от метиналтрексона, антагониста мю-опиоидных рецепторов , который не пересекает ГЭБ, что позволяет избежать эффектов отмены опиатов у пациентов, в то время как лечение запоров)
- Налоксегол (торговые названия Мовантик и Мовентиг) - еще один периферически селективный антагонист опиоидов, используемый для лечения запоров, вызванных опиоидами.
- (+)-Налоксон – неопиоидный препарат, который также уменьшает некоторые побочные эффекты опиоидов, не оказывая существенного влияния на анальгезию при применении в небольших пероральных дозах.
- 6β-налтрексол (6α-гидроксиналтрексон) — еще одно производное налтрексона, которое также является периферическим селективным антагонистом опиоидов.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Применение метилналтрексона (резистора) во время беременности» . Наркотики.com . 9 июля 2020 г. Проверено 21 сентября 2020 г.
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ «Информация о релисторе» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 6 сентября 2022 г.
- ^ «Информация о релисторе» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 6 сентября 2022 г.
- ^ «Информация о релисторе» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 6 сентября 2022 г.
- ^ Национальная служба рецептов (1 марта 2010 г.). «Инъекции метилналтрексона (Релистор) при запорах, вызванных опиоидами, в паллиативной помощи» . Архивировано из оригинала 1 июня 2010 г. Проверено 12 марта 2010 г.
- ^ Штейн С. (январь 1993 г.). «Периферические механизмы опиоидной анальгезии» . Анестезия и анальгезия . 76 (1): 182–91. дои : 10.1213/00000539-199301000-00031 . ПМИД 8380316 . S2CID 10113604 .
- ^ Jump up to: а б «Основная информация о назначении — метилналтрексона бромид» (PDF) .
- ^ Томас Дж., Карвер С., Куни Г.А., Чемберлен Б.Х., Уотт К.К., Слаткин Н.Е. и др. (май 2008 г.). «Метилналтрексон при запорах, вызванных опиоидами, на поздних стадиях заболевания» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (22): 2332–2343. дои : 10.1056/nejmoa0707377 . ПМИД 18509120 .
- ^ Jump up to: а б с Ротштейн Ю. (11 января 2011 г.). «Метилналтрексона бромид: обновленные данные исследований фармакокинетики после парентерального введения». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 7 (2): 227–235. дои : 10.1517/17425255.2011.549824 . ПМИД 21222554 . S2CID 24993500 .
- ^ Jump up to: а б «Полная информация о назначении Релистора» . Проверено 9 мая 2009 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Препарат, разработанный в Чикагском университете, получил одобрение FDA» . Новости Чикагского университета . 30 апреля 2008 года . Проверено 15 августа 2019 г.
- ^ Мосс Дж. (январь 2019 г.). «Выявление и лечение побочных эффектов опиоидов: разработка метилналтрексона» . Анестезиология . 130 (1): 142–148. дои : 10.1097/ALN.0000000000002428 . ПМИД 30277930 . S2CID 52908307 .
- ^ Патент США 3101339 , Карл Цейле и Курт Фретер и Фретер, Курт, «Четвертичные соли норморфина и его ацилированные производные», выданный 20 августа 1963 г., передан CH Boehringer Sohn. О Карле Цайле: родился в 1905 году. Исследования геминсодержащих ферментов , докторская работа, Технический университет , Мюнхен, 1933 год; В 1933 году он был членом СС ; 1937 член НСДАП ; ао. (т.е. экстраординарный) профессор в Геттингене; 1938 Делегат NS-Dozentenbund ; 1942 Профессор органической химии и биохимии в Имперском университете в Страсбурге и военные исследования; после Второй мировой войны заместитель научного руководителя Chemische Fabrik CH Boehringer Ingelheim
- ^ Патент США 4176186 , Голдберг Л., Мерц Х., Штокхаус К. «Четвертичные производные нороксиморфона, снимающие неподвижность кишечника», выдан 27 ноября 1979 г., передан компании Boehringer Ingelheim.
- ^ Рассел Дж., Басс П., Голдберг Л.И., Шустер Ч.Р., Мерц Х. (март 1982 г.). «Антагонизм кишечника, но не центральные эффекты морфина с четвертичными наркотическими антагонистами». Европейский журнал фармакологии . 78 (3): 255–61. дои : 10.1016/0014-2999(82)90026-7 . ПМИД 7200037 .
- ^ Юань К.С., Фосс Дж.Ф., Мосс Дж. (март 1995 г.). «Влияние метилналтрексона на индуцированное морфином ингибирование сокращений изолированной подвздошной кишки морской свинки и кишечника человека». Европейский журнал фармакологии . 276 (1–2): 107–11. дои : 10.1016/0014-2999(95)00018-G . ПМИД 7781680 .
- ^ Фосс Дж. Ф., Орелинд Э., Голдберг Л. И. (1996). «Влияние метилналтрексона на подавление кашля, вызванного морфином, у морских свинок». Науки о жизни . 59 (15): PL235-8. дои : 10.1016/0024-3205(96)00451-1 . ПМИД 8845013 .
- ^ Фосс Дж. Ф., Басс А. С., Голдберг Л. И. (август 1993 г.). «Дозозависимый антагонизм рвотного эффекта морфина метилналтрексоном у собак». Журнал клинической фармакологии . 33 (8): 747–51. дои : 10.1002/j.1552-4604.1993.tb05618.x . ПМИД 8408737 . S2CID 217261 .
- ^ Патент США 4719215 , Голдберг Л.И., «Четвертичные производные нороксиморфона, облегчающие тошноту и рвоту», выдан 12 января 1988 г., передан Чикагскому университету.
- ^ Штейн С., Шефер М., Мачелска Х (август 2003 г.). «Атака боли у ее источника: новые взгляды на опиоиды». Природная медицина . 9 (8): 1003–8. дои : 10.1038/nm908 . ПМИД 12894165 . S2CID 25453057 .
- ^ «Дозировка и применение релистора» . Уайет. Архивировано из оригинала 4 августа 2010 г. Проверено 12 августа 2010 г.
- ^ «Пресс-релиз Wyeth - Wyeth и Progenics объявляют, что релистор получил одобрение на маркетинг в Канаде» . Архивировано из оригинала 11 апреля 2008 г. Проверено 1 апреля 2008 г.
- ^ «Пресс-релиз Wyeth - Proogenics и Wyeth объявляют, что FDA одобрило Релистор» . Архивировано из оригинала 2 мая 2008 г. Проверено 27 апреля 2008 г.
- ^ «FDA одобрило релистор для лечения запоров, вызванных опиоидами» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 9 мая 2009 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хольцер П. (февраль 2007 г.). «Лечение дисфункции кишечника, вызванной опиоидами». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 16 (2): 181–94. дои : 10.1517/13543784.16.2.181 . ПМИД 17243938 . S2CID 9838569 .
- Юань К.С., Фосс Дж.Ф. (сентябрь 2000 г.). «Пероральный метилналтрексон при запорах, вызванных опиоидами». ДЖАМА . 284 (11): 1383–4. дои : 10.1001/jama.284.11.1383 . ПМИД 10989399 .