Рофекоксиб

Рофекоксиб

Клинические данные
Произношение	/ ˌ r ɒ f ɪ ˈ k ɒ k ɪ s b /
Торговые названия	Виокс, Ceoxx, Ceeoxx и другие
Беременность категория	АТ : С
Маршруты администрация	Через рот и им
ATC code	M01AH02 (WHO)
Legal status
Legal status	withdrawn worldwide
Pharmacokinetic data
Bioavailability	93%
Protein binding	87%
Метаболизм	печень
Период полувыведения	17 часов
Экскреция	желчный проток/почка
Идентификаторы
показывать Название ИЮПАК 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one
Номер CAS	162011-90-7  И
ПабХим CID	5090
ИЮФАР/БПС	2893
Лекарственный Банк	ДБ00533  И
ХимическийПаук	4911  И
НЕКОТОРЫЙ	0QTW8Z7MCR
КЕГГ	D00568  И
ЧЭБИ	ЧЕБИ:8887  И
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ122  И
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID2023567
Информационная карта ECHA	100.230.077
Химические и физические данные
Формула	С 17 Н 14 О 4 С
Молярная масса	314.36  g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение
показывать УЛЫБКИ O=C2OCC(=C2\c1ccccc1)\c3ccc(cc3)S(=O)(=O)C
показывать ИнЧИ InChI=1S/C17H14O4S/c1-22(19,20)14-9-7-12(8-10-14)15-11-21-17(18)16(15)13-5-3-2-4-6-13/h2-10H,11H2,1H3 Y Key:RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Рофекоксиб — ЦОГ-2-селективный нестероидный противовоспалительный препарат ( НПВП ). Он продавался компанией Merck & Co. для лечения остеоартрита , ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, острых болевых состояний, мигрени и дисменореи . Рофекоксиб был одобрен в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в мае 1999 года и продавался под торговыми марками Vioxx , Ceoxx и Ceeoxx . Рофекоксиб продавался по рецепту как в таблетках, так и в виде суспензии для перорального применения.

Рофекоксиб получил широкое распространение среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. Во всем мире рофекоксиб в свое время прописали более 80 миллионам человек.

В сентябре 2004 года компания Merck добровольно отозвала рофекоксиб с рынка из-за опасений по поводу повышенного риска сердечного приступа и инсульта , связанного с длительным применением высоких доз. Merck отозвала препарат после того, как выяснилось, что она скрывала информацию о рисках рофекоксиба от врачей и пациентов в течение более пяти лет, что предположительно привело к возникновению от 88 000 до 140 000 случаев серьезных заболеваний сердца. Рофекоксиб был одним из наиболее широко используемых препаратов, когда-либо снятых с рынка. За год до выхода Merck получила доход от продаж Vioxx в размере 2,5 миллиардов долларов США.

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором был сделан вывод о том, что риск серьезных сердечно-сосудистых (СС) событий, по-видимому, столь же велик для неселективных НПВП, как и для ЦОГ-2-селективных препаратов, таких как рофекоксиб, согласно данным долгосрочных контролируемых клинических исследований. На основании данных до 2015 года FDA подтвердило вероятность повышенного риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при приеме ЦОГ-2-селективных и неселективных НПВП в зависимости от дозы и продолжительности лечения.

В ноябре 2017 года компания Tremeau Pharmaceuticals из Массачусетса объявила о своем плане вернуть на рынок рофекоксиб (TRM-201) для лечения гемофильной артропатии (ГА). Тремо объявил, что FDA предоставило статус «сиротского» препарата TRM-201 (рофекоксиб) для лечения ГА и что они получили отзывы FDA о своем плане разработки. ГА — дегенеративное заболевание суставов, вызванное рецидивирующими внутрисуставными кровотечениями. Это основная причина заболеваемости пациентов с гемофилией, и в настоящее время в Соединенных Штатах не существует одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП избегаются в этой группе населения из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв. и высокоэффективные опиоиды являются современным стандартом лечения ГА.

Способ действия

Смотрите также: Циклооксигеназа

Циклооксигеназа (ЦОГ) имеет две хорошо изученные изоформы, называемые ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 опосредует синтез простагландинов, ответственных за защиту слизистой оболочки желудка, а ЦОГ-2 опосредует синтез простагландинов, ответственных за боль и воспаление. Создание «селективных» НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, обеспечивает такое же облегчение боли, как и традиционные НПВП, но со значительно меньшим риском фатальных или изнурительных пептических язв. Рофекоксиб — селективный ингибитор ЦОГ-2 , или «коксиб».

Хотя класс коксибов включает несколько препаратов, степень селективности ЦОГ-2 у них различается: целекоксиб (Целебрекс) является наименее селективным в отношении ЦОГ-2, а рофекоксиб (Виокс), валдекоксиб (Бекстра) и эторикоксиб (Аркоксиа) высокоселективен к ЦОГ-2.

На момент отмены рофекоксиб был единственным коксибом, одобренным в США, с клиническими доказательствами превосходящего профиля побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычными НПВП. Во многом это было основано на исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), в котором сравнивались эффективность и профили побочных эффектов рофекоксиба и напроксена .

Фармакокинетика

Терапевтические рекомендуемые дозы составляли 12,5, 25 и 50 мг с приблизительной биодоступностью 93%. Рофекоксиб проникает через плаценту и гематоэнцефалический барьер. и для достижения максимальной концентрации в плазме требовалось 1–3 часа с эффективным периодом полувыведения (на основе равновесных уровней) около 17 часов. Продукты метаболизма представляют собой цис-дигидро- и транс-дигидропроизводные рофекоксиба. которые выводятся преимущественно с мочой.

Эффективность

Рофекоксиб был одобрен FDA для лечения остеоартрита , ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, острых болевых состояний, мигрени и дисменореи . Когда он появился на рынке, он получил широкое признание среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль.

Предменструальные прыщи

Небольшое краткосрочное исследование, проведенное в Индии в 2003 году с участием 80 женщин с обыкновенными предменструальными угрями , которым давали рофекоксиб или плацебо в течение двух циклов по 10 дней, показало, что «рофекоксиб эффективен в лечении предменструальных прыщей.

Сфабрикованные исследования эффективности

11 марта 2009 года Скотт С. Рубен , бывший руководитель отделения острой боли в Медицинском центре Бэйстейт, Спрингфилд, Массачусетс, сообщил, что данные 21 проведенного им исследования эффективности препарата (наряду с другими, такими как целекоксиб ) были сфабрикованы, преувеличивая обезболивающее действие препаратов. Никаких доказательств того, что Рубен вступил в сговор с Merck с целью фальсификации его данных, обнаружено не было. Рубен также был бывшим оплачиваемым представителем фармацевтической компании Pfizer (которая владеет правами интеллектуальной собственности на маркетинг целекоксиба в США). Отозванные исследования не были представлены ни в FDA, ни в регулирующие органы Европейского Союза до одобрения препарата. Производитель лекарств Merck не прокомментировал это сообщение.

Побочные эффекты

Смотрите также: Нестероидный противовоспалительный препарат.

Блистерная упаковка с образцом VIOXX (рофекоксиба)

Помимо снижения частоты возникновения язв желудка, рофекоксиб не оказывает влияния на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов даже в сверхтерапевтических дозах. Помимо этих особенностей, рофекоксиб демонстрирует профиль побочных эффектов, аналогичный другим НПВП.

Сердце и кровеносные сосуды

Исследование VIGOR и споры о публикациях

В исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), проведенном Bombardier и др., сравнивались эффективность и профили побочных эффектов супратерапевтической дозы рофекоксиба (50 мг/день) с обычной дозой напроксена (500 мг/2 раза в день). ), указали на значительное четырехкратное увеличение риска острого инфаркта миокарда (сердечного приступа) у пациентов с рофекоксибом по сравнению с пациентами с напроксеном (0,4% против 0,1%, относительный риск 0,25) в течение средней продолжительности 9 месяцев. Повышенный риск начался на втором месяце лечения рофекоксибом. Никакой существенной разницы в смертности от сердечно-сосудистых событий между двумя группами не наблюдалось, а также не наблюдалось никаких существенных различий в частоте инфаркта миокарда между группами лечения рофекоксибом и напроксеном у пациентов без высокого сердечно-сосудистого риска. Разница в общем риске наблюдалась у пациентов с более высоким риском сердечного приступа, т.е. у пациентов, соответствующих критериям профилактики вторичных сердечно-сосудистых событий низкими дозами аспирина (перенесенный ранее инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового кровообращения , транзиторная ишемическая атака или аортокоронарное шунтирование ).

Ученые Merck интерпретировали это открытие как защитный эффект напроксена, сообщив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь обусловлена» этим защитным эффектом. В отчете Мартина высшее руководство извинилось, заявив, что, по их мнению, они стали жертвами предполагаемых манипуляций Pfizer с результатами испытаний с целью продвижения своего продукта как более безопасной альтернативы. Некоторые комментаторы отметили, что напроксен должен быть в три раза эффективнее аспирина, чтобы объяснить всю разницу. и некоторые сторонние ученые предупреждали компанию Merck, что это утверждение неправдоподобно до публикации VIGOR. С тех пор не появилось никаких доказательств такого сильного кардиозащитного эффекта напроксена, хотя ряд исследований выявил защитное действие, подобное по силе эффекту аспирина.

Результаты исследования VIGOR были представлены FDA США в феврале 2001 года. В сентябре 2001 года FDA направило предупреждающее письмо генеральному директору Merck, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания не учитывает тот факт, что в исследовании VIGOR пациенты, получающие Vioxx наблюдалось четырех-пятикратное увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, принимавшими нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) сравнения, Напросин (напроксен)». Это привело к введению в апреле 2002 г. предупреждений на маркировке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта).

Спустя несколько месяцев после того, как предварительная версия VIGOR была опубликована в Медицинском журнале Новой Англии в ноябре 2000 года, редакторы журнала узнали, что некоторые данные, представленные в FDA, не были включены в статью NEJM . Несколько лет спустя, когда им показали записку Merck во время дачи показаний по первому федеральному исследованию Vioxx, они поняли, что эти данные были доступны авторам за несколько месяцев до публикации. Редакция написала редакционную статью, в которой обвинила авторов в умышленном сокрытии данных. Они опубликовали редакционную статью в средствах массовой информации 8 декабря 2005 г., прежде чем дать авторам возможность ответить. Редактор NEJM Грегори Керфман объяснил, что быстрое освобождение произошло из-за скорого представления его показаний, которые, как он опасался, будут неверно истолкованы в средствах массовой информации. Ранее он отрицал какую-либо связь между временем публикации редакционной статьи и судебным разбирательством. Хотя его показания фактически не использовались на декабрьском суде, Керфман дал показания задолго до публикации редакционной статьи.

Редакторы заявили, что «более чем за четыре месяца до публикации статьи по крайней мере двое ее авторов знали о важных данных о ряде неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, которые не были включены в статью VIGOR». Эти дополнительные данные включали три дополнительных сердечных приступа и повысили относительный риск Виокса с 4,25-кратного до 5-кратного. Все дополнительные сердечные приступы произошли в группе с низким риском сердечного приступа (группа «аспирин не показан»), и редакторы отметили, что упущение «привело к ошибочному выводу о том, что существует разница в риске инфаркта миокарда между Показанные группы аспирина и неуказанные группы аспирина». Относительный риск инфаркта миокарда среди пациентов, не принимавших аспирин, увеличился с 2,25 до 3 (хотя и оставался статистически недостоверным). Редакторы также отметили статистически значимое (двукратное) увеличение риска серьезных тромбоэмболических событий в этой группе – исход, о котором компания Merck не сообщила в NEJM , хотя и раскрыла эту информацию публично в марте 2000 года, за восемь месяцев до публикации.

Авторы исследования, в том числе авторы, не принадлежащие компании Merck, в ответ заявили, что три дополнительных сердечных приступа произошли после заранее установленной даты окончания сбора данных, поэтому они не были включены. (Использование заранее установленной конечной даты также означало, что о дополнительном инсульте в популяции напроксена не сообщалось.) Более того, они заявили, что дополнительные данные качественно не изменили ни одного из выводов исследования, и были раскрыты результаты полного анализа. в FDA и отражено на предупреждающей этикетке Vioxx. Далее они отметили, что все данные «пропущенной» таблицы напечатаны в тексте статьи. Авторы придерживались оригинальной статьи.

NEJM поддержал свою редакционную статью, отметив, что дата прекращения исследования никогда не упоминалась в статье, а авторы не сообщали, что граница для сердечно-сосудистых нежелательных явлений была раньше, чем для нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Различные пороговые значения увеличили заявленную пользу Vioxx (уменьшение проблем с желудком) по сравнению с рисками (увеличение частоты сердечных приступов).

Некоторые ученые обвинили редакцию NEJM в необоснованных обвинениях. Другие аплодировали редакционной статье. Известный кардиолог-исследователь Эрик Тополь , Известный критик Merck обвинил Merck в «манипулировании данными» и сказал: «Я думаю, что теперь судебное разбирательство по делу о научных нарушениях действительно полностью подтверждено». Фил Фонтанароза, исполнительный редактор престижного журнала Американской медицинской ассоциации , приветствовал редакционную статью, заявив, что «это еще один в длинном списке недавних примеров, которые вызвали реальную обеспокоенность по поводу доверия и уверенности в исследованиях, спонсируемых промышленностью».

15 мая 2006 г. газета Wall Street Journal сообщила, что поздно вечером в электронном письме, написанном внешним специалистом по связям с общественностью и разосланном сотрудникам журнала за несколько часов до публикации «Выражения обеспокоенности», предсказывалось, что «упрек отвлечет внимание к компании Merck и заставить средства массовой информации игнорировать New England Journal of Medicine в содействии продажам Vioxx». роль

«Внутренние электронные письма показывают, что выражение обеспокоенности New England Journal было приурочено к тому, чтобы отвлечь внимание от показаний, в которых исполнительный редактор Грегори Керфман сделал потенциально опасные признания относительно того, как журнал проводил исследование Vioxx. В показаниях, являющихся частью судебного процесса по Vioxx, Доктор Керфман признал, что небрежное редактирование могло помочь авторам сделать в статье вводящие в заблуждение утверждения». Журнал « заявил, что » формулировки NEJM двусмысленные ввели репортеров в заблуждение, заставив их ошибочно полагать, что компания Merck удалила данные о трех дополнительных сердечных приступах, а не пустую таблицу, не содержащую никакой статистической информации; «The New England Journal утверждает, что не пытался исправить эти ошибки». Расследование показало, что Merck располагала информацией за несколько лет, свидетельствующей о повышенном риске сердечных заболеваний, и вице-президент Эдвард Скольник взял на себя большую часть вины за сокрытие этой информации.

Рецензенты FDA знали о потенциальном риске сердечно-сосудистых заболеваний еще в 1999 году. и утверждалось, что компания Merck манипулировала их тестами ЭКГ через неделю после того, как внешняя наблюдательная комиссия предоставила свои консультации, чтобы специально исключить факторы высокого риска из участников исследования, чтобы избежать обнаружения эффекта, а затем почти за три месяца до внесения изменений в их исследования.

болезнь Альцгеймера

В 2000 и 2001 годах компания Merck провела несколько исследований рофекоксиба, направленных на определение того, замедляет ли препарат возникновение болезни Альцгеймера. Компания Merck уделила большое внимание этим исследованиям на том основании, что они относительно большие (почти 3000 пациентов), и сравнила рофекоксиб с плацебо, а не с другим обезболивающим средством. Эти исследования выявили повышенный уровень смертности среди пациентов с рофекоксибом, хотя смертельные случаи, как правило, не были связаны с сердцем. Однако они не обнаружили повышенного сердечно-сосудистого риска из-за рофекоксиба. До 2004 года компания Merck ссылалась на эти исследования как на доказательства, в отличие от VIGOR, безопасности рофекоксиба.

Одобрить исследование

В 2001 году компания Merck начала исследование APPROVe (Adenomatous Polyp PRvention On Vioxx), трехлетнее исследование, основной целью которого была оценка эффективности рофекоксиба для профилактики колоректальных полипов . Целекоксиб уже был одобрен для применения по этому показанию, и предполагалось, что его также добавят к показаниям для рофекоксиба. Дополнительной целью исследования была дальнейшая оценка сердечно-сосудистой безопасности рофекоксиба.

Исследование APPROVe было досрочно прекращено, когда предварительные данные исследования показали повышенный относительный риск неблагоприятных тромботических сердечно-сосудистых событий (включая инфаркт и инсульт), начиная с 18 месяцев терапии рофекоксибом. У пациентов, принимавших рофекоксиб, по сравнению с плацебо , относительный риск этих событий составил 1,92 (рофекоксиб 1,50 событий против плацебо 0,78 событий на 100 пациенто-лет). Результаты первых 18 месяцев исследования APPROVe не показали повышенного относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Более того, общие показатели смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний были одинаковыми в группах рофекоксиба и плацебо.

Таким образом, исследование APPROVe показало, что длительное применение рофекоксиба приводило к почти удвоенному риску сердечного приступа или инсульта по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Другие исследования

III фазы перед одобрением Клинические исследования , такие как исследование APPROVe, не выявили повышенного относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение первых 18 месяцев применения рофекоксиба (Merck, 2004). Другие отметили, что «исследование 090», предварительное исследование, показало трехкратное увеличение сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, семикратное увеличение по сравнению с набуметоном (еще один НПВП), а также восьмикратное увеличение частоты сердечных приступов и инсультов в сочетании по сравнению с обеими контрольными группами. Хотя это было относительно небольшое исследование и только последний результат был статистически значимым, критики утверждали, что это раннее открытие должно было побудить компанию Merck быстро провести более масштабные исследования сердечно-сосудистой безопасности рофекоксиба. Компания Merck отмечает, что на момент завершения исследования 090 она уже начала разработку VIGOR. Хотя VIGOR был в первую очередь разработан для демонстрации новых способов применения рофекоксиба, он также собрал данные о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах.

Несколько очень крупных обсервационных исследований также выявили повышенный риск сердечного приступа при приеме рофекоксиба. Например, недавнее ретроспективное исследование 113 000 пожилых канадцев показало статистически значимое повышение относительного риска сердечных приступов на 1,24 при использовании Vioxx с относительным риском на 1,73 при использовании более высоких доз Vioxx. (Левеск, 2005). Другое исследование с использованием данных Kaiser Permanente выявило относительный риск 1,47 при использовании низких доз Vioxx и 3,58 при использовании высоких доз Vioxx по сравнению с текущим использованием целекоксиба, хотя меньшее число не было статистически значимым, а относительный риск по сравнению с другими группами населения. не было статистически значимым. (Грэм, 2005).

Кроме того, более недавнее мета-исследование 114 рандомизированных исследований с общим числом участников более 116 000, опубликованное в JAMA, показало, что Виокс однозначно увеличивает риск заболеваний почек и сердечной аритмии.

Другие ингибиторы ЦОГ-2

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором был сделан вывод о том, что наряду с другими одобренными селективными ЦОГ-2 НПВП, доступными в то время (например, целекоксиб и валдекоксиб), рофекоксиб был связан с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Они также отметили, что имеющиеся данные не позволяют ранжировать эти препараты по сердечно-сосудистому риску.

Только Целебрекс (генерическое название целекоксиб) по-прежнему доступен для покупки в США.

Регулирующие органы во всем мире теперь требуют предупреждений о сердечно-сосудистом риске, связанном с ингибиторами ЦОГ-2, все еще присутствующими на рынке. Например, в 2005 году регулирующие органы ЕС потребовали внести следующие изменения в информацию о продукте и/или упаковке всех ингибиторов ЦОГ-2:

• Противопоказания о том, что ингибиторы ЦОГ-2 нельзя применять у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярными заболеваниями (инсульт), а также у пациентов с заболеваниями периферических артерий.
• Усиленные предупреждения медицинским работникам о необходимости проявлять осторожность при назначении ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как гипертония, гиперлипидемия (высокий уровень холестерина), диабет и курение.
• Учитывая связь между сердечно-сосудистым риском и воздействием ингибиторов ЦОГ-2, врачам рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткой продолжительности лечения.

Другие НПВП

После отмены Виокса выяснилось, что не только другие ингибиторы ЦОГ-2, но даже большинство других НПВП могут иметь негативные сердечно-сосудистые эффекты. Только с недавней разработкой таких препаратов, как Виокс, фармацевтические компании провели хорошо проведенные испытания, которые могли бы установить такие эффекты, и такого рода испытания никогда не проводились с более старыми «надежными» НПВП, такими как ибупрофен , диклофенак и другие. Возможными исключениями могут быть аспирин и напроксен из-за их антиагрегационных свойств.

Анализы, проведенные в 2011 и 2013 годах МакГеттиганом и сотрудничавшими с Коксибом и традиционными НПВП (CNT), соответственно, продемонстрировали, что риск серьезных сердечно-сосудистых событий является дозозависимым эффектом селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2, за возможным исключением напроксена. и высокие терапевтические дозы неселективных НПВП (например, ибупрофен 2400 мг/день, диклофенак 150 мг/день) несли аналогичный сердечно-сосудистый риск по сравнению с объединенной группой терапевтических и сверхтерапевтических доз селективных НПВП ЦОГ-2 (таких как рофекоксиб).

В 2014 году Патроно и Байджент, обобщив все доступные на данный момент данные в обзорной статье в журнале Circulation, пришли к выводу, что, за исключением желудочно-кишечной токсичности, ни эффективность, ни основные кардиоренальные осложнения селективных ЦОГ-2 НПВП, по-видимому, не зависят от их применения. уровень селективности ЦОГ-2. Они пришли к выводу, что сердечно-сосудистый риск, связанный с приемом НПВП, зависит от дозы и продолжительности лечения.

Этот вывод был дополнительно подтвержден результатами исследования целекоксиба PRECISION в 2016 году, которое не выявило различий в частоте сердечно-сосудистых событий между селективным ЦОГ-2 НПВП целекоксибом и неселективными НПВП ибупрофеном и напроксеном.

Снятие

Благодаря результатам собственного исследования APPROVe, компания Merck публично объявила о добровольном отзыве препарата с мирового рынка 30 сентября 2004 г.

В дополнение к своим собственным исследованиям, 23 сентября 2004 г. компания Merck, очевидно, получила информацию о новом исследовании FDA, которое подтвердило предыдущие выводы о повышенном риске сердечного приступа среди пользователей рофекоксиба (Grassley, 2004). Один аналитик FDA подсчитал, что, основываясь на его математической модели, Виокс мог вызвать от 88 000 до 139 000 сердечных приступов, от 30 до 40 процентов из которых, вероятно, были смертельными, за пять лет, когда препарат был на рынке. Однако высокопоставленные представители FDA сразу отметили, что эта оценка основана исключительно на математической модели и ее следует интерпретировать с осторожностью.

5 ноября 2004 г. медицинский журнал The Lancet опубликовал метаанализ доступных исследований безопасности рофекоксиба. (Юни и др. , 2004). Авторы пришли к выводу, что из-за известного сердечно-сосудистого риска рофекоксиб следовало отменить несколькими годами ранее. Газета Lancet опубликовала редакционную статью, в которой осудила компанию Merck и FDA за постоянную доступность рофекоксиба с 2000 года до отзыва. Компания Merck ответила опровержением решения Jüni et al. метаанализ, в котором отмечалось, что Юни пропустил несколько исследований, в которых не было выявлено повышенного сердечно-сосудистого риска.

«Отчет Мартина», спонсируемый компанией Merck, 2006 г.

В 2005 году компания Merck потратила 21 миллион долларов США. оставить Джона С. Мартина-младшего , бывшего окружного судью США по южному округу Нью-Йорка, и коллег из Debevoise & Plimpton LLP для расследования результатов исследования Vioxx и сообщений, проводимых Merck. Отчет, который компания Merck назвала «Отчетом Мартина», был опубликован в феврале 2006 года. В отчете было установлено, что высшее руководство Merck действовало добросовестно и что путаница в отношении клинической безопасности Vioxx возникла из-за чрезмерного усердия отдела продаж. В поданном отчете излагалась хронология событий, связанных с Vioxx, и говорилось, что компания Merck намерена действовать честно на протяжении всего процесса. Любые ошибки, допущенные в отношении неправильного обращения с результатами клинических испытаний и сокрытия информации, были описаны как результат надзора, а не злонамеренного поведения. В отчете сделан вывод, что маркетинговая команда Merck преувеличила безопасность Vioxx и заменила правдивую информацию тактикой продаж. Компания Merck осталась довольна выводами заказанного ею отчета и пообещала рассмотреть рекомендации. Отчет подвергся критике в прессе как корыстный. Компания Merck настаивала на том, что отчет был независимым и что компания Merck «никак не повлияла на выводы и заключения». Компания Merck надеялась, что отчет улучшит общественное восприятие компании Merck.

Позиция FDA

В 2005 году консультативные группы в США и Канаде призвали вернуть рофекоксиб на рынок, заявив, что польза от рофекоксиба перевешивает риски для некоторых пациентов. Консультативная группа FDA 17 голосами против 15 проголосовала за возвращение препарата на рынок, несмотря на то, что было обнаружено, что он увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Голосование в Канаде было 12 против 1, и канадская комиссия отметила, что сердечно-сосудистые риски от рофекоксиба, по-видимому, не хуже, чем от ибупрофена , хотя комиссия заявила, что необходимы дальнейшие исследования для всех НПВП, чтобы полностью понять их профили риска. Несмотря на эти рекомендации, компания Merck не вернула рофекоксиб на рынок.

После заседания Консультативного комитета FDA в 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором был сделан вывод о том, что данные крупных долгосрочных контролируемых клинических исследований не демонстрируют четко, что селективные препараты ЦОГ-2 (включая рофекоксиб) имеют больший риск серьезных сердечно-сосудистых событий, чем неселективные НПВП. .

В 2015 году FDA подтвердило этот вывод, заявив, что имеющиеся данные подтверждают классовый эффект, зависящий от дозы и продолжительности лечения повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2.

Судебные разбирательства

было подано более 10 000 дел и 190 коллективных исков. К марту 2006 года против Merck по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с рофекоксибом, и адекватности предупреждений компании Merck. Первое судебное разбирательство по делу о смерти в результате противоправных действий , Роджерс против Мерка , было запланировано в Алабаме на весну 2005 года, но было отложено после того, как Мерк заявил, что истец сфальсифицировал доказательства использования рофекоксиба.

19 августа 2005 года присяжные в Техасе проголосовали 10 против 2 за то, чтобы привлечь компанию Merck к ответственности за смерть Роберта Эрнста, 59-летнего мужчины, который предположительно умер от сердечного приступа, вызванного рофекоксибом. Компания Merck утверждала, что смерть наступила из-за сердечной аритмии , связь которой с приемом рофекоксиба не была доказана. Жюри присудило Кэрол Эрнст, вдове Роберта Эрнста, компенсацию в размере 253,4 миллиона долларов. Размер этой компенсации был ограничен суммой не более 26,1 миллиона долларов США из-за ограничений на размер штрафных убытков, установленных законодательством Техаса. Компания Merck подала апелляцию, и в 2008 году приговор был отменен. 3 ноября 2005 года компания Merck выиграла второе дело Хьюстон против Мерка , дело о телесных повреждениях, в Атлантик-Сити , штат Нью-Джерси. Истец пережил легкий инфаркт миокарда и заявил, что в этом виноват рофекоксиб, после того как принимал его в течение двух месяцев. Компания Merck утверждала, что не было никаких доказательств того, что рофекоксиб был причиной травмы Хьюстона, и что нет никаких научных доказательств, связывающих рофекоксиб с сердечными событиями при кратковременном применении. Присяжные постановили, что компания Merck должным образом предупредила врачей и пациентов о риске, связанном с препаратом.

Первое федеральное судебное разбирательство по рофекоксибу « Планкетт против Мерка » началось 29 ноября 2005 года в Хьюстоне . Судебный процесс закончился 12 декабря 2005 года, когда судья Окружного суда США Элдон Э. Фэллон объявил судебное разбирательство неправильным из-за отсутствия решения присяжных, большинством восемь против одного, в пользу защиты. После повторного судебного разбирательства в феврале 2006 года в Новом Орлеане по Vioxx , где разворачивается многорайонное судебное разбирательство (MDL), присяжные признали компанию Merck невиновной, хотя истцы потребовали от редактора NEJM дать показания относительно его возражений против исследования VIGOR.

30 января 2006 года суд штата Нью-Джерси отклонил иск, возбужденный Эдгаром Ли Бойдом, который обвинил Виокс в желудочно-кишечном кровотечении, которое у него возникло после приема препарата. Судья заявил, что Бойд не смог доказать, что препарат вызвал у него боль в животе и внутреннее кровотечение.

В январе 2006 года Гарза против Мерка в Рио-Гранде-Сити, штат Техас, начался судебный процесс по делу . У истца, 71-летнего курильщика с заболеванием сердца, случился смертельный сердечный приступ через три недели после окончания недельного приема рофекоксиба. 21 апреля 2006 года присяжные присудили истцу 7 миллионов долларов компенсации и 25 миллионов долларов штрафа. в Апелляционный суд Техаса Сан-Антонио позже постановил, что смертельный сердечный приступ Гарзы, вероятно, возник из-за ранее существовавшего состояния здоровья, не связанного с приемом им Виокса, тем самым отменив компенсацию присяжных в размере 32 миллионов долларов.

5 апреля 2006 года присяжные признали компанию Merck ответственной за сердечный приступ 77-летнего Джона Макдарби и присудили Макдарби 4,5 миллиона долларов в качестве компенсации за ущерб, основанный на неспособности компании Merck должным образом предупредить о рисках для безопасности Vioxx. После слушания 11 апреля 2006 года присяжные также присудили г-ну Макдарби дополнительные 9 миллионов долларов в качестве штрафных санкций. То же жюри признало, что компания Merck не несет ответственности за сердечный приступ у 60-летнего Томаса Кона, второго истца в суде, но несет ответственность за мошенничество при продаже препарата Коне.

В марте 2010 года коллективный иск Австралии против компании Merck постановил, что Vioxx удвоил риск сердечных приступов и что компания Merck нарушила Закон о торговой практике , продав препарат, непригодный для продажи.

К ноябрю 2007 года компания Merck объявила, что согласилась на массовое урегулирование деликтов на сумму 4,85 миллиарда долларов между компанией Merck и юристами по 27 000 индивидуальных исков с использованием стратегии рассмотрения каждого дела, а не группового иска, если «85 процентов истцов подпишутся». . После урегулирования спора адвокаты по делу оспорили сумму в 315 миллионов долларов, присужденную в качестве компенсации за судебные издержки. В конечном итоге судья определил, как будут присуждены гонорары адвокатам истца. Судья Элдон Э. Фэллон из Окружного суда США Восточного округа Луизианы дополнительно приказал адвокатам истца ограничить гонорары 32% от суммы урегулирования.

Вышеупомянутый спор по поводу гонораров адвокатов побудил ученых и наблюдателей задуматься о реформе деликтных правонарушений по всей стране. Статьи на эту тему включают « Судебный процесс Vioxx: критический взгляд на тактику судебного разбирательства, систему правонарушений и роль юристов в судебных разбирательствах по массовым правонарушениям». и 10 лет реформы правонарушений в Техасе принесли меньше исков и меньше выплат.

В ноябре 2011 года компания Merck объявила о гражданском урегулировании с прокуратурой США по округу Массачусетс , а также индивидуально с 43 штатами США и округом Колумбия для разрешения гражданских исков, касающихся Vioxx. По условиям мирового соглашения Merck согласилась выплатить две трети ранее зафиксированных резервных отчислений в размере 950 миллионов долларов в обмен на освобождение от гражданской ответственности. Судебные разбирательства с еще семью штатами остаются нерешенными. В рамках отдельного уголовного разбирательства компания Merck признала себя виновной по федеральному обвинению в правонарушении, связанном с сбытом препарата за пределы штата, и понесла штраф в размере 321,6 миллиона долларов.

Возможное возвращение на рынок

из Массачусетса В ноябре 2017 года компания Tremeau Pharmaceuticals объявила о своем плане вернуть рофекоксиб (TRM-201) на рынок в качестве средства для лечения гемофильной артропатии (ГА). Тремо объявил, что FDA предоставило статус «сиротского» препарата TRM-201 (рофекоксиб) для лечения ГА и что они получили отзывы FDA о своем плане разработки. ГА — дегенеративное заболевание суставов, вызванное рецидивирующими внутрисуставными кровотечениями. Это основная причина заболеваемости пациентов с гемофилией, и в настоящее время в Соединенных Штатах не существует одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП избегаются в этой группе населения из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв. и высокоэффективные опиоиды являются современным стандартом лечения ГА.

В марте 2019 года Tremeau объявили, что наняли в качестве директора по развитию бывшего сотрудника Merck, который был руководителем группы разработки продуктов, а также отвечал за исполнительный надзор за многочисленными клиническими испытаниями ингибитора ЦОГ-2 VIOXX (рофекоксиб). Тремо также объявил о предстоящем клиническом исследовании рофекоксиба и ищет исследователей.

15 февраля 2022 года калифорнийская компания BriOri Biotech объявила о выдаче патента на составы рофекоксиба для местного применения.

См. также

• Селективный ингибитор ЦОГ-2
• Открытие и разработка ингибиторов циклооксигеназы 2.
• Дэвид Грэм (эпидемиолог)

Ссылки

• «Сводный протокол совместного заседания Консультативного комитета по артриту и Консультативного комитета по безопасности лекарств и управлению рисками от 16, 17 и 18 февраля 2005 г.» . FDA . Март 2005 г. Архивировано из оригинала 10 мая 2017 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
• Фицджеральд Г.А. (октябрь 2004 г.). «Коксибы и сердечно-сосудистые заболевания» . Медицинский журнал Новой Англии . 351 (17): 1709–11. дои : 10.1056/NEJMp048288 . ПМИД   15470192 .
• Грассли CE (15 октября 2004 г.). «Грассли расспрашивает компанию Merck о взаимодействии с FDA по поводу Vioxx» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 29 октября 2004 г.
• Юни П., Нарти Л., Райхенбах С., Стерчи Р., Дьепп П.А., Эггер М. (2004). «Риск сердечно-сосудистых событий и рофекоксиб: совокупный метаанализ». Ланцет . 364 (9450): 2021–9. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17514-4 . ПМИД   15582059 . S2CID   9780851 .
• Карха Дж., Тополь Э.Дж. (декабрь 2004 г.). «Печальная история Виокса и чему мы должны из нее научиться». Медицинский журнал Кливлендской клиники . 71 (12): 933–4, 936, 938–9. дои : 10.3949/ccjm.71.12.933 . ПМИД   15641522 . S2CID   19731479 .
• Майклс Д. (июнь 2005 г.). «Сомнение — их продукт». Научный американец . 292 (6): 96–101. Бибкод : 2005SciAm.292f..96M . doi : 10.1038/scientificamerican0605-96 . ПМИД   15934658 .
• «Ответ на статью Джуни и др., опубликованную в The Lancet 5 ноября» (PDF) . Пресс-релиз . Merck & Co., 5 ноября 2004 г. Архивировано из оригинала (PDF) 21 декабря 2004 г.
• «Merck объявляет о добровольном отказе от VIOXX во всем мире» (PDF) . Пресс-релиз . Merck & Co., 30 сентября 2004 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 января 2005 г.
• Мукерджи Д., Ниссен С.Е., Тополь Э.Дж. (2001). «Риск сердечно-сосудистых событий, связанных с селективными ингибиторами ЦОГ-2». ДЖАМА . 286 (8): 954–9. дои : 10.1001/jama.286.8.954 . ПМИД   11509060 . S2CID   1117265 .
• Нуссмайер Н.А., Уэлтон А.А., Браун М.Т., Лэнгфорд Р.М., Хофт А., Парлоу Дж.Л., Бойс С.В., Вербург К.М. (март 2005 г.). «Осложнения применения ингибиторов ЦОГ-2 парекоксиба и валдекоксиба после операций на сердце» . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (11): 1081–91. doi : 10.1056/NEJMoa050330 . ПМИД   15713945 . S2CID   27175006 .
• Оки С. (март 2005 г.). «Поднимая планку безопасности - заседание FDA по коксибу». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (13): 1283–5. дои : 10.1056/NEJMp058055 . ПМИД   15800221 .
• Редди Л.Р., Кори Э.Дж. (2005). «Легкое окисление на воздухе сопряженного основания рофекоксиба (Vioxx™), возможного фактора хронической токсичности для человека» . Буквы тетраэдра . 46 (6): 927–929. дои : 10.1016/j.tetlet.2004.12.055 .
• Свон С.К., Руди Д.В., Лассетер К.К., Райан К.Ф., Бючел К.Л., Ламбрехт Л.Дж., Пинто М.Б., Дилцер СК, Обрда О, Сундблад К.Дж., Гамбс КП, Эбель Д.Л., Куан Х., Ларсон П.Дж., Шварц Дж.И., Муслинер Т.А., Герц Б.Дж. , Брейтер, округ Колумбия, Яо С.Л. (июль 2000 г.). «Влияние ингибирования циклооксигеназы-2 на функцию почек у пожилых людей, получающих диету с низким содержанием соли. Рандомизированное контролируемое исследование». Анналы внутренней медицины . 133 (1): 1–9. дои : 10.7326/0003-4819-133-1-200007040-00002 . ПМИД   10877734 . S2CID   41664773 .
• Таргум С.Л. (1 февраля 2001 г.). «Обзор базы данных по безопасности сердечно-сосудистых заболеваний» (PDF) . Меморандум FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 27 января 2018 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
• Вулф М.М., Лихтенштейн Д.Р., Сингх Г. (июнь 1999 г.). «Желудочно-кишечная токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов». Медицинский журнал Новой Англии . 340 (24): 1888–99. дои : 10.1056/NEJM199906173402407 . ПМИД   10369853 .
• Ланцет (2004). «Vioxx: неравноправное партнерство между безопасностью и эффективностью» . Ланцет . 364 (9442): 1287–8. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17198-5 . ПМИД   15474114 . S2CID   29472727 .

Внешние ссылки

• Полный репортаж Court TV о гражданских процессах по делу Vioxx
• Веб-сайт Merck, посвященный судебному разбирательству с Vioxx
• Дэвид Майклс. Сомнение – их продукт. Scientific American , июнь 2004 г., стр. 96-101
• ЮРИСТ , Много боли, много выгоды: скептические размышления по поводу судебного разбирательства по делу Vioxx
• Тед Франк , Американский институт предпринимательства , Судебный процесс по делу Vioxx , Часть I и Часть II , декабрь 2005 г.
• briandeer.com - Vioxx: связь с Великобританией
• Кампания по компенсации жертвам Vioxx за пределами США