Энломифен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Андроксал |
| Другие имена | Энломифен; ( E ) -clomiphene; RMI-16289; Энломид; Экломифен цитрусовые; Энломифеновый цитрат |
| Маршруты администрация | Уст в уст |
| Класс наркотиков | Селективный модулятор рецептора эстрогена ; Прогонадотропин |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | печень, CYP2D6 и CYP3A4 [ 2 ] |
| Устранение полураспада | 10 часов [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Iuphar/bps | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 26 H 28 Cl N O |
| Молярная масса | 405.97 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Энломифен ( Inn ), или USAN Tooltip , ), нестероидальный модулятор в трифенилотилен группе рецептора эстрогена Tooltip название ( принятое энломифена селективный Эстроген на оси гипоталамуса-гипофизатора , тем самым увеличивая гонадотропина секрецию и, следовательно, гонад выработку тестостерона . [ 3 ] Это один из двух стереоизомеров кломифена и 62 % , который сам представляет собой смесь из 38% зуломифена энломифена. [ 3 ] Энколомифен- это ( E )- стереоизомер кломифена, в то время как звеномифен является ( z ) -стереоизомер. [ 4 ] [ 5 ] Принимая во внимание, что звобломифен более эстроген , энколомифен является более антиэстрогенным . [ 3 ] В соответствии, в отличие от энколомифена, звобломифен является антигонадотропным из -за активации ER и снижает уровень тестостерона у мужчин. [ 3 ] Таким образом, изомерически чистый энхломифен более благоприятен, чем кломифен как прогнодотропин для лечения мужского гипогонадизма. [ 3 ]
Энломифен (бывшие предварительные бренды Androxal и Encyzix ) находился в стадии разработки для лечения мужского гипогонадизма и диабета 2 типа . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] К декабрю 2016 года он был в предварительном регистрации и был рассмотрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в Соединенных Штатах и Европейским агентством лекарств в Европейском союзе . [ 6 ] В январе 2018 года Комитет по лекарственным средствам для использования человеком Европейского агентства лекарственных средств рекомендовал отказаться от разрешения на маркетинг для энломифена для лечения вторичного гипогонадизма. [ 7 ] В апреле 2021 года разработка энломифена была прекращена для всех признаков. [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Энломифен в основном используется в качестве лечения для мужчин с постоянным низким тестостероном в результате вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. Во вторичном гипогонадотропном гипогонадизме результирующий низкий уровень тестостерона объясняется недостатками у оси гипоталамуса-гипофизации-гонадала. Напротив, первичный гипогонадизм вызван дефектами в яичках, которые заставляют их не могут произвести необходимое количество тестостерона.
В настоящее время известно, что энкомифен, который стимулирует эндогенную продукцию тестостерона, не имеет общих побочных эффектов экзогенной заместительной терапии тестостероном, такой как снижение сперматогенеза или бесплодия. [ 8 ] [ 9 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Цитрат энломифена противопоказан в группах людей ниже:
- Беременные женщины.
- Кручное вскармливание женщин.
- Женщины с необъяснимым кровотечением матки.
- Женщины с ростом яичников или кисты, не связанные с синдромом поликистозных яичников.
- Пациенты с болезнью печени в анамнезе.
- Пациенты с неконтролируемой дисфункцией надпочечников или щитовидной железы.
- Пациент с известной аллергией на энкомифен или кломифен.
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты энкомифена не были тщательно изучены. [ 10 ] Энломифен является селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM), который связан с повышенным риском тромбо-эмболических событий . [ 11 ] Энломифен, в отличие от заместительной терапии тестостероном, не связан с бесплодием или снижением сперматогенеза. [ 11 ]
Следующие побочные эффекты наблюдались в популяции 1403 человек, участвующих в исследованиях фазы 2 и фазы 3: [ 11 ]
| Неблагоприятное событие | Частота % (n) |
|---|---|
| Головная боль | 1.6% (23) |
| Горячий флеш | 1.1% (16) |
| Тошнота | 1.0% (14) |
| Мышечные спазмы | 0.9% (12) |
| Головокружение | 0.7% (10) |
| Усталость | 0.6% (9) |
| Гематокрит увеличился | 0.6% (9) |
| Эректильная дисфункция | 0.6% (8) |
| PSA увеличился | 0.6% (8) |
| Увеличение аппетита | 0.6% (8) |
| Зрение размыто | 0.5% (7) |
| Агрессия | 0.5% (7) |
| Раздражительность | 0.5% (7) |
| Прыщи | 0.5% (7) |
| Тромбоз глубоких вен | 0.2% (3) |
| Легочная эмболия | 0.1% (1) |
| Ишемический инсульт (фатальный) | 0.1% (1) |
Механизм действия
[ редактировать ]Энкомифен является селективным антагонистом рецептора эстрогена, противодействующим рецепторам эстрогена в гипофизе, нарушая петлю отрицательной обратной связи путем эстрогена в направлении оси гипоталамуса-гиповиза, в конечном итоге, в конечном итоге приводит к увеличению секреции гонадотропина.
У мужчин с вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом это улучшает уровень тестостерона и подвижность сперматозоидов. Мужчины с вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом имеют аномально низкие уровни тестостерона из-за низких уровней лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулярного стимулирующего гормона (FSH). Биологическая роль этих гормонов заключается в стимулировании эндогенного выработки тестостерона в яичках.
Общие симптомы вторичного гипогонадотропного гипогонадизма включают низкий либидо, энергию и настроение. Кроме того, мужчины с низким уровнем тестостерона могут испытывать остеопороз, увеличение висцерального жира и регрессию вторичных сексуальных характеристик. [ 12 ] Энломифен стимулирует эндогенное выработку тестостерона. Он работает иначе, чем традиционная заместительная терапия тестостероном, которая заменяет тестостерон, используя экзогенный источник.
Кроме того, исследования обнаружили, что энкомифен повышает общий и свободный уровень тестостерона без повышения дигидротестостерона, непропорционально, что позволяет предположить, что он «нормализует эндогенные пути производства тестостерона и восстанавливает нормальный уровень тестостерона у мужчин с вторичным гипогонадизмом». [ 13 ]
История
[ редактировать ](бывшие предварительные марки энцицикс и Экломифен или энкомифен ), были разрабатывались для лечения мужского гипогонадизма и диабета 2 типа . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] К декабрю 2016 года он был в предварительном регистрации и был рассмотрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в Соединенных Штатах и Европейским агентством лекарств в Европейском союзе . [ 6 ] В январе 2018 года Комитет по лекарственным средствам для использования человеком Европейского агентства лекарственных средств рекомендовал отказаться от разрешения на маркетинг для энломифена для лечения вторичного гипогонадизма. [ 7 ] В апреле 2021 года разработка энломифена была прекращена для всех признаков. [ 6 ]
Цитрат кломифена, из которого получен цитрат энхломифена, является препаратом, одобренным Ассоциацией пищевых продуктов и лекарств (FDA) для показаний ановуляторного или олигоовулюстного бесплодия и мужского бесплодия (индукция сперматогенеза). [ 14 ]
Выпуск средств массовой информации FDA для консультативного комитета по аптеке сравнивал эффективность заместительной терапии тестостероном против энломифена. Они писали, что, хотя терапия заместительной тестостерона часто приводила к побочным эффектам, таким как риск переноса, супранормальный уровень тестостерона, подавленный сперматогенез, подавленная функция яичка и атрофия яичка, ни один из этих рисков не присутствует в энкомипине. [ 15 ]
В 2009 году исследование показало, что «краткосрочные данные клинической безопасности для энломифена были удовлетворительными и эквивалентны данным безопасности для гелей тестостерона и плацебо». [ 16 ]
В 2016 году исследование по цитрату энкомифена сообщило, что «способность [цитрата энкомифена] лечить дефицит тестостерона у мужчин, в то же время поддержание фертильности поддерживает роль цитрата энкомифена в лечении мужчин, у которых терапия тестостероном не является подходящей вариантом». [ 17 ]
В 2019 году было опубликовано исследование, которое показало, что «энкомифен, как было показано, повышает уровень тестостерона при стимулировании [фолликулярного стимулирующего гормона] и [лютеинизирующего гормона]». [ 18 ]
Ключевое различие между цитратом энхломифена и традиционной заместительной терапией тестостероном заключается в том, что цитрат энкомифена стимулирует организм, чтобы получить свой собственный тестостерон, в то время как традиционная заместительная терапия тестостерона заменяет низкие уровни тестостерона у мужчин с экзогенным, синтетическим тестостероном.
Исследование, проведенное в 2013 году, предложило эту оценку потенциала цитрата энхломифена для увеличения сексуальной функции у мужчин: «Если цитрат энломифена может исправить центральный дефект у мужчин, который блокирует их способность производить [лютеенизирующий гормон] и [фолликулярный гормон] Таким образом, чтобы произвести как тестостерон, так и сперму в яичках, этот препарат может оказаться выше других методов лечения ». [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ (сентябрь 1986 г.). «Однодозированная фармакокинетика цитрата кломифена у нормальных добровольцев». Плодородие и бесплодия . 46 (3): 392–396. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 49574-9 . PMID 3091405 .
- ^ Ghobadi C, Gregory A, Crewe HK, Rostami-Hodjegan A, Lennard MS (2008). «CYP2D6 в первую очередь ответственен за метаболизм кломифена». Метаболизм наркотиков и фармакокинетика . 23 (2): 101–105. doi : 10.2133/dmpk.23.101 . PMID 18445989 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Хилл С., Арутчелвам В. "Энломифин, жесткий - это IM . Идуки 12 (2): 109–1 PMID 19204885 .
- ^ Jump up to: а беременный в ELKS J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Спрингер. С. 298–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а беременный в Мортон Ик, Холл Дж. М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 79–. ISBN 978-0-7514-0499-9 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон «Экломифен - репромеративная терапия» . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag.
- ^ Jump up to: а беременный "Encyzix" . 17 сентября 2018 года.
- ^ Ходаморади К., Хосравизаде З., Пармар М., Кучакулла М., Рамасами Р., Арора Х (январь 2021 г.). «Экзогенная заместительная терапия тестостероном по сравнению с повышением уровня эндогенного тестостерона: текущие и будущие перспективы» . F & S обзоры . 2 (1): 32–42. doi : 10.1016/j.xfnr.2020.11.001 . PMC 7894643 . PMID 33615283 .
- ^ Yazdani N, Matthews Branch S (март 2018 г.). «Ежедневный подкожный тестостерон для лечения дефицита тестостерона». Границы в биологии . 10 (2): 334–343. doi : 10.2741/e825 . PMID 29293461 .
- ^ Родригес К.М., Пасташзак А.В., Липшульц Ли (август 2016 г.). «Цитрат энломифена для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Экспертное мнение о фармакотерапии . 17 (11): 1561–1567. doi : 10.1080/14656566.2016.1204294 . PMC 5009465 . PMID 27337642 .
- ^ Jump up to: а беременный в Комитет по лекарственным средствам для использования человека (CHMP) (25 января 2018 г.). «Отчет об оценке: Encyzix» (PDF) . Европейское агентство лекарств . Получено 7 ноября 2023 года .
- ^ Jump up to: а беременный Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G, Wiehle Rd (июнь 2013 г.). «Цитрат перорального энколомифена стимулирует эндогенное выработку тестостерона и количества сперматозоидов у мужчин с низким тестостероном: сравнение с гелем тестостерона». Журнал сексуальной медицины . 10 (6): 1628–1635. doi : 10.1111/jsm.12116 . PMID 23530575 .
- ^ Wiehle RD, Fontenot GK, Willett MS, Garcia WD, Podolski JS (2014-12-01). «Цитрат энкомифена стимулирует сывороточный тестостерон у мужчин с низким тестостероном в течение 14 дней». Журнал мужского здоровья . 11 (4): 196–205. doi : 10.1089/jomh.2014.0006 . ISSN 1875-6867 .
- ^ MBI FEH MK, WADHWA R (2022). «Кломифен» . Statpearls . Остров сокровищ (Флорида): Statpearls Publishing. PMID 32644718 . Получено 2022-11-29 .
- ^ Эльзаид М. "Цитрат энкомифена" . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
- ^ Хилл С., Арутчелвам В. "Энломифин, жесткий - это IM . Идуки 12 (2): 109–1 PMID 19204885 .
- ^ Родригес К.М., Пасташзак А.В., Липшульц Ли (август 2016 г.). «Цитрат энломифена для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Экспертное мнение о фармакотерапии . 17 (11): 1561–1567. doi : 10.1080/14656566.2016.1204294 . PMC 5009465 . PMID 27337642 .
- ^ Эрл Дж., Ким Эд (май 2019). «Цитрат энломифена: лечение, которое поддерживает фертильность у мужчин с вторичным гипогонадизмом». Экспертный обзор эндокринологии и метаболизма . 14 (3): 157–165. doi : 10.1080/17446651.2019.1612239 . PMID 31063005 . S2CID 146811440 .