✖


Jump to content

Муцин короткий вариант S1

MUC1
Доступные структуры
ПДБ Поиск Human UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы MUC1 , ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM , PEMT, PUM, муцин 1, связанный с клеточной поверхностью, ADTKD2, Ca15-3, Муцин-1
Внешние идентификаторы Опустить : 158340 ; Гомологен : 136477 ; Генные карты : MUC1 ; OMA : MUC1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

4582

н/д

Вместе

ENSG00000185499

н/д

ЮниПрот

P15941
Q7Z551

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

RefSeq (белок)

н/д

Местоположение (UCSC) Chr 1: 155,19 – 155,19 Мб н/д
в PubMed Поиск [ 2 ] н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Короткий вариант S1 муцина , также называемый полиморфным эпителиальным муцином ( PEM ) или антигеном эпителиальной мембраны ( EMA ), представляет собой муцин, кодируемый MUC1 геном у человека. [ 3 ] Короткий вариант S1 муцина представляет собой гликопротеин с обширным О-связанным гликозилированием его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток легких, желудка, кишечника, глаз и ряда других органов. [ 4 ] Муцины защищают организм от инфекции путем возбудителя связывания с олигосахаридами во внеклеточном домене, предотвращая попадание возбудителя на поверхность клетки. [ 5 ] Сверхэкспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, молочной железы, яичников, легких и поджелудочной железы. [ 6 ] Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время своей работы с опухолями молочной железы и яичников.

Структура

[ редактировать ]

MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует мембраносвязанный гликозилированный фосфопротеин . MUC1 имеет массу основного белка 120–225 кДа, которая увеличивается до 250–500 кДа при гликозилировании. Он простирается на 200-500 нм за пределы поверхности клетки. [ 7 ]

Белок прикреплен к апикальной поверхности многих эпителиев с помощью трансмембранного домена. За трансмембранным доменом находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шеддазами . [ 8 ] Внеклеточный домен включает домен тандемных повторов с переменным числом аминокислот ( VNTR ) из 20 аминокислот, причем количество повторов варьируется от 20 до 120 у разных людей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, что обеспечивает тяжелое о-гликозилирование. [ 7 ]

Сообщалось о множестве альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, которые кодируют разные изоформы этого гена, но полноразмерная природа только некоторых из них была определена. [ 9 ]

MUC1 расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на две части: цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом. [ 10 ] Эта тесная нековалентная связь не нарушается обработкой мочевиной , низким pH, высоким содержанием соли или кипячением. Лечение додецилсульфатом натрия вызывает диссоциацию субъединиц. [ 11 ] Цитоплазматический хвост MUC1 имеет длину 72 аминокислоты и содержит несколько сайтов фосфорилирования. [ 12 ]

Функция

[ редактировать ]

Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами. [ 13 ] а также функционирует в качестве сигнальной способности клетки. [ 12 ]

Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения гликозилирования этого белка связаны с карциномами . например, CanAg опухолевый антиген представляет собой новую гликоформу MUC1. [ 14 ] В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов транскрипционных факторов, которые играют документированную роль в опухолевых изменениях иммунитета хозяина. [ 15 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что MUC1 взаимодействует с:

Роль в раке

[ редактировать ]

Способность химиотерапевтических препаратов проникать в раковые клетки ингибируется сильным гликозилированием внеклеточного домена MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая предотвращает прохождение гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это не позволяет лекарствам достичь своих целей, которые обычно находятся внутри клетки. Аналогичным образом было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые производят большое количество MUC1, концентрировать факторы роста вблизи своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток посредством стерических препятствий. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ. [ 4 ]

Предотвращение гибели клеток

[ редактировать ]

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53 . Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 промотора гена p21 . Это приводит к активации р21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию p53-опосредованного апоптоза и стимулированию p53-опосредованной остановки клеточного цикла. [ 20 ]

Сверхэкспрессия MUC1 в фибробластах увеличивает фосфорилирование Akt . Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию Bcl-2-ассоциированного промотора смерти . Это приводит к диссоциации промотора смерти, связанного с Bcl-2, с Bcl-2 и Bcl-xL . Было показано, что активация зависит от предшествующей активации PI3K . Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Наличие свободных Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохрома с из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз. [ 21 ] Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии посредством взаимодействия с hsp90 . Это взаимодействие индуцируется посредством фосфорилирования цитоплазматического хвоста MUC1 с помощью Src (гена) . Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF нейрегулин . Цитоплазматический хвост затем вставляется во внешнюю мембрану митохондрий. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию механизмов апоптоза. [ 22 ]

Содействие инвазии опухоли

[ редактировать ]

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 взаимодействует с бета-катенином . Мотив SXXXXXSSL был идентифицирован в MUC1, который консервативен с другими партнерами по связыванию бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии. [ 23 ] Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN посредством интерлейкина 7 . [ 24 ] Src при посредничестве EGFR, [ 25 ] [ 26 ] и ПРККД . [ 27 ] Этому взаимодействию противодействует деградация бета-катенина с помощью GSK3B . MUC1 блокирует зависимую от фосфорилирования деградацию бета-катенина с помощью GSK3B. [ 28 ] [ 29 ] В результате повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует экспрессии виментина и CDH2 . Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициации эпителиально-мезенхимального перехода , который способствует образованию метастазов. [ 30 ] [ 31 ]

Диагностическое использование

[ редактировать ]

Анализы крови: раковые антигены (СА) 27,29 и 15-3.

[ редактировать ]

CA 27.29 (также известный как BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы одного и того же белково-антигенного продукта гена MUC1, наблюдаемого при раке молочной железы. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышен у 30% пациентов с низкой стадией рака и у 60–70% пациентов с поздней стадией рака молочной железы.

Уровни CA 27,29 более 100 ед/мл и уровни CA 15-3 более 25 ед/мл редки при доброкачественных состояниях и предполагают злокачественность.

Иммуногистохимия

[ редактировать ]

С помощью иммуногистохимии MUC1 можно идентифицировать в широком спектре секреторных эпителиев и их неопластических эквивалентов: [ 32 ]

  • Это маркер различных видов рака (см. ниже). [ 32 ]
  • При микропапиллярной карциноме молочной железы и мочевого пузыря MUC1 окрашивает обращенную к строме поверхность клеточных кластеров микропапиллярных единиц. [ 32 ]
  • С его помощью можно отличить системную анапластическую крупноклеточную лимфому (MUC1-положительная) от кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (обычно MUC1-отрицательную). [ 32 ]
  • Хотя другие антитела, такие как цитокератины , чаще используются для идентификации метастатических отложений карциномы, ЭМА можно использовать для различения мезотелиомы , при которой она ограничена клеточными мембранами и связанными с ней миковиллами , от аденокарциномы , при которой она распространяется диффузно. через цитоплазму . [ 33 ]

В качестве терапевтической мишени для лекарств

[ редактировать ]

С использованием MUC1 тестируются вакцины против типа рака крови, называемого множественной миеломой . Теоретически эту технологию можно применить к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и молочной железы, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунную систему , обучая Т-клетки искать и уничтожать клетки, которые отображают специфическую молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаруживается почти на всех эпителиальных клетках, но он чрезмерно экспрессируется в раковых клетках, а связанные с ним гликаны короче, чем у неассоциированных с опухолью MUC1. [ 34 ]

Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих видах рака, его исследовали в качестве мишени для лекарств, например, для вакцины MUC1 ONT-10, которая прошла первую фазу клинических исследований. [ 35 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185499 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Гендлер С.Дж., Ланкастер К.А., Тейлор-Пападимитриу Дж., Духиг Т., Пит Н., Берчелл Дж., Пембертон Л., Лалани Э.Н., Уилсон Д. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия опухолеассоциированного полиморфного эпителиального муцина человека» . Журнал биологической химии . 265 (25): 15286–93. дои : 10.1016/S0021-9258(18)77254-2 . ПМИД   1697589 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Холлингсворт, Массачусетс, Суонсон Б.Дж. (январь 2004 г.). «Муцины при раке: защита и контроль клеточной поверхности» . Обзоры природы Рак . 4 (1): 45–60. дои : 10.1038/nrc1251 . ПМИД   14681689 . S2CID   23171728 .
  5. ^ Монкада Д.М., Камманадиминити С.Дж., Чади К. (июль 2003 г.). «Муцин и Toll-подобные рецепторы в защите хозяина от кишечных паразитов». Тенденции Паразитол . 19 (7): 305–311. дои : 10.1016/S1471-4922(03)00122-3 . ПМИД   12855381 .
  6. ^ Гендлер С.Дж. (июль 2001 г.). «MUC1, молекула Возрождения». J. Биол неоплазия молочной железы . 6 (3): 339–353. дои : 10.1023/А:1011379725811 . ПМИД   11547902 . S2CID   32520673 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Брейман М., Татиа А., Карсон Д.Д. (январь 2004 г.). «MUC1: многофункциональный компонент клеточной поверхности эпителия репродуктивной ткани» . Репрод Биол Эндокринол . 2 :4. дои : 10.1186/1477-7827-2-4 . ПМК   320498 . ПМИД   14711375 .
  8. ^ Хаттруп К.Л., Гендлер С.Дж. (2008). «Структура и функции клеточной поверхности (связанных) муцинов». Ежегодный обзор физиологии . 70 : 431–57. дои : 10.1146/annurev.phyol.70.113006.100659 . ПМИД   17850209 .
  9. ^ «Ген Энтрез: SEA-домен MUC1» .
  10. ^ Лигтенберг М.Дж., Круйшаар Л., Буйс Ф., ван Мейер М., Литвинов С.В., Хилкенс Дж. (март 1992 г.). «Клеточно-ассоциированный эписиалин представляет собой комплекс, содержащий два белка, происходящие от общего предшественника» . Журнал биологической химии . 267 (9): 6171–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)42677-4 . ПМИД   1556125 .
  11. ^ Джулиан Дж., Карсон Д.Д. (май 2002 г.). «Формирование метаболического комплекса MUC1 консервативно в опухолевых и нормальных эпителиальных клетках». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 293 (4): 1183–1190. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00352-2 . ПМИД   12054500 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Сингх П.К., Холлингсворт, Массачусетс (август 2006 г.). «Муцины, связанные с клеточной поверхностью, в передаче сигнала». Тенденции клеточной биологии . 16 (9): 467–476. дои : 10.1016/j.tcb.2006.07.006 . ПМИД   16904320 .
  13. ^ Линден С.К., Шэн Ю.Х., Эвери А.Л., Майлз К.М., Скуг Э.К., Флорин Т.Х., Саттон П., МакГакин М.А. (октябрь 2009 г.). «MUC1 ограничивает инфекцию Helicobacter pylori как за счет стерических препятствий, так и за счет действия в качестве высвобождаемой приманки» . ПЛОС Патог . 5 (10): e1000617. дои : 10.1371/journal.ppat.1000617 . ПМК   2752161 . ПМИД   19816567 .
  14. ^ Толчер А.В., Очоа Л., Хаммонд Л.А., Патнаик А., Эдвардс Т., Такимото С., Смит Л., де Боно Дж., Шварц Г., Мейс Т., Джонак З.Л., Джонсон Р., ДеВитт М., Мартино Х., Одетт С., Мэйс К., Чари Р.В., Ламберт Дж.М., Ровински Е.К. (январь 2003 г.). «Кантузумаб мертанзин, иммуноконъюгат майтансиноида, направленный на антиген CanAg: фаза I, фармакокинетическое и биологическое корреляционное исследование». Дж. Клин. Онкол . 21 (2): 211–22. дои : 10.1200/JCO.2003.05.137 . ПМИД   12525512 .
  15. ^ Влахопулос, SA (15 августа 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке обеспечивает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы уменьшить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим» . Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. дои : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029 . ПМК   5570602 . ПМИД   28884042 .
  16. ^ Ли Ю, Куфе Д (февраль 2001 г.). «Антиген, ассоциированный с карциномой человека DF3/MUC1, сигнализирует о ядерной локализации катенина p120 (ctn)». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 281 (2): 440–3. дои : 10.1006/bbrc.2001.4383 . ПМИД   11181067 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Ли Ю, Ю ВХ, Рен Дж, Чен В, Хуан Л, Харбанда С, Лода М, Куфе Д (август 2003 г.). «Герегулин направляет гамма-катенин в ядрышко с помощью механизма, зависящего от онкопротеина DF3/MUC1». Мол. Рак Рез . 1 (10): 765–75. ПМИД   12939402 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Шредер Дж.А., Томпсон М.К., Гарднер М.М., Гендлер С.Дж. (апрель 2001 г.). «Трансгенный MUC1 взаимодействует с рецептором эпидермального фактора роста и коррелирует с активацией митоген-активируемой протеинкиназы в молочной железе мыши» . Ж. Биол. Хим . 276 (16): 13057–64. дои : 10.1074/jbc.M011248200 . ПМИД   11278868 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Пандей П., Харбанда С., Куфе Д. (сентябрь 1995 г.). «Ассоциация антигена рака молочной железы DF3/MUC1 с Grb2 и обменным белком Sos/Ras». Рак Рез . 55 (18): 4000–4003. ПМИД   7664271 .
  20. ^ Вэй Икс, Сюй Х, Куфе Д (февраль 2005 г.). «Человеческий онкопротеин MUC1 регулирует транскрипцию p53-зависимого гена при реакции генотоксического стресса» . Раковая клетка . 7 (2): 167–178. дои : 10.1016/j.ccr.2005.01.008 . ПМИД   15710329 .
  21. ^ Райна Д., Харбанда С., Куфе Д. (май 2004 г.). «Онкопротеин MUC1 активирует антиапоптотические пути фосфоинозитид-3-киназы/Akt и Bcl-xL в фибробластах 3Y1 крысы» . J Биол Хим . 279 (20): 20607–20612. дои : 10.1074/jbc.M310538200 . ПМИД   14999001 .
  22. ^ Рен Дж., Бхарти А., Райна Д., Чен В., Ахмад Р., Куфе Д. (январь 2006 г.). «Онкопротеин MUC1 направляется в митохондрии посредством индуцированной Херегулином активации c-Src и молекулярного шаперона HSP90» . Онкоген . 25 (1): 20–3 дои : 10.1038/sj.onc.1209012 . ПМИД   16158055 .
  23. ^ Ямамото М., Бхарти А., Ли Й., Куфе Д. (май 1997 г.). «Взаимодействие антигена, ассоциированного с карциномой молочной железы DF3/MUC1, и бета-катенина в клеточной адгезии» . Ж. Биол. Хим . 272 (19): 12492–4. дои : 10.1074/jbc.272.19.12492 . ПМИД   9139698 .
  24. ^ Ли Ю, Чен В, Рен Дж, Ю ВХ, Ли К, Ёсида К, Куфе Д (2003). «Передача сигналов DF3/MUC1 в клетках множественной миеломы регулируется интерлейкином-7» . Рак Биол. Там . 2 (2): 187–93. дои : 10.4161/cbt.2.2.282 . ПМИД   12750561 .
  25. ^ Ли Ю, Кувахара Х, Рен Дж, Вэнь Г, Куфе Д (март 2001 г.). «Тирозинкиназа c-Src регулирует передачу сигналов человеческого антигена, ассоциированного с карциномой DF3/MUC1, с помощью бета-GSK3 и бета-катенина» . Ж. Биол. Хим . 276 (9): 6061–4. дои : 10.1074/jbc.C000754200 . ПМИД   11152665 .
  26. ^ Ли Й, Рен Дж, Ю В, Ли Кью, Кувахара Х, Инь Л, Каррауэй К.Л., Куфе Д (сентябрь 2001 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста регулирует взаимодействие антигена карциномы человека DF3/MUC1 с c-Src и бета-катенином» . Ж. Биол. Хим . 276 (38): 35239–42. дои : 10.1074/jbc.C100359200 . ПМИД   11483589 .
  27. ^ Рен Дж., Ли Ю., Куфе Д. (май 2002 г.). «Протеинкиназа C дельта регулирует функцию антигена карциномы DF3/MUC1 в передаче сигналов бета-катенина» . Ж. Биол. Хим . 277 (20): 17616–22. дои : 10.1074/jbc.M200436200 . ПМИД   11877440 .
  28. ^ Ли Ю, Бхарти А, Чен Д, Гонг Дж, Куфе Д (декабрь 1998 г.). «Взаимодействие киназы гликогенсинтазы 3бета с антигеном, связанным с карциномой DF3/MUC1, и бета-катенином» . Мол. Клетка. Биол . 18 (12): 7216–24. дои : 10.1128/mcb.18.12.7216 . ПМК   109303 . ПМИД   9819408 .
  29. ^ Хуан Л., Чен Д., Лю Д., Инь Л., Харбанда С., Куфе Д. (ноябрь 2005 г.). «Онкопротеин MUC1 блокирует фосфорилирование и деградацию бета-катенина, опосредованное 3-бета-киназой гликогенсинтазы» . Рак Рез . 65 (22): 10413–10422. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2474 . ПМИД   16288032 .
  30. ^ Шредер Дж. А., Адрианс М. К., Томпсон М. К., Камениш Т. Д., Гендлер С. Дж. (март 2003 г.). «MUC1 изменяет бета-катенин-зависимое образование опухолей и способствует клеточной инвазии» . Онкоген . 22 (9): 1324–32. дои : 10.1038/sj.onc.1206291 . ПМИД   12618757 .
  31. ^ Рой Л.Д., Сахраи М., Субрамани Д.Б., Бесмер Д., Нат С., Тиндер Т.Л., Баджадж Э., Шанмугам К., Ли Ю.И., Хван С.И., Гендлер С.Дж., Мукерджи П. (март 2011 г.). «MUC1 усиливает инвазивность клеток рака поджелудочной железы, индуцируя эпителиально-мезенхимальный переход» . Онкоген . 30 (12): 1449–1459. дои : 10.1038/onc.2010.526 . ПМК   3063863 . ПМИД   21102519 .
  32. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Нат Перник. «Окраски - Эпителиальный мембранный антиген (ЕМА)» . Очерки патологии . Тема завершена: 1 мая 2012 г. Отредактирована: 18 сентября 2019 г.
  33. ^ Купер К; Леонг AS-Y; Леонг JW-M (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Гринвичские медицинские СМИ. стр. 205–206. ISBN  978-1-84110-100-2 .
  34. ^ Гайджик Н., Вестерлинд У., Кунц Х. (май 2013 г.). «Разработка синтетических противоопухолевых вакцин на основе муциновых гликопептидных антигенов». Chem Soc Rev. 42 (10): 4421–42. дои : 10.1039/c3cs35470a . ПМИД   23440054 .
  35. ^ Немунайтис Дж., Беделл С., Ключер К., Во А., Уайтинг С. (2013). «Эскалация дозы ONT-10, терапевтической вакцины MUC1, на этапе 1, у пациентов с поздними стадиями рака» . Журнал иммунотерапии рака . 1 (Приложение 1): P240. дои : 10.1186/2051-1426-1-S1-P240 . ISSN   2051-1426 . ПМК   3990302 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mucin_short_variant_S1&oldid=1188102812"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8de69a869ea1dfe3c7ac5112cb6b3a44__1701587520
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8d/44/8de69a869ea1dfe3c7ac5112cb6b3a44.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Mucin short variant S1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)