Генная терапия

Генная терапия — это медицинская технология , целью которой является достижение терапевтического эффекта посредством манипулирования экспрессией генов или изменения биологических свойств живых клеток.

Первая попытка модификации человеческой ДНК была предпринята в 1980 году Мартином Клайном , но первый успешный перенос ядерных генов у человека, одобренный Национальными институтами здравоохранения , был осуществлен в мае 1989 года. Первое терапевтическое использование переноса генов, а также первое прямое введение ДНК человека в ядерный геном было осуществлено Френчем Андерсоном в ходе исследования, начавшегося в сентябре 1990 года. С 1989 по декабрь 2018 года было проведено более 2900 клинических испытаний, в которых участвовало более половина из них в фазе I. В 2003 году Гендицин стал первой генной терапией, получившей одобрение регулирующих органов. С этого времени были одобрены и другие препараты генной терапии, такие как Glybera (2012), Стримвелис (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Адстиладрин , Роктавиан и Хемгеникс (весь 2022 год). Большинство этих подходов используют аденоассоциированные вирусы (AAV) и лентивирусы для выполнения вставок генов in vivo и ex vivo соответственно. AAV характеризуются стабилизацией вирусного капсида , более низкой иммуногенностью, способностью трансдуцировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки, способностью специфически интегрировать сайт и достигать долгосрочной экспрессии при лечении in vivo. Подходы ASO / siRNA , подобные тем, которые применяются Alnylam и Ionis Pharmaceuticals , требуют невирусных систем доставки и используют альтернативные механизмы доставки в клетки печени посредством транспортеров GalNAc .

Not all medical procedures that introduce alterations to a patient's genetic makeup can be considered gene therapy. Bone marrow transplantation and organ transplants in general have been found to introduce foreign DNA into patients.

Background

Gene therapy was first conceptualized in the 1960s, when the feasibility of adding new genetic functions to mammalian cells began to be researched. Several methods to do so were tested, including injecting genes with a micropipette directly into a living mammalian cell, and exposing cells to a precipitate of DNA that contained the desired genes. Scientists theorized that a virus could also be used as a vehicle, or vector, to deliver new genes into cells.

One of the first scientists to report the successful direct incorporation of functional DNA into a mammalian cell was biochemist Dr. Lorraine Marquardt Kraus (6 September 1922 – 1 July 2016) at the University of Tennessee Health Science Center in Memphis, Tennessee, United States. In 1961, she managed to genetically alter the hemoglobin of cells from bone marrow taken from a patient with sickle cell anaemia. She did this by incubating the patient’s cells in tissue culture with DNA extracted from a donor with normal hemoglobin. In 1968, researchers Theodore Friedmann, Jay Seegmiller, and John Subak-Sharpe at the National Institutes of Health (NIH), Bethesda, in the United States successfully corrected genetic defects associated with Lesch-Nyhan syndrome, a debilitating neurological disease, by adding foreign DNA to cultured cells collected from patients suffering from the disease.

The first attempt, an unsuccessful one, at gene therapy (as well as the first case of medical transfer of foreign genes into humans not counting organ transplantation) was performed by geneticist Martin Cline of the University of California, Los Angeles in California, United States on 10 July 1980. Cline claimed that one of the genes in his patients was active six months later, though he never published this data or had it verified.

After extensive research on animals throughout the 1980s and a 1989 bacterial gene tagging trial on humans, the first gene therapy widely accepted as a success was demonstrated in a trial that started on 14 September 1990, when Ashanthi DeSilva was treated for ADA-SCID.

The first somatic treatment that produced a permanent genetic change was initiated in 1993. The goal was to cure malignant brain tumors by using recombinant DNA to transfer a gene making the tumor cells sensitive to a drug that in turn would cause the tumor cells to die.

The polymers are either translated into proteins, interfere with target gene expression, or possibly correct genetic mutations. The most common form uses DNA that encodes a functional, therapeutic gene to replace a mutated gene. The polymer molecule is packaged within a "vector", which carries the molecule inside cells.

Early clinical failures led to dismissals of gene therapy. Clinical successes since 2006 regained researchers' attention, although as of 2014, it was still largely an experimental technique. These include treatment of retinal diseases Leber's congenital amaurosis and choroideremia, X-linked SCID, ADA-SCID, adrenoleukodystrophy, chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), multiple myeloma, haemophilia, and Parkinson's disease. Between 2013 and April 2014, US companies invested over $600 million in the field.

The first commercial gene therapy, Gendicine, was approved in China in 2003, for the treatment of certain cancers. In 2011, Neovasculgen was registered in Russia as the first-in-class gene-therapy drug for treatment of peripheral artery disease, including critical limb ischemia.In 2012, Glybera, a treatment for a rare inherited disorder, lipoprotein lipase deficiency, became the first treatment to be approved for clinical use in either Europe or the United States after its endorsement by the European Commission.

Following early advances in genetic engineering of bacteria, cells, and small animals, scientists started considering how to apply it to medicine. Two main approaches were considered – replacing or disrupting defective genes. Scientists focused on diseases caused by single-gene defects, such as cystic fibrosis, haemophilia, muscular dystrophy, thalassemia, and sickle cell anemia. Glybera treats one such disease, caused by a defect in lipoprotein lipase.

DNA must be administered, reach the damaged cells, enter the cell and either express or disrupt a protein. Multiple delivery techniques have been explored. The initial approach incorporated DNA into an engineered virus to deliver the DNA into a chromosome. Naked DNA approaches have also been explored, especially in the context of vaccine development.

Generally, efforts focused on administering a gene that causes a needed protein to be expressed. More recently, increased understanding of nuclease function has led to more direct DNA editing, using techniques such as zinc finger nucleases and CRISPR. The vector incorporates genes into chromosomes. The expressed nucleases then knock out and replace genes in the chromosome. As of 2014 these approaches involve removing cells from patients, editing a chromosome and returning the transformed cells to patients.

Gene editing is a potential approach to alter the human genome to treat genetic diseases, viral diseases, and cancer. As of 2020 these approaches are being studied in clinical trials.

Classification

Breadth of definition

In 1986, a meeting at the Institute Of Medicine defined gene therapy as the addition or replacement of a gene in a targeted cell type. In the same year, the FDA announced that it had jurisdiction over approving "gene therapy" without defining the term. The FDA added a very broad definition in 1993 of any treatment that would ‘modify or manipulate the expression of genetic material or to alter the biological properties of living cells’. In 2018 this was narrowed to ‘products that mediate their effects by transcription or translation of transferred genetic material or by specifically altering host (human) genetic sequences’.

Writing in 2018, in the Journal of Law and the Biosciences, Sherkow et al. argued for a narrower definition of gene therapy than the FDA's in light of new technology that would consist of any treatment that intentionally and permanently modified a cell's genome, with the definition of genome including episomes outside the nucleus but excluding changes due to episomes that are lost over time. This definition would also exclude introducing cells that did not derive from a patient themselves, but include ex vivo approaches, and would not depend on the vector used.

During the COVID-19 pandemic, some academics insisted that the mRNA vaccines for COVID were not gene therapy to prevent the spread of incorrect information that the vaccine could alter DNA, other academics maintained that the vaccines were a gene therapy because they introduced genetic material into a cell. Fact-checkers, such as Full Fact, Reuters, PolitiFact, and FactCheck.org said that calling the vaccines a gene therapy was incorrect. Podcast host Joe Rogan was criticized for calling mRNA vaccines gene therapy as was British politician Andrew Bridgen, with fact checker Full Fact calling for Bridgen to be removed from the conservative party for this and other statements.

Genes present or added

Gene therapy encapsulates many forms of adding different nucleic acids to a cell. Gene augmentation adds a new protein coding gene to a cell. One form of gene augmentiation is gene replacement therapy, a treatment for monogenic recessive disorders where a single gene is not functional an additional functional gene is added. For diseases caused by multiple genes or a dominant gene, gene silencing or gene editing approaches are more appropriate but gene addition, a form of gene augmentation where new gene is added, may improve a cells function without modifying the genes that cause a disorder.

Cell types

Gene therapy may be classified into two types by the type of cell it affects: somatic cell and germline gene therapy.

In somatic cell gene therapy (SCGT), the therapeutic genes are transferred into any cell other than a gamete, germ cell, gametocyte, or undifferentiated stem cell. Any such modifications affect the individual patient only, and are not inherited by offspring. Somatic gene therapy represents mainstream basic and clinical research, in which therapeutic DNA (either integrated in the genome or as an external episome or plasmid) is used to treat disease. Over 600 clinical trials utilizing SCGT are underway in the US. Most focus on severe genetic disorders, including immunodeficiencies, haemophilia, thalassaemia, and cystic fibrosis. Such single gene disorders are good candidates for somatic cell therapy. The complete correction of a genetic disorder or the replacement of multiple genes is not yet possible. Only a few of the trials are in the advanced stages.

In germline gene therapy (GGT), germ cells (sperm or egg cells) are modified by the introduction of functional genes into their genomes. Modifying a germ cell causes all the organism's cells to contain the modified gene. The change is therefore heritable and passed on to later generations. Australia, Canada, Germany, Israel, Switzerland, and the Netherlands prohibit GGT for application in human beings, for technical and ethical reasons, including insufficient knowledge about possible risks to future generations and higher risks versus SCGT. The US has no federal controls specifically addressing human genetic modification (beyond FDA regulations for therapies in general).

In vivo versus ex vivo therapies

In in vivo gene therapy, a vector (typically, a virus) is introduced to the patient, which then achieves the desired biological effect by passing the genetic material (e.g. for a missing protein) into the patient's cells. In ex vivo gene therapies, such as CAR-T therapeutics, the patient's own cells (autologous) or healthy donor cells (allogeneic) are modified outside the body (hence, ex vivo) using a vector to express a particular protein, such as a chimeric antigen receptor.

In vivo gene therapy is seen as simpler, since it does not require the harvesting of mitotic cells. However, ex vivo gene therapies are better tolerated and less associated with severe immune responses. The death of Jesse Gelsinger in a trial of an adenovirus-vectored treatment for ornithine transcarbamylase deficiency due to a systemic inflammatory reaction led to a temporary halt on gene therapy trials across the United States. As of 2021, in vivo and ex vivo therapeutics are both seen as safe.

Gene editing

See also: CRISPR gene editing

A duplex of crRNA and tracrRNA acts as guide RNA to introduce a specifically located gene modification based on the RNA 5' upstream of the crRNA. Cas9 binds the tracrRNA and needs a DNA binding sequence (5'NGG3'), which is called protospacer adjacent motif (PAM). After binding, Cas9 introduces a DNA double strand break, which is then followed by gene modification via homologous recombination (HDR) or non-homologous end joining (NHEJ).

The concept of gene therapy is to fix a genetic problem at its source. If, for instance, a mutation in a certain gene causes the production of a dysfunctional protein resulting (usually recessively) in an inherited disease, gene therapy could be used to deliver a copy of this gene that does not contain the deleterious mutation and thereby produces a functional protein. This strategy is referred to as gene replacement therapy and could be employed to treat inherited retinal diseases.

While the concept of gene replacement therapy is mostly suitable for recessive diseases, novel strategies have been suggested that are capable of also treating conditions with a dominant pattern of inheritance.

• The introduction of CRISPR gene editing has opened new doors for its application and utilization in gene therapy, as instead of pure replacement of a gene, it enables correction of the particular genetic defect. Solutions to medical hurdles, such as the eradication of latent human immunodeficiency virus (HIV) reservoirs and correction of the mutation that causes sickle cell disease, may be available as a therapeutic option in the future.
• Prosthetic gene therapy aims to enable cells of the body to take over functions they physiologically do not carry out. One example is the so-called vision restoration gene therapy, that aims to restore vision in patients with end-stage retinal diseases. In end-stage retinal diseases, the photoreceptors, as the primary light sensitive cells of the retina are irreversibly lost. By the means of prosthetic gene therapy light sensitive proteins are delivered into the remaining cells of the retina, to render them light sensitive and thereby enable them to signal visual information towards the brain.

In vivo, gene editing systems using CRISPR have been used in studies with mice to treat cancer and have been effective at reducing tumors. In vitro, the CRISPR system has been used to treat HPV cancer tumors. Adeno-associated virus, Lentivirus based vectors have been to introduce the genome for the CRISPR system.

Vectors

Main article: Vectors in gene therapy

The delivery of DNA into cells can be accomplished by multiple methods. The two major classes are recombinant viruses (sometimes called biological nanoparticles or viral vectors) and naked DNA or DNA complexes (non-viral methods).

Viruses

Main article: Viral vector

Gene therapy using an adenovirus vector. In some cases, the adenovirus will insert the new gene into a cell. If the treatment is successful, the new gene will make a functional protein to treat a disease.

In order to replicate, viruses introduce their genetic material into the host cell, tricking the host's cellular machinery into using it as blueprints for viral proteins. Retroviruses go a stage further by having their genetic material copied into the nuclear genome of the host cell. Scientists exploit this by substituting part of a virus's genetic material with therapeutic DNA or RNA. Like the genetic material (DNA or RNA) in viruses, therapeutic genetic material can be designed to simply serve as a temporary blueprint that degrades naturally, as in a non-integrative vectors, or to enter the host's nucleus becoming a permanent part of the host's nuclear DNA in infected cells.

A number of viruses have been used for human gene therapy, including viruses such as lentivirus, adenoviruses, herpes simplex, vaccinia, and adeno-associated virus.

Adenovirus viral vectors (Ad) temporarily modify a cell's genetic expression with genetic material that is not integrated into the host cell's DNA. As of 2017, such vectors were used in 20% of trials for gene therapy. Adenovirus vectors are mostly used in cancer treatments and novel genetic vaccines such as the Ebola vaccine, vaccines used in clinical trials for HIV and SARS-CoV-2, or cancer vaccines.

Lentiviral vectors based on lentivirus, a retrovirus, can modify a cell's nuclear genome to permanently express a gene, although vectors can be modified to prevent integration. Retroviruses were used in 18% of trials before 2018. Libmeldy is an ex vivo stem cell treatment for metachromatic leukodystrophy which uses a lentiviral vector and was approved by the european medical agency in 2020.

Adeno-associated virus (AAV) is a virus that is incapable of transmission between cells unless the cell is infected by another virus, a helper virus. Adenovirus and the herpes viruses act as helper viruses for AAV. AAV persists within the cell outside of the cell's nuclear genome for an extended period of time through the formation of concatemers mostly organized as episomes. Genetic material from AAV vectors is integrated into the host cell's nuclear genome at a low frequency and likely mediated by the DNA-modifying enzymes of the host cell. Animal models suggest that integration of AAV genetic material into the host cell's nuclear genome may cause hepatocellular carcinoma, a form of liver cancer. Several AAV investigational agents have been explored in treatment of wet age related macular degeneration by both intravitreal and subretinal approaches as a potential application of AAV gene therapy for human disease.

Non-viral

Non-viral vectors for gene therapy present certain advantages over viral methods, such as large scale production and low host immunogenicity. However, non-viral methods initially produced lower levels of transfection and gene expression, and thus lower therapeutic efficacy. Newer technologies offer promise of solving these problems, with the advent of increased cell-specific targeting and subcellular trafficking control.

Methods for non-viral gene therapy include the injection of naked DNA, electroporation, the gene gun, sonoporation, magnetofection, the use of oligonucleotides, lipoplexes, dendrimers, and inorganic nanoparticles. These therapeutics can be administered directly or through scaffold enrichment.

More recent approaches, such as those performed by companies such as Ligandal, offer the possibility of creating cell-specific targeting technologies for a variety of gene therapy modalities, including RNA, DNA and gene editing tools such as CRISPR. Other companies, such as Arbutus Biopharma and Arcturus Therapeutics, offer non-viral, non-cell-targeted approaches that mainly exhibit liver trophism. In more recent years, startups such as Sixfold Bio, GenEdit, and Spotlight Therapeutics have begun to solve the non-viral gene delivery problem. Non-viral techniques offer the possibility of repeat dosing and greater tailorability of genetic payloads, which in the future will be more likely to take over viral-based delivery systems.

Companies such as Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio, Excision BioTherapeutics, and Sangamo have developed non-viral gene editing techniques, however frequently still use viruses for delivering gene insertion material following genomic cleavage by guided nucleases. These companies focus on gene editing, and still face major delivery hurdles.

BioNTech, Moderna Therapeutics and CureVac focus on delivery of mRNA payloads, which are necessarily non-viral delivery problems.

Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals, and Ionis Pharmaceuticals focus on delivery of siRNA (antisense oligonucleotides) for gene suppression, which also necessitate non-viral delivery systems.

In academic contexts, a number of laboratories are working on delivery of PEGylated particles, which form serum protein coronas and chiefly exhibit LDL receptor mediated uptake in cells in vivo.

Treatment

Cancer

Suicide gene therapy graphic used to treat cancer

There have been attempts to treat cancer using gene therapy. As of 2017, 65% of gene therapy trials were for cancer treatment.

Adenovirus vectors are useful for some cancer gene therapies because adenovirus can transiently insert genetic material into a cell without permanently altering the cell's nuclear genome. These vectors can be used to cause antigens to be added to cancers causing an immune response, or hinder angiogenesis by expressing certain proteins. An Adenovirus vector is used in the commercial products Gendicine and Oncorine. Another commercial product, Rexin G, uses a retrovirus-based vector and selectively binds to receptors that are more expressed in tumors.

One approach, suicide gene therapy, works by introducing genes encoding enzymes that will cause a cancer cell to die. Another approach is the use oncolytic viruses, such as Oncorine, which are viruses that selectively reproduce in cancerous cells leaving other cells unaffected.

mRNA has been suggested as a non-viral vector for cancer gene therapy that would temporarily change a cancerous cell's function to create antigens or kill the cancerous cells and there have been several trials.

Genetic diseases

Gene therapy approaches to replace a faulty gene with a healthy gene have been proposed and are being studied for treating some genetic diseases. As of 2017, 11.1% of gene therapy clinical trials targeted monogenic diseases.

Diseases such as sickle cell disease that are caused by autosomal recessive disorders for which a person's normal phenotype or cell function may be restored in cells that have the disease by a normal copy of the gene that is mutated, may be a good candidate for gene therapy treatment. The risks and benefits related to gene therapy for sickle cell disease are not known.

Gene therapy has been used in the eye. The eye is especially suitable for adeno-associated virus vectors. Luxturna is an approved gene therapy to treat Leber's hereditary optic neuropathy. Glybera, a treatment for pancreatitis caused by a genetic condition, and Zolgensma for the treatment of spinal muscular atrophy both use an adeno-associated virus vector.

Infectious diseases

As of 2017, 7% of genetic therapy trials targeted infectious diseases. 69.2% of trials targeted HIV, 11% hepatitis B or C, and 7.1% malaria.

List of gene therapies for treatment of disease

See also: List of gene therapies

Some genetic therapies have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), the European Medicines Agency (EMA), and for use in Russia and China.

List of approved gene therapies for the treatment of disease

INN	Brand name	Type	Manufacturer	Target	US Food and Drug Administration (FDA) approved	European Medicines Agency (EMA) authorized
alipogene tiparvovec	Glybera	In vivo	Chiesi Farmaceutici	lipoprotein lipase deficiency	No	Withdrawn
atidarsagene autotemcel	Libmeldy, Lenmeldy (Arylsulfatase A gene encoding autologous CD34+ cells)	Ex vitro	Orchard Therapeutics	metachromatic leukodystrophy	18 March 2024	17 December 2020
autologous CD34+	Strimvelis			adenosine deaminase deficiency (ADA-SCID)		26 May 2016
axicabtagene ciloleucel	Yescarta	Ex vitro	Kite pharma	large B-cell lymphoma	18 October 2017	23 August 2018
beremagene geperpavec	Vyjuvek	In vivo	Krystal Biotech	Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB)	19 May 2023	No
betibeglogene autotemcel	Zynteglo			beta thalassemia	17 August 2022	29 May 2019
brexucabtagene autoleucel	Tecartus	Ex vitro	Kite Pharma	mantle cell lymphoma and acute lymphoblastic leukemia	24 July 2020	14 December 2020
cambiogenplasmid	Neovasculgen			vascular endothelial growth factor peripheral artery disease
delandistrogene moxeparvovec	Elevidys	In vivo	Catalent	Duchenne muscular dystrophy	22 June 2023	No
elivaldogene autotemcel	Skysona			cerebral adrenoleukodystrophy		16 July 2021
exagamglogene autotemcel	Casgevy	Ex vivo	Vertex Pharmaceuticals	sickle cell disease	December 2023
gendicine				head and neck squamous cell carcinoma
idecabtagene vicleucel	Abecma	Ex vivo	Celgene	multiple myeloma	26 March 2021	No
lisocabtagene maraleucel	Breyanzi	Ex vivo	Juno Therapeutics	B-cell lymphoma	5 February 2021	No
lovotibeglogene autotemcel	Lyfgenia	Ex vivo	Bluebird Bio	sickle cell disease	December 2023
nadofaragene firadenovec	Adstiladrin		Ferring Pharmaceuticals	high-risk Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) with carcinoma in situ (CIS)	Yes	No
onasemnogene abeparvovec	Zolgensma	In vivo	Novartis Gene Therapies	Spinal muscular atrophy Type I	24 May 2019	26 March 2020
talimogene laherparepvec	Imlygic	In vivo	Amgen	melanoma	27 October 2015	16 December 2015
tisagenlecleucel	Kymriah			B cell lymphoblastic leukemia		22 August 2018
valoctocogene roxaparvovec	Roctavian		BioMarin International Limited	hemophilia A		August 2022
voretigene neparvovec	Luxturna	In vivo	Spark Therapeutics	biallelic RPE65 mutation associated Leber congenital amaurosis	18 December 2017	22 November 2018

Adverse effects, contraindications and hurdles for use

Some of the unsolved problems include:

• Off-target effects – The possibility of unwanted, likely harmful, changes to the genome present a large barrier to the widespread implementation of this technology. Improvements to the specificity of gRNAs and Cas enzymes present viable solutions to this issue as well as the refinement of the delivery method of CRISPR. It is likely that different diseases will benefit from different delivery methods.
• Short-lived nature – Before gene therapy can become a permanent cure for a condition, the therapeutic DNA introduced into target cells must remain functional and the cells containing the therapeutic DNA must be stable. Problems with integrating therapeutic DNA into the nuclear genome and the rapidly dividing nature of many cells prevent it from achieving long-term benefits. Patients require multiple treatments.
• Immune response – Any time a foreign object is introduced into human tissues, the immune system is stimulated to attack the invader. Stimulating the immune system in a way that reduces gene therapy effectiveness is possible. The immune system's enhanced response to viruses that it has seen before reduces the effectiveness to repeated treatments.
• Problems with viral vectors – Viral vectors carry the risks of toxicity, inflammatory responses, and gene control and targeting issues.
• Multigene disorders – Some commonly occurring disorders, such as heart disease, high blood pressure, Alzheimer's disease, arthritis, and diabetes, are affected by variations in multiple genes, which complicate gene therapy.
• Some therapies may breach the Weismann barrier (between soma and germ-line) protecting the testes, potentially modifying the germline, falling afoul of regulations in countries that prohibit the latter practice.
• Insertional mutagenesis – If the DNA is integrated in a sensitive spot in the genome, for example in a tumor suppressor gene, the therapy could induce a tumor. This has occurred in clinical trials for X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) patients, in which hematopoietic stem cells were transduced with a corrective transgene using a retrovirus, and this led to the development of T cell leukemia in 3 of 20 patients. One possible solution is to add a functional tumor suppressor gene to the DNA to be integrated. This may be problematic since the longer the DNA is, the harder it is to integrate into cell genomes. CRISPR technology allows researchers to make much more precise genome changes at exact locations.
• Cost – Alipogene tiparvovec or Glybera, for example, at a cost of $1.6 million per patient, was reported in 2013, to be the world's most expensive drug.

Deaths

Three patients' deaths have been reported in gene therapy trials, putting the field under close scrutiny. The first was that of Jesse Gelsinger, who died in 1999, because of immune rejection response. One X-SCID patient died of leukemia in 2003. In 2007, a rheumatoid arthritis patient died from an infection; the subsequent investigation concluded that the death was not related to gene therapy.

Regulations

Regulations covering genetic modification are part of general guidelines about human-involved biomedical research. There are no international treaties which are legally binding in this area, but there are recommendations for national laws from various bodies.

The Helsinki Declaration (Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects) was amended by the World Medical Association's General Assembly in 2008. This document provides principles physicians and researchers must consider when involving humans as research subjects. The Statement on Gene Therapy Research initiated by the Human Genome Organization (HUGO) in 2001, provides a legal baseline for all countries. HUGO's document emphasizes human freedom and adherence to human rights, and offers recommendations for somatic gene therapy, including the importance of recognizing public concerns about such research.

United States

No federal legislation lays out protocols or restrictions about human genetic engineering. This subject is governed by overlapping regulations from local and federal agencies, including the Department of Health and Human Services, the FDA and NIH's Recombinant DNA Advisory Committee. Researchers seeking federal funds for an investigational new drug application, (commonly the case for somatic human genetic engineering,) must obey international and federal guidelines for the protection of human subjects.

NIH serves as the main gene therapy regulator for federally funded research. Privately funded research is advised to follow these regulations. NIH provides funding for research that develops or enhances genetic engineering techniques and to evaluate the ethics and quality in current research. The NIH maintains a mandatory registry of human genetic engineering research protocols that includes all federally funded projects.

An NIH advisory committee published a set of guidelines on gene manipulation. The guidelines discuss lab safety as well as human test subjects and various experimental types that involve genetic changes. Several sections specifically pertain to human genetic engineering, including Section III-C-1. This section describes required review processes and other aspects when seeking approval to begin clinical research involving genetic transfer into a human patient. The protocol for a gene therapy clinical trial must be approved by the NIH's Recombinant DNA Advisory Committee prior to any clinical trial beginning; this is different from any other kind of clinical trial.

As with other kinds of drugs, the FDA regulates the quality and safety of gene therapy products and supervises how these products are used clinically. Therapeutic alteration of the human genome falls under the same regulatory requirements as any other medical treatment. Research involving human subjects, such as clinical trials, must be reviewed and approved by the FDA and an Institutional Review Board.

Gene doping

Main article: Gene doping

Athletes may adopt gene therapy technologies to improve their performance. Gene doping is not known to occur, but multiple gene therapies may have such effects. Kayser et al. argue that gene doping could level the playing field if all athletes receive equal access. Critics claim that any therapeutic intervention for non-therapeutic/enhancement purposes compromises the ethical foundations of medicine and sports.

Genetic enhancement

Further information: Human genetic enhancement

See also: Human germline engineering and Assisted reproductive technology

Genetic engineering could be used to cure diseases, but also to change physical appearance, metabolism, and even improve physical capabilities and mental faculties such as memory and intelligence. Ethical claims about germline engineering include beliefs that every fetus has a right to remain genetically unmodified, that parents hold the right to genetically modify their offspring, and that every child has the right to be born free of preventable diseases. For parents, genetic engineering could be seen as another child enhancement technique to add to diet, exercise, education, training, cosmetics, and plastic surgery. Another theorist claims that moral concerns limit but do not prohibit germline engineering.

A 2020 issue of the journal Bioethics was devoted to moral issues surrounding germline genetic engineering in people.

Possible regulatory schemes include a complete ban, provision to everyone, or professional self-regulation. The American Medical Association's Council on Ethical and Judicial Affairs stated that "genetic interventions to enhance traits should be considered permissible only in severely restricted situations: (1) clear and meaningful benefits to the fetus or child; (2) no trade-off with other characteristics or traits; and (3) equal access to the genetic technology, irrespective of income or other socioeconomic characteristics."

As early in the history of biotechnology as 1990, there have been scientists opposed to attempts to modify the human germline using these new tools, and such concerns have continued as technology progressed. With the advent of new techniques like CRISPR, in March 2015 a group of scientists urged a worldwide moratorium on clinical use of gene editing technologies to edit the human genome in a way that can be inherited. In April 2015, researchers sparked controversy when they reported results of basic research to edit the DNA of non-viable human embryos using CRISPR. A committee of the American National Academy of Sciences and National Academy of Medicine gave qualified support to human genome editing in 2017 once answers have been found to safety and efficiency problems "but only for serious conditions under stringent oversight."

History

1970s and earlier

In 1972, Friedmann and Roblin authored a paper in Science titled "Gene therapy for human genetic disease?". Rogers (1970) was cited for proposing that exogenous good DNA be used to replace the defective DNA in those with genetic defects.

1980s

In 1984, a retrovirus vector system was designed that could efficiently insert foreign genes into mammalian chromosomes.

1990s

The first approved gene therapy clinical research in the US took place on 14 September 1990, at the National Institutes of Health (NIH), under the direction of William French Anderson. Four-year-old Ashanti DeSilva received treatment for a genetic defect that left her with adenosine deaminase deficiency (ADA-SCID), a severe immune system deficiency. The defective gene of the patient's blood cells was replaced by the functional variant. Ashanti's immune system was partially restored by the therapy. Production of the missing enzyme was temporarily stimulated, but the new cells with functional genes were not generated. She led a normal life only with the regular injections performed every two months. The effects were successful, but temporary.

Cancer gene therapy was introduced in 1992/93 (Trojan et al. 1993). The treatment of glioblastoma multiforme, the malignant brain tumor whose outcome is always fatal, was done using a vector expressing antisense IGF-I RNA (clinical trial approved by NIH protocol no.1602 24 November 1993, and by the FDA in 1994). This therapy also represents the beginning of cancer immunogene therapy, a treatment which proves to be effective due to the anti-tumor mechanism of IGF-I antisense, which is related to strong immune and apoptotic phenomena.

In 1992, Claudio Bordignon, working at the Vita-Salute San Raffaele University, performed the first gene therapy procedure using hematopoietic stem cells as vectors to deliver genes intended to correct hereditary diseases. In 2002, this work led to the publication of the first successful gene therapy treatment for ADA-SCID. The success of a multi-center trial for treating children with SCID (severe combined immune deficiency or "bubble boy" disease) from 2000 and 2002, was questioned when two of the ten children treated at the trial's Paris center developed a leukemia-like condition. Clinical trials were halted temporarily in 2002, but resumed after regulatory review of the protocol in the US, the United Kingdom, France, Italy, and Germany.

In 1993, Andrew Gobea was born with SCID following prenatal genetic screening. Blood was removed from his mother's placenta and umbilical cord immediately after birth, to acquire stem cells. The allele that codes for adenosine deaminase (ADA) was obtained and inserted into a retrovirus. Retroviruses and stem cells were mixed, after which the viruses inserted the gene into the stem cell chromosomes. Stem cells containing the working ADA gene were injected into Andrew's blood. Injections of the ADA enzyme were also given weekly. For four years T cells (white blood cells), produced by stem cells, made ADA enzymes using the ADA gene. After four years more treatment was needed.

In 1996, Luigi Naldini and Didier Trono developed a new class of gene therapy vectors based on HIV capable of infecting non-dividing cells that have since then been widely used in clinical and research settings, pioneering lentivirals vector in gene therapy.

Jesse Gelsinger's death in 1999 impeded gene therapy research in the US. As a result, the FDA suspended several clinical trials pending the reevaluation of ethical and procedural practices.

2000s

The modified gene therapy strategy of antisense IGF-I RNA (NIH n˚ 1602) using antisense / triple helix anti-IGF-I approach was registered in 2002, by Wiley gene therapy clinical trial - n˚ 635 and 636. The approach has shown promising results in the treatment of six different malignant tumors: glioblastoma, cancers of liver, colon, prostate, uterus, and ovary (Collaborative NATO Science Programme on Gene Therapy USA, France, Poland n˚ LST 980517 conducted by J. Trojan) (Trojan et al., 2012). This anti-gene antisense/triple helix therapy has proven to be efficient, due to the mechanism stopping simultaneously IGF-I expression on translation and transcription levels, strengthening anti-tumor immune and apoptotic phenomena.

2002

Sickle cell disease can be treated in mice. The mice – which have essentially the same defect that causes human cases – used a viral vector to induce production of fetal hemoglobin (HbF), which normally ceases to be produced shortly after birth. In humans, the use of hydroxyurea to stimulate the production of HbF temporarily alleviates sickle cell symptoms. The researchers demonstrated this treatment to be a more permanent means to increase therapeutic HbF production.

A new gene therapy approach repaired errors in messenger RNA derived from defective genes. This technique has the potential to treat thalassaemia, cystic fibrosis and some cancers.

Researchers created liposomes 25 nanometers across that can carry therapeutic DNA through pores in the nuclear membrane.

2003

In 2003, a research team inserted genes into the brain for the first time. They used liposomes coated in a polymer called polyethylene glycol, which unlike viral vectors, are small enough to cross the blood–brain barrier.

Short pieces of double-stranded RNA (short, interfering RNAs or siRNAs) are used by cells to degrade RNA of a particular sequence. If a siRNA is designed to match the RNA copied from a faulty gene, then the abnormal protein product of that gene will not be produced.

Gendicine is a cancer gene therapy that delivers the tumor suppressor gene p53 using an engineered adenovirus. In 2003, it was approved in China for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma.

2006

In March, researchers announced the successful use of gene therapy to treat two adult patients for X-linked chronic granulomatous disease, a disease which affects myeloid cells and damages the immune system. The study is the first to show that gene therapy can treat the myeloid system.

In May, a team reported a way to prevent the immune system from rejecting a newly delivered gene. Similar to organ transplantation, gene therapy has been plagued by this problem. The immune system normally recognizes the new gene as foreign and rejects the cells carrying it. The research utilized a newly uncovered network of genes regulated by molecules known as microRNAs. This natural function selectively obscured their therapeutic gene in immune system cells and protected it from discovery. Mice infected with the gene containing an immune-cell microRNA target sequence did not reject the gene.

In August, scientists successfully treated metastatic melanoma in two patients using killer T cells genetically retargeted to attack the cancer cells.

In November, researchers reported on the use of VRX496, a gene-based immunotherapy for the treatment of HIV that uses a lentiviral vector to deliver an antisense gene against the HIV envelope. In a phase I clinical trial, five subjects with chronic HIV infection who had failed to respond to at least two antiretroviral regimens were treated. A single intravenous infusion of autologous CD4 T cells genetically modified with VRX496 was well tolerated. All patients had stable or decreased viral load; four of the five patients had stable or increased CD4 T cell counts. All five patients had stable or increased immune response to HIV antigens and other pathogens. This was the first evaluation of a lentiviral vector administered in a US human clinical trial.

2007

In May, researchers announced the first gene therapy trial for inherited retinal disease. The first operation was carried out on a 23-year-old British male, Robert Johnson, in early 2007.

2008

Leber's congenital amaurosis is an inherited blinding disease caused by mutations in the RPE65 gene. The results of a small clinical trial in children were published in April. Delivery of recombinant adeno-associated virus (AAV) carrying RPE65 yielded positive results. In May, two more groups reported positive results in independent clinical trials using gene therapy to treat the condition. In all three clinical trials, patients recovered functional vision without apparent side-effects.

2009

In September researchers were able to give trichromatic vision to squirrel monkeys. In November 2009, researchers halted a fatal genetic disorder called adrenoleukodystrophy in two children using a lentivirus vector to deliver a functioning version of ABCD1, the gene that is mutated in the disorder.

2010s

2010

An April paper reported that gene therapy addressed achromatopsia (color blindness) in dogs by targeting cone photoreceptors. Cone function and day vision were restored for at least 33 months in two young specimens. The therapy was less efficient for older dogs.

In September it was announced that an 18-year-old male patient in France with beta thalassemia major had been successfully treated. Beta thalassemia major is an inherited blood disease in which beta haemoglobin is missing and patients are dependent on regular lifelong blood transfusions. The technique used a lentiviral vector to transduce the human β-globin gene into purified blood and marrow cells obtained from the patient in June 2007. The patient's haemoglobin levels were stable at 9 to 10 g/dL. About a third of the hemoglobin contained the form introduced by the viral vector and blood transfusions were not needed. Further clinical trials were planned. Bone marrow transplants are the only cure for thalassemia, but 75% of patients do not find a matching donor.

Cancer immunogene therapy using modified antigene, antisense/triple helix approach was introduced in South America in 2010/11 in La Sabana University, Bogota (Ethical Committee 14 December 2010, no P-004-10). Considering the ethical aspect of gene diagnostic and gene therapy targeting IGF-I, the IGF-I expressing tumors i.e. lung and epidermis cancers were treated (Trojan et al. 2016).

2011

В 2007 и 2008 годах мужчина ( Тимоти Рэй Браун ) был излечен от ВИЧ путем повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (см. также аллогенная трансплантация стволовых клеток , аллогенная трансплантация костного мозга , аллотрансплантация ) с двойной мутацией дельта-32, которая отключает рецептор CCR5 . Это лекарство было принято медицинским сообществом в 2011 году. Это потребовало полной абляции существующего костного мозга , что очень изнурительно.

В августе было подтверждено, что двое из трех участников пилотного исследования излечились от хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). В терапии использовались генетически модифицированные Т-клетки для атаки клеток, экспрессирующих белок CD19 , для борьбы с заболеванием. В 2013 году исследователи объявили, что 26 из 59 пациентов достигли полной ремиссии, а у первоначального пациента не было опухоли.

плазмидной ДНК HGF человека Терапия кардиомиоцитов , рассматривается как потенциальное средство лечения ишемической болезни сердца а также лечения повреждений сердца после инфаркта миокарда .

В 2011 году Неоваскулген был зарегистрирован в России как первый в своем классе генотерапевтический препарат для лечения заболеваний периферических артерий , в том числе критической ишемии конечностей ; он доставляет ген, кодирующий VEGF . Неоваскулоген представляет собой плазмиду , кодирующую промотор CMV , состоящую из 165 аминокислот и форму VEGF .

2012

В июле FDA одобрило клинические испытания фазы I на пациентах с тяжелой талассемией в США с участием 10 участников. Ожидалось, что исследование продлится до 2015 года.

В июле 2012 года Европейское агентство по лекарственным средствам впервые рекомендовало одобрить лечение генной терапией как в Европе, так и в США. В лечении использовался Alipogene typarvovec (Glybera) для компенсации дефицита липопротеинлипазы , который может вызвать тяжелый панкреатит . Рекомендация была одобрена Европейской комиссией в ноябре 2012 года. а коммерческое внедрение началось в конце 2014 года. Ожидалось, что в 2012 году стоимость одного курса лечения алипогеном типарвовеком составит около 1,6 миллиона долларов. пересмотрен до 1 миллиона долларов в 2015 году, что делало его самым дорогим лекарством в мире на тот момент. По состоянию на 2016 год Препарат получали только пациенты, проходившие лечение в клинических исследованиях, и пациент, заплативший полную стоимость лечения.

В декабре 2012 года сообщалось, что 10 из 13 пациентов с множественной миеломой находились в состоянии ремиссии «или очень близко к ней» через три месяца после инъекции лечения с использованием генно-инженерных Т-клеток , нацеленных на белки NY-ESO-1 и LAGE-1. , которые существуют только на клетках раковой миеломы.

2013

В марте исследователи сообщили, что трое из пяти взрослых пациентов с острым лимфоцитарным лейкозом (ОЛЛ) находились в состоянии ремиссии от пяти месяцев до двух лет после лечения генетически модифицированными Т-клетками , которые атаковали клетки с генами CD19 на их поверхности, то есть все В-клетки. раковая или нет. Исследователи полагали, что иммунная система пациентов через пару месяцев выработает нормальные Т- и В-клетки. Им также давали костный мозг. У одного пациента случился рецидив и он умер, а еще один умер от тромба, не связанного с заболеванием.

После обнадеживающих испытаний фазы I в апреле исследователи объявили, что начинают клинические испытания фазы II (называемые CUPID2 и SERCA-LVAD) на 250 пациентах. в нескольких больницах для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями . Терапия была разработана для повышения уровня SERCA 2, белка в сердечных мышцах, и улучшения мышечной функции. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило этому препарату статус революционной терапии , чтобы ускорить процесс испытаний и одобрения. В 2016 году сообщалось, что в исследовании CUPID 2 улучшений не обнаружено.

В июле исследователи сообщили об обнадеживающих результатах лечения шести детей с двумя тяжелыми наследственными заболеваниями частично деактивированным лентивирусом для замены дефектного гена через 7–32 месяца. У троих детей была метахроматическая лейкодистрофия , из-за которой дети теряют когнитивные и двигательные навыки. У других детей был синдром Вискотта-Олдрича , который делает их уязвимыми для инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака. Последующие испытания генной терапии на еще шести детях с синдромом Вискотта-Олдрича также были названы многообещающими.

В октябре исследователи сообщили, что двое детей, родившихся с тяжелым комбинированным иммунодефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID), 18 месяцев назад лечились генно-инженерными стволовыми клетками, и что их иммунная система демонстрирует признаки полного выздоровления. Еще трое детей добились прогресса. В 2014 году еще 18 детей с ADA-SCID были вылечены с помощью генной терапии. У детей ADA-SCID не функционирует иммунная система, и их иногда называют «детями-пузырями».

Также в октябре исследователи сообщили, что в начале 2011 года они лечили шесть человек с гемофилией с помощью аденоассоциированного вируса. Спустя два года все шестеро начали производить фактор свертывания крови .

2014

В январе исследователи сообщили, что шесть пациентов с хоридеремией лечились аденоассоциированным вирусом с копией REP1 . За период от шести месяцев до двух лет у всех улучшилось зрение. К 2016 году 32 пациента получили положительные результаты лечения, и исследователи надеялись, что лечение будет длительным. Хороидеремия — наследственное генетическое заболевание глаз, не имеющее одобренного лечения и приводящее к потере зрения.

В марте исследователи сообщили, что с 2009 года 12 пациентов с ВИЧ лечились с помощью генно-инженерного вируса с редкой мутацией ( дефицит CCR5 ), который, как известно, защищает от ВИЧ, и дали многообещающие результаты.

Клинические испытания генной терапии серповидноклеточной анемии начались в 2014 году.

В феврале LentiGlobin BB305 , препарат генной терапии, проходящий клинические испытания для лечения бета-талассемии, получил статус «прорыва» FDA после того, как несколько пациентов смогли отказаться от частых переливаний крови, обычно необходимых для лечения заболевания.

В марте исследователи ввели рекомбинантный ген , кодирующий антитело широкого нейтрализующего действия , обезьянам, зараженным ВИЧ-инфекцией обезьян ; клетки обезьян выработали антитела , которые очистили их от ВИЧ. Этот метод называется иммунопрофилактикой путем переноса генов (IGT). В настоящее время проводятся испытания на животных на наличие антител к вирусу Эбола, малярии, гриппу и гепатиту.

В марте ученые, в том числе изобретательница CRISPR , Дженнифер Дудна призвали ввести во всем мире мораторий на генную терапию зародышевой линии, написав: «Ученым следует избегать даже попыток, в слабых юрисдикциях, модификации генома зародышевой линии для клинического применения у людей» до тех пор, пока все последствия «не будут определены». обсуждается среди научных и правительственных организаций».

В декабре ученые крупнейших академий мира призвали ввести мораторий на наследуемые правки генома человека , в том числе связанные с CRISPR-Cas9. технологиями но фундаментальные исследования, включая редактирование генов эмбрионов, должны продолжаться.

2015

Исследователи успешно вылечили мальчика с буллезным эпидермолизом, используя кожные трансплантаты, выращенные из его собственных клеток кожи, генетически измененных для устранения мутации, вызвавшей его заболевание.

В ноябре исследователи объявили, что они лечили девочку Лейлу Ричардс экспериментальным методом с использованием донорских Т-клеток, генетически модифицированных с помощью TALEN для атаки раковых клеток. Через год после лечения у нее все еще не было рака (высокоагрессивная форма острого лимфобластного лейкоза [ОЛЛ]). У детей с высокоагрессивным ОЛЛ прогноз обычно очень плохой, а до начала лечения болезнь Лейлы считалась терминальной.

2016

В апреле Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком Европейского агентства по лекарственным средствам одобрил генно-терапевтический метод под названием «Стримвелис». и Европейская комиссия одобрила его в июне. Это лечит детей, рожденных с дефицитом аденозиндезаминазы и у которых не функционирует иммунная система. Это был второй метод генной терапии, одобренный в Европе.

В октябре китайские ученые сообщили, что начали исследование по генетической модификации Т-клеток у 10 взрослых пациентов с раком легких и повторной инъекции модифицированных Т-клеток обратно в их тела для атаки на раковые клетки. Из Т-клеток был удален белок PD-1 (который останавливает или замедляет иммунный ответ) с помощью CRISPR-Cas9.

2016 года Кокрейновский систематический обзор , в котором рассматриваются данные четырех исследований по местной генной терапии регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), не подтверждает его клиническое использование в виде тумана, вдыхаемого в легкие, для лечения пациентов с муковисцидозом и легочными инфекциями. В одном из четырех исследований были обнаружены слабые доказательства того, что терапия по переносу гена CFTR на основе липосом может привести к небольшому улучшению дыхания у людей с МВ. Этих слабых доказательств недостаточно, чтобы дать клинические рекомендации по рутинной генной терапии CFTR.

2017

В феврале Kite Pharma объявила о результатах клинического испытания CAR-T -клеток примерно на сотне человек с неходжкинской лимфомой на поздней стадии .

В марте французские ученые сообщили о клинических исследованиях генной терапии для лечения серповидноклеточной анемии .

В августе FDA одобрило тисагенлеклейцел для лечения острого лимфобластного лейкоза . Тисагенлеклейцел представляет собой адоптивную терапию переносом клеток при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе; Т-клетки у человека, больного раком, удаляют, подвергают генетической инженерии для создания специфического рецептора Т-клеток (химерного рецептора Т-клеток, или «CAR-T»), который реагирует на рак, и вводят обратно человеку. Т-клетки созданы для воздействия на белок CD19 , который является общим для В-клеток. Это первая форма генной терапии, одобренная в США. В октябре аналогичная терапия под названием аксикабтаген цилолеуцел была одобрена для лечения неходжкинской лимфомы.

В октябре биофизик и биохакер Джозайя Зайнер заявил, что осуществил самое первое редактирование генома человека in vivo в форме самостоятельной терапии.

13 ноября ученые-медики, работающие с Sangamo Therapeutics со штаб-квартирой в Ричмонде, штат Калифорния , объявили о первой в истории терапии редактирования генов человека внутри тела . Лечение, предназначенное для постоянного внедрения здоровой версии дефектного гена, вызывающего синдром Хантера , было проведено 44-летнему Брайану Мадо и является частью первого в мире исследования по постоянному редактированию ДНК внутри человеческого тела. Позже успех внедрения гена был подтвержден. Клинические испытания Sangamo, включающие редактирование генов с использованием нуклеазы цинковых пальцев (ZFN), продолжаются.

В декабре были опубликованы результаты применения аденоассоциированного вируса с фактором свертывания крови VIII для лечения девяти гемофилией А. больных У шести из семи пациентов, получавших высокие дозы, уровень свертываемости крови VIII повысился до нормального уровня. Режимы низких и средних доз не оказали влияния на уровень свертываемости крови пациента.

В декабре FDA одобрило Luxturna , первую генную терапию in vivo для лечения слепоты, вызванной врожденным амаврозом Лебера . Цена этого лечения составляет 850 000 долларов США за оба глаза.

2019

В мае FDA одобрило онасемноген абепарвовек (Золгенсма) для лечения спинальной мышечной атрофии у детей в возрасте до двух лет. Прейскурантная цена Золгенсмы была установлена ​​на уровне 2,125 миллиона долларов США за дозу, что сделало его самым дорогим препаратом за всю историю.

В мае EMA одобрило бетабеглоген аутотемцел (Зинтегло) для лечения бета-талассемии у людей двенадцати лет и старше.

В июле компании Allergan и Editas Medicine объявили о проведении I/II фазы клинических испытаний препарата AGN-151587 для лечения врожденного амавроза Лебера . Это первое исследование CRISPR на основе in vivo терапии редактирования генов человека , при которой редактирование происходит внутри человеческого тела. Первое внедрение системы CRISPR-Cas было подтверждено в марте 2020 года.

2020-е годы

2020

В мае онасемноген абепарвовек (Золгенсма) был одобрен Европейским Союзом для лечения спинальной мышечной атрофии у людей, которые либо имеют клинические симптомы СМА типа 1, либо имеют не более трех копий гена , SMN2 независимо от массы тела или возраст.

В августе компания Audentes Therapeutics сообщила, что трое из 17 детей с Х-сцепленной миотубулярной миопатией , участвовавших в клинических испытаниях генной терапии AT132 на основе AAV8, умерли. Было высказано предположение, что лечение, дозировка которого зависит от массы тела, оказывает непропорционально токсическое воздействие на более тяжелых пациентов, поскольку трое умерших пациентов были тяжелее остальных. Испытание было приостановлено.

15 октября Комитет по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Либмелди (популяция, обогащенная аутологичными CD34+ клетками, содержащая гемопоэтические стволовые клетки). и клетки-предшественники, трансдуцированные ex vivo с использованием лентивирусного вектора, кодирующего ген арилсульфатазы А человека), генная терапия для лечения детей с «поздней инфантильной» (LI) или «ранней ювенильной» (EJ) формами метахроматической лейкодистрофии (MLD). . Активное вещество Либмелди состоит из собственных стволовых клеток ребенка, которые были модифицированы и содержат рабочие копии гена ARSA. Когда модифицированные клетки вводятся обратно пациенту в виде однократной инфузии, ожидается, что клетки начнут вырабатывать фермент ARSA, который разрушает накопление сульфатидов в нервных клетках и других клетках тела пациента. Либмелди был одобрен для медицинского использования в ЕС в декабре 2020 года.

15 октября французская биотехнологическая компания Lysogene сообщила о смерти пациента, получившего LYS-SAF302, экспериментальный метод генной терапии мукополисахаридоза типа IIIA (синдром Санфилиппо типа А).

2021

В мае сообщалось о новом методе с использованием измененной версии ВИЧ в качестве лентивирусного вектора при лечении 50 детей с ADA-SCID, получив положительные результаты у 48 из них. Ожидается, что этот метод будет более безопасным, чем ретровирусные векторы, обычно используемые в предыдущих исследованиях ТКИД, где развитие лейкемии . обычно наблюдалось и уже использовался в 2019 году, но в меньшей группе с X-SCID.

В июне клиническое исследование на шести пациентах, страдающих транстиретиновым амилоидозом, показало снижение концентрации неправильно свернутого белка транстретина (TTR) в сыворотке за счет на основе CRISPR инактивации гена TTR в клетках печени, наблюдая среднее снижение на 52% и 87% среди нижних слоев. и группы с более высокими дозами. Это было сделано in vivo без изъятия клеток у пациента для их редактирования и повторного введения позже.

В июле были опубликованы результаты небольшого исследования фазы I генной терапии , в котором сообщалось о наблюдении восстановления дофамина у семи пациентов в возрасте от 4 до 9 лет, страдающих дефицитом декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (дефицит AADC).

2022

первой в истории генной терапии болезни Тея-Сакса В феврале было объявлено о . В ней используется аденоассоциированный вирус для доставки правильной инструкции гену HEXA в клетки головного мозга, вызывающему заболевание. Только двое детей участвовали в сострадательном исследовании, в котором были продемонстрированы улучшения по сравнению с естественным течением заболевания и отсутствие побочных эффектов, связанных с переносчиками инфекции .

В мае эладокаген эксупарвовек рекомендован для одобрения Европейской комиссии.

В июле были объявлены результаты кандидата на генную терапию гемофилии B под названием FLT180. Он работает с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) для восстановления белка фактора свертывания крови IX (FIX), нормальные уровни белка наблюдались при низких дозах препарата. терапия, но для снижения риска иммунных реакций, связанных с переносчиками, была необходима иммуносупрессия.

В декабре 13-летняя девочка, у которой был диагностирован острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз, была успешно вылечена в больнице Грейт-Ормонд-Стрит (GOSH) в ходе первого задокументированного применения терапевтического редактирования генов для этой цели после шестимесячного экспериментального курса. лечения, где все попытки других методов лечения оказались безуспешными. Процедура включала перепрограммирование здоровой Т-клетки для уничтожения раковых Т-клеток, чтобы сначала избавить ее от лейкемии, а затем восстановление ее иммунной системы с использованием здоровых иммунных клеток. Команда GOSH использовала редактирование BASE и ранее лечила случай острого лимфобластного лейкоза в 2015 году с использованием TALEN .

2023

В мае FDA одобрило Вьювек для лечения ран у пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом (DEB), который применяется в виде геля для местного применения, доставляющего вектор вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), кодирующий альфа-1-цепь коллагена VII типа. ( COL7A1 ) ген, который дисфункционален у тех, кто страдает от БЛЭ. Одно исследование показало, что 65% ран, обработанных Вьювеком, полностью закрылись, в то время как только 26% ран, обработанных плацебо, через 24 недели. Также сообщалось о его использовании в качестве глазных капель пациенту с ДЭБ, у которого была потеря зрения из-за обширного образования волдырей, с хорошими результатами.

В июне FDA дало ускоренное одобрение препарата Элевидис для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) только для мальчиков в возрасте от 4 до 5 лет, поскольку они с большей вероятностью получат пользу от терапии, состоящей из однократной внутривенной инфузии вируса (вектор AAV rh74). ), который доставляет функционирующий ген «микродистрофина» (138 кДа ) в мышечные клетки, чтобы действовать вместо нормального дистрофина (427 кДа), который мутирует при этом заболевании.

В июле сообщалось, что разработан новый метод воздействия на экспрессию генов посредством постоянного тока.

Список генной терапии

• Генная терапия дальтонизма
• Генная терапия эпилепсии
• Генная терапия остеоартрита
• Генная терапия при болезни Паркинсона
• Генная терапия сетчатки человека

Генная терапия находится в стадии разработки для:

• синдром Ашера, глухота
• отоферлина Мутационная глухота

Дальнейшее чтение

• «Генная терапия: обзор одобренных и разрабатываемых технологий» (PDF) . КАДТ (171). Март 2018 г. Архивировано (PDF) из оригинала 19 октября 2018 г.
• Баум С., Дюльманн Дж., Ли З., Фезе Б., Мейер Дж., Уильямс Д.А., фон Калле С. (март 2003 г.). «Побочные эффекты переноса ретровирусных генов в гемопоэтические стволовые клетки». Кровь . 101 (6): 2099–2114. дои : 10.1182/blood-2002-07-2314 . ПМИД   12511419 . S2CID   8489829 .
• Дейли Дж. (январь 2020 г.). «Прибытие генной терапии: после фальстарта лекарства, манипулирующие кодом жизни, наконец-то меняют жизнь» . Научный американец . 322 (1): Нет. doi : 10.1038/scientificamerican012020-2SglZYN24KkpjWDUVuCdME . ПМИД   39014835 .
• Гардлик Р., Палфи Р., Ходоси Дж., Лукач Дж., Турна Дж., Селец П. (апрель 2005 г.). «Векторы и системы доставки в генной терапии». Монитор медицинских наук . 11 (4): RA110–121. ПМИД   15795707 .
• Хорн П.А., Моррис Дж.К., Нефф Т., Кием Х.П. (сентябрь 2004 г.). «Перенос генов стволовых клеток – эффективность и безопасность в исследованиях на крупных животных» . Молекулярная терапия . 10 (3): 417–431. дои : 10.1016/j.ymthe.2004.05.017 . ПМИД   15336643 .
• Парамби Д.Г., Альхарби К.С., Кумар Р., Харилал С., Батиха Г.Е., Круз-Мартинс Н., Магди О., Мозес А., Панда Д.С., Мэтью Б. (октябрь 2021 г.). «Подход генной терапии с акцентом на факторы роста: теоретические и клинические результаты при нейродегенеративных заболеваниях» . Молекулярная нейробиология . 59 (1): 191–233. дои : 10.1007/s12035-021-02555-y . ПМЦ   8518903 . ПМИД   34655056 .
• Салмонс Б., Гюнцбург WH (апрель 1993 г.). «Нацеливание ретровирусных векторов на генную терапию». Генная терапия человека . 4 (2): 129–141. дои : 10.1089/hum.1993.4.2-129 . ПМИД   8494923 .
• Персонал (18 ноября 2005 г.). «Генная терапия» . Информация о проекте «Геном человека» . Окриджская национальная лаборатория . Архивировано из оригинала (FAQ) 27 апреля 2006 года . Проверено 28 мая 2006 г.
• Тиньков С., Бекереджян Р., Винтер Г., Костер С. (20 ноября 2000 г.). «Микропузырьки, конъюгированные с полиплексом, для усиленной генной терапии, нацеленной на ультразвук» (PDF) . Всемирный конгресс-центр Джорджии , Атланта, Джорджия: Ежегодное собрание и выставка AAPS 2008 г. Архивировано из оригинала (PDF) 7 июля 2012 года . Проверено 26 января 2009 г.
• Ван Х, Шаяхметов Д.М., Лидж Т., Харки М., Ли Кью, Папаяннопулу Т., Стаматояннопулус Г., Либер А. (сентябрь 2005 г.). «Модифицированный капсидом хелпер-зависимый аденовирусный вектор, содержащий контрольную область локуса бета-глобина, демонстрирует неслучайную картину интеграции и обеспечивает стабильную, специфичную для эритроида экспрессию генов» . Журнал вирусологии . 79 (17): 10999–11013. doi : 10.1128/JVI.79.17.10999-11013.2005 . ПМК   1193620 . ПМИД   16103151 .