Фактор роста нерва
| NGF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NGF , Beta-HSAN5, NGFB, фактор роста нерва | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 162030 ; MGI : 97321 ; Гомологен : 1876 ; GeneCards : NGF ; OMA : NGF - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор роста нерва ( NGF ) является нейротрофическим фактором и нейропептидом, в основном участвующим в регуляции роста, поддержания, пролиферации и выживаемости определенных нейронов -мишеней . Возможно, это прототипный фактор роста , поскольку он был одним из первых, которые были описаны. Поскольку он был впервые изолирован Нобелевскими лауреатами Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1956 году, были идентифицированы многочисленные биологические процессы, включающие NGF, два из них являются выживанием бета-клеток поджелудочной железы и регуляцией иммунной системы .
Структура
[ редактировать ]NGF изначально находится в комплексе 7S, 130- KDA из 3 белков-альфа-NGF, бета-NGF и гамма-NGF (соотношение 2: 1: 2) при экспрессии. Эта форма NGF также называется ProNGF (предшественник NGF). Гамма-субъединица этого комплекса действует как серин-протеаза и расщепляет N-концевой бета-субъединицы, активируя тем самым белок в функциональный NGF.
Термин «фактор роста нерва» обычно относится к бета-субъединице белка 2,5 с 26 кДа, единственным компонентом комплекса 7S NGF, который является биологически активным (то есть, действуя как сигнальная молекула).
Функция
[ редактировать ]Как следует из названия, NGF участвует в первую очередь в росте, а также поддержание, пролиферацию и выживание нервных клеток (нейроны) и имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов , когда они подвергаются апоптозу в его отсутствие. [ 5 ] Тем не менее, несколько недавних исследований показывают, что NGF также участвует в пути, помимо тех, которые регулируют жизненный цикл нейронов.
Пролиферация нейронов
[ редактировать ]NGF может управлять экспрессией генов, таких как BCL-2 , связываясь с рецепторной киназой тропомиозина , которая стимулирует пролиферацию и выживание нейрона-мишени.
Высокая аффинная связывание между ProNGF, сортилин и P75NTR может привести к выживанию или запрограммированной гибели клеток . Результаты исследования показывают, что превосходные нейроны ганглиев шейки матки, которые экспрессируют как P75NTR, так и TRKA, когда лечится ProNGF, [ 6 ] в то время как лечение NGF этих же нейронов приводит к выживаемости и росту аксонов. Механизмы выживания и PCD опосредованы с помощью связывания адаптерного белка со смертельным доменом цитоплазматического хвоста p75NTR. Выживаемость возникает при рекрутированном цитоплазматическом адаптерном белках облегчает передачу сигнала с помощью членов рецептора фактора некроза опухоли, таких как TRAF6 , что приводит к высвобождению активатора транскрипции ядерного фактора κB ( NF-κB ). [ 7 ] NF-κB регулирует транскрипцию ядерного гена, чтобы способствовать выживанию клеток. Альтернативно, запрограммированная гибель клеток возникает, когда взаимодействующий фактор взаимодействия TRAF6 и нейротрофина (NRIF) рекрутируется для активации C-Jun N-концевой киназы (JNK); который фосфорилирует C-Jun. Активированный транскрипционный фактор C-JUN регулирует ядерную транскрипцию через AP-1 для увеличения транскрипции проапоптотического гена. [ 7 ]
Пролиферация бета -клеток поджелудочной железы
[ редактировать ]Существуют доказательства того, что бета -клетки поджелудочной железы экспрессируют как TRKA, так и P75NTR -рецепторы NGF. Было показано, что снятие NGF индуцирует апоптоз в бета -клетках поджелудочной железы, что означает, что NGF может играть критическую роль в поддержании и выживании бета -клеток поджелудочной железы. [ 8 ]
Регуляция иммунной системы
[ редактировать ]NGF играет важную роль в регуляции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В процессе воспаления NGF высвобождается в высоких концентрациях тучными клетками и вызывает рост аксонов в соседних ноцицептивных нейронах. Это приводит к увеличению восприятия боли в областях под воспалением. При приобретенном иммунитете NGF продуцируется тимусом, а также клонами CD4+ Т -клеток , вызывая каскад созревания Т -клеток при инфекции. [ 9 ]
Овуляция
[ редактировать ]NGF обильна в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он индуцирует овуляцию у некоторых млекопитающих, например, «индуцированных» овуляторами, таких как лама. Удивительно, но исследования показали, что эти индуцированные животные также будут овулировать, когда используется сперма из сцены или «спонтанных» овуляторов, таких как крупный рогатый скот. Его значение у людей неизвестно. Ранее он был назван фактором, индуцирующим овуляцию (OIF) в сперме до того, как он был идентифицирован как бета-NGF в 2012 году. [ 10 ]
Механизм действия
[ редактировать ]NGF связывается по меньшей мере с двумя классами рецепторов: рецептор рецептора тропомиозина A (TRKA) и рецептор NGF с низким аффинностью (LNGFR/P75NTR). Оба связаны с нейродегенеративными расстройствами .
Когда NGF связывается с рецептором TRKA, он управляет гомодимеризацией рецептора, что, в свою очередь, вызывает аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы. [ 11 ] Рецептор рецептора тропомиозина A имеет пять внеклеточных доменов, а пятый домен достаточно при связывании NGF. [ 12 ] После связанного комплекс подвергается эндоцитозу и активирует транскрипционную программу NGF, следуя двум основным путям, пути RAS/MAPK и пути PI3K/AKT . [ 11 ] Связывание NGF с TRKA также приводит к активации сигнальных путей PI 3-киназы , RAS и PLC . [ 13 ] Альтернативно, рецептор P75NTR может образовывать гетеродимер с TRKA, который имеет более высокую аффинность и специфичность для NGF.
Исследования показывают, что NGF циркулирует по всему телу через плазму крови и важен для общего поддержания гомеостаза . [ 14 ]
Выживание нейронов
[ редактировать ]Взаимодействие связывания между NGF и рецептором TRKA облегчает димеризацию рецептора и фосфорилирование остатков тирозина цитоплазматического хвоста соседними рецепторами TRK. [ 15 ] Сайты фосфорилирования рецептора TRK работают как сайты стыковки стыковки адаптера SHC, которые подвергаются фосфорилированию рецептором TRKA [ 7 ] Как только белок цитоплазматического адаптера (SHC) фосфорилируется рецепторным цитоплазматическим хвостом, выживание клеток инициируется через несколько внутриклеточных путей.
Один основной путь приводит к активации сериновой/треонинкиназы, AKT . Этот путь начинается с комплексного рецептора TRK-рецептора второго адаптерного белка, называемого белком-2, связанным с фактором роста ( GRB2 ) вместе с стыковочным белком, называемым GRB2-ассоциированным связующим звеном-1 ( GAB1 ). [ 7 ] Впоследствии фосфатидилинозитол-3 киназа ( PI3K ), что приводит к активации AKT-киназы. активируется [ 7 ] Результаты исследования показали, что блокировка активности PI3K или AKT приводит к смерти симпатических нейронов в культуре, независимо от присутствия NGF. [ 16 ] Однако, если любая киназа является конститутивно активной, нейроны выживают даже без NGF. [ 16 ]
Второй путь, способствующий выживанию клеток, происходит посредством активации митогеновой активированной протеинкиназы ( MAPK ) киназы. В этом пути рекрутирование гунинового нуклеотидного обмена фактором обмена нуклеотидным фактором адаптером и стыковочными белками приводит к активации мембранного G-белка, известного как Ras . [ 7 ] Гуаниновый нуклеотидный фактор обмена опосредует активацию RAS в процессе обмена GDP-GTP. Активный белок Ras фосфорилирует несколько белков, наряду с серином/треонинкиназой, RAF . [ 7 ] RAF, в свою очередь, активирует каскад MAPK, чтобы облегчить активацию рибосомной киназы (RSK) и регуляцию транскрипции. [ 7 ]
Как AKT, так и RSK, компоненты путей PI3K-AKT и MAPK соответственно, действуют для фосфорилирования фактора транскрипции, связывающего белок, связывающего циклического ответа ( CREB ). [ 7 ] Фосфорилированный CREB транслоцируется в ядро и опосредует повышенную экспрессию антиапоптотических белков, [ 7 ] Таким образом, способствуя NGF-опосредованному выживанию клеток. Однако в отсутствие NGF экспрессия проапоптотических белков увеличивается, когда активация транскрипционных факторов, способствующих гибели, таким как C-Jun, не подавляется вышеупомянутыми NGF-опосредованными путями выживания клеток. [ 7 ]
История
[ редактировать ]Рита Леви-Монтальчини и Стэнли Коэн обнаружили NGF в 1950-х годах, в то время как преподаватели Вашингтонского университета в Сент-Луисе . Критическое открытие было сделано Леви-Монтальчини и Гертой Мейер в Институте биофизики Карлоса Чагаса Филхо Федерального университета Рио-де-Жанейро в 1952 году. Их публикация в 1954 году [ 17 ] стал окончательным доказательством существования белка. [ 18 ] [ 19 ] Levi-Montalcini позже заметил:
Опухоль дала первый намек на его существование в Сент -Луисе, но именно в Рио -де -Жанейро она показала себя, и это делало это в театральном и великом пути, как будто подстегнута яркой атмосферой этого взрывного и выдоха. жизни, которая является карнавалом в Рио. [ 20 ]
Тем не менее, его открытие, наряду с открытием других нейротрофинов, не было широко признано до 1986 года, когда он выиграл Нобелевскую премию по физиологии или медицине. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
Исследования в 1971 году определили первичную структуру NGF. Это в конечном итоге привело к открытию гена NGF.
NGF обильна в семенной плазме. Недавние исследования показали, что это индуцирует овуляцию у некоторых млекопитающих. [ 24 ] Факторы роста нервов (NGF) были первоначально обнаружены из -за их действий во время развития, но теперь NGF, как известно, участвуют в функции на протяжении всей жизни животного. [ 25 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что фактор роста нерва взаимодействует с киназой рецептора тропомиозина A. [ 26 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]NGF, в частности, фактор роста нерва мыши (мышиный) был доступен в качестве лицензированной медицины в Китае с 2003 года. [ 27 ] Существуют доказательства улучшения результатов пациента для нескольких заболеваний нервной системы, включая острый внутримозговый кровоизлияние, [ 28 ] глобальная задержка развития, [ 29 ] оптическая атрофия, [ 30 ] эпилепсия [ 31 ] и церебральный паралич. [ 32 ] [ 33 ] Это важно, так как есть мало лекарств, которые могут лечить травмы и заболевания нервной системы. Исследования и клиническое использование за пределами Китая ограничены, несмотря на большие данные, подтверждающие его использование.
Смотрите также
[ редактировать ]- Протеиновое нацеливание
- Нервная система
- Индуцируемый фактор роста VGF , белок, экспрессия которой индуцируется NGF
- Нейротрофин
- Рецептор фактора роста нерва
- Фактор роста
- Нейротрофический фактор, полученный из мозга
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000134259 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000027859 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Freeman RS, Burch RL, Crowder RJ, Lomb DJ, Schoell MC, Straub JA, et al. (2004). «Индуцированная NGF-лишенная экспрессия генов: через десять лет мы стоим?». NGF и связанные с ним молекулы в здоровье и болезнях . Прогресс в исследовании мозга. Тол. 146. С. 111–26. doi : 10.1016/s0079-6123 (03) 46008-1 . ISBN 978-0-444-51472-1 Полем PMID 14699960 .
- ^ Ли Р., Кермани П., Тенг К.К., Хемпстед Б.Л. (ноябрь 2001 г.). «Регуляция выживания клеток секретируемыми пронеротрофинами». Наука . 294 (5548): 1945–1948. Bibcode : 2001sci ... 294.1945L . doi : 10.1126/science.1065057 . PMID 11729324 . S2CID 872149 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Sanes DH, Thomas AR, Harris WA (2011). «Естественно, когда-либо поступивающая гибель нейронов». Разработка нервной системы, третье издание . Бостон: Академическая пресса. С. 171–208. ISBN 978-0-12-374539-2 .
- ^ Pierucci D, Cicconi S, Bonini P, Ferrelli F, Pastore D, Matteucci C, et al. (Octaber 2001). «Апоптоз NGF-Withdrawal Indis в бета-клетках поджелудочной железы in vitro» . Диабетология . 44 (10): 1281–1295. Doi : 10.1007/s001250100650 . PMID 11692177 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Lambiase A, Bracci-Laudiero L, Bonini S, Bonini S, Starace G, D'elios MM, et al. (Сентябрь 1997). «Клоны CD4+ T-клеток человека продуцируют и высвобождают фактор роста нерва и экспрессируют рецепторы фактора роста с высоким аффинностью» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 100 (3): 408–414. doi : 10.1016/s0091-6749 (97) 70256-2 . PMID 9314355 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Ratto MH, Leduc YA, Valderrama XP, Van Straaten KE, Delbaere LT, Pierson RA, et al. (Сентябрь 2012 г.). «Нерв фактора, вызывающего овуляцию в сперме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (37): 15042–15047. BIBCODE : 2012PNAS..10915042R . doi : 10.1073/pnas.1206273109 . PMC 3443178 . PMID 22908303 .
- Меган Розен (20 августа 2012 г.). «Овуляция подстегнута новым ингредиентом спермы» . Science News . Архивировано из оригинала 2012-08-24.
- ^ Jump up to: а беременный Столеру Б., Попеску А.М., Тача Д.Е., Намту О.М., Эмами Г., Татарану Л.Г. и др. (Март 2013). «Тропомиозин-рецептор-киназы передают сигнализацию в нервной системе» . Мадика . 8 (1): 43–48. PMC 3749761 . PMID 24023598 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, De Vos Am (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура фактора роста нерва в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора TRKA». Природа . 401 (6749): 184–188. Bibcode : 1999natur.401..184W . doi : 10.1038/43705 . PMID 10490030 . S2CID 4337786 .
- ^ Marlin MC, Li G (2015). Биогенез и функция сигнальной эндосомы NGF/TRKA . Международный обзор клеточной и молекулярной биологии. Тол. 314. С. 239–57. doi : 10.1016/bs.ircmb.2014.10.002 . ISBN 978-0-12-802283-2 Полем PMC 4307610 . PMID 25619719 .
- ^ Levi-Montalcini R (2004). «Фактор роста нерва и шахматная доска нейробиологии». NGF и связанные с ним молекулы в здоровье и болезнях . Прогресс в исследовании мозга. Тол. 146. С. 525–27. doi : 10.1016/s0079-6123 (03) 46033-0 . ISBN 978-0-444-51472-1 Полем PMID 14699984 .
- ^ Kaplan DR, Martin-Zanca D, Parada LF (март 1991 г.). «Фосфорилирование тирозина и активность тирозинкиназы протоонкогенового продукта TRK, вызванное NGF». Природа . 350 (6314): 158–160. Bibcode : 1991natur.350..158k . doi : 10.1038/350158A0 . PMID 1706478 . S2CID 4241996 .
- ^ Jump up to: а беременный Crowder RJ, Freeman Rs (апрель 1998 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа и протеинкиназа AKT необходимы и достаточны для выживания симпатических нейронов, зависящих от фактора роста нервов» . Журнал нейробиологии . 18 (8): 2933–2943. doi : 10.1523/jneurosci.18-08-02933.1998 . PMC 6792598 . PMID 9526010 .
- ^ Levi-Montalcini R, Meyer H, Hamburger V (январь 1954 г.). «In vitro экспериментирует на влияние сарком и 37 мыши на спинал и симпатические ганглии эмбриона цыплят» . РАНКА . 14 (1): 49–57. PMID 13126933 . Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
- ^ Levi-Montalcini R, Calissano P (июнь 1979 г.). «Фактор нервного роста» . Scientific American . 240 (6): 68–77. Bibcode : 1979sciam.240f..68l . doi : 10.1038/Scientificamerican0679-68 . JSTOR 24965219 . PMID 472707 . Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
- ^ Levi-Montalcini R (ноябрь 1998 г.). «Сага фактора роста нерва» . Нейрорепорт . 9 (16): R71 - R83. PMID 9858356 . Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
- ^ Levi-Montalcini R (сентябрь 1987 г.). «Фактор роста нерва 35 лет спустя» . Наука . 237 (4819): 1154–1162. Bibcode : 1987Sci ... 237.1154L . doi : 10.1126/science.3306916 . PMID 3306916 . Архивировано из оригинала 2024-01-11 . Получено 2024-01-11 .
- ^ «Нобелевская премия 1986 года в области физиологии или медицины за открытия факторов роста» . Архивировано из оригинала 2008-12-02 . Получено 2005-11-30 .
- ^ Презентация речи профессора Керстина Холла Нобелевская премия по физиологии или медицине 1986 Архивировал 2008-10-13 на машине Wayback
- ^ «Рита Леви-Монтальчини-Нобелевская лекция» . Архивировано из оригинала 2008-08-28 . Получено 2005-11-30 .
- ^ «Овуляция подстегнута новым ингредиентом спермы» . 20 августа 2012 года. Архивировано с оригинала 2021-10-28 . Получено 2021-10-28 .
- ^ Адельман, Джордж. Энциклопедия нейробиологии . Бостон: Birkhhaeuser, 1987. Печать. [ ISBN отсутствует ] [ страница необходима ]
- ^ Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS, et al. (Февраль 2004 г.). «Сортлин важен для индуцированной ProNGF гибель нейрональных клеток». Природа . 427 (6977): 843–848. Bibcode : 2004natur.427..843n . doi : 10.1038/nature02319 . PMID 14985763 . S2CID 4343450 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Zhao M, Li XY, Xu Cy, Zou LP (май 2015). «Эффективность и безопасность фактора роста нерва для лечения неврологических заболеваний: метаанализ 64 рандомизированных контролируемых исследований с участием 6297 пациентов» . Исследование нейронной регенерации . 10 (5): 819–828. doi : 10.4103/1673-5374.156989 . PMC 4468778 . PMID 26109961 .
- ^ A, Jia Y, Tian Y, Sun J, Wei Y, Yue S, et al. (Ноябрь 2020 г.). «Фактор роста нерва мыши способствует неврологическому восстановлению у пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием: исследование доказательства концепции». Журнал неврологических наук . 418 : 117069. DOI : 10.1016/j.jns.2020.117069 . PMID 32798840 . S2CID 220844712 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Yuan JJ, Wu D, Wang WW, Duan J, Xu XY, Tang JL (август 2021 г.). «Проспективное рандомизированное контролируемое исследование фактора роста нерва мыши в лечении глобальной задержки развития у детей» . Zhongguo dang dai er ka za zhi = китайский журнал современной педиатрии (на китайском языке). 23 (8): 786–790. doi : 10.7499/j.issn.1008-8830.2106042 . PMC 8428910 . PMID 34511166 . Архивировано из оригинала 2023-01-20 . Получено 2024-02-23 .
- ^ 2022 . ) Ping L ( 46 10): 1164–1166+ ( . 1170
- ^ Deng J (2023) . Li YF , фокусом У . детей эпилепсии ] с
- ^ J, Lu AD, Zhang LP, Zuo YX, Jia YP (январь 2019 ) Wu . г. ) в языке китайском 30704229 .
- ^ , Feng H, Li X, Pang W (20 августа 2019 г.) Zhao H . обращении с детьми с Обучение в церебральным . параличом ] 10.3760 . / cma.j.issn.2095-428X.2019.16.011
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Нерв+рост+фактор в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P01138 (фактор роста бета-сервиса человека) в PDBE-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P01139 (фактор роста Beta-Mouse) в PDBE-KB .
PDB Галерея |
|---|
