Эндоморфин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2 S )-1-[(2 S )-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]-N - [(2 S )-1-[[(2 S )-1-амино-1- оксо-3-фенилпропан-2-ил]амино]-3-(1H - индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид | |
| Другие имена Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 ; L -тирозил- L -пролил -L -триптофил- L -фенилаланинамид | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| Сокращения | ЯПВФ |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| Характеристики | |
| С 34 Н 38 Н 6 О 5 | |
| Молярная масса | 610.715 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2 S )-1-[(2 S )-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]-N - [(2 S )-1-[[(2 S )-1-амино-1- оксо-3-фенилпропан-2-ил]амино]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид | |
| Другие имена Тир-Про-Фе-Фе-NH 2 ; L -тирозил- L -пролил- L -фенилаланил -L -фенилаланинамид | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 32 Ч 37 Н 5 О 5 | |
| Молярная масса | 571.678 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Эндоморфины считаются природными опиоидными нейропептидами, играющими центральную роль в облегчении боли. [1] Два известных эндоморфина, эндоморфин-1 и эндоморфин-2, представляют собой тетрапептиды , состоящие из аминокислотных последовательностей Tyr-Pro-Trp-Phe и Tyr-Pro-Phe-Phe соответственно. [2] Эти последовательности складываются в третичные структуры с высокой специфичностью и сродством к мю-опиоидному рецептору , исключительно и прочно связывая его. Связанные мю-опиоидные рецепторы обычно вызывают ингибирующее действие на активность нейронов . [3] Эндоморфиноподобная иммунореактивность существует в центральной и периферической нервной системе , где эндоморфин-1, по-видимому, концентрируется в головном мозге и верхних отделах ствола мозга , а эндоморфин-2 — в спинном мозге и нижних отделах ствола мозга. [2] Поскольку эндоморфины активируют мю-опиоидный рецептор, который является целевым рецептором морфина и его производных, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами и риском привыкания . [4]
Опиоиды и рецепторы
[ редактировать ]Эндоморфины относятся к опиатному классу нейропептидов (белковых нейротрансмиттеров). Опиаты – это лиганды, которые связываются с опиоидными рецепторами. [5] и существуют эндогенно и синтетически. [1] Эндогенные опиаты включают эндорфины , энкефалины , динорфины и эндоморфины. [5]
Транскрипция и трансляция генов, кодирующих опиаты, приводит к образованию пре-пропептидных предшественников опиатов, которые модифицируются в эндоплазматическом ретикулуме и становятся предшественниками пропептидных опиатов, переносятся в аппарат Гольджи и далее модифицируются в опиатный продукт. [5] Точные пре-пропептидные предшественники эндоморфинов не идентифицированы. [4] Поскольку предшественники никогда не были идентифицированы, а механизмы продукции эндоморфинов никогда не были выяснены, статус эндоморфинов как эндогенных опиоидных лигандов следует считать предварительным.
Опиоидные рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком , и включают рецепторы μ, κ, δ и ноцицептинорфанин-FQ. [6] Хотя активация опиатных рецепторов инициирует разнообразные реакции, опиаты обычно служат депрессантами и широко используются и разрабатываются в качестве анальгетиков . Кроме того, нарушение работы опиатов связано с шизофренией и аутизмом . [5] Эндоморфины демонстрируют высокую селективность и сродство к мю-опиоидному рецептору, который выполняет функцию облегчения боли и интоксикации. [1]
Структура
[ редактировать ]Оба эндоморфина-1 и 2 представляют собой тетрапептиды, состоящие из четырех аминокислот. Эндоморфин-1 имеет аминокислотную последовательность Tyr-Pro-Trp-Phe, а эндоморфин-2 имеет последовательность Tyr-Pro-Phe-Phe. [2] Конкретные аминокислоты в этих последовательностях диктуют сворачивание и результирующее поведение, а именно способность связывать μ-опиоидные рецепторы этих молекул.
Функция
[ редактировать ]Эндоморфины выполняют множество функций. Механически они связывают ингибирующие рецепторы мю-опиоидных G-белков, которые действуют, закрывая каналы ионов кальция и открывая каналы ионов калия в мембранах связанных нейронов. [3] Устранение притока кальция и облегчение оттока ионов калия предотвращает деполяризацию нейронов, тормозит генерацию потенциалов действия и угнетает активность возбуждающих нейронов. [3] В других случаях связывание эндоморфина вызывает возбуждение, при котором его активация фосфолипазы C и аденилатциклазы инициирует увеличение концентрации ионов кальция, клеточную деполяризацию и высвобождение норадреналина и серотонина . [4]
Конкретная роль эндоморфинов во многом остается невыясненной и зависит от рассматриваемого пути. [3] Опиоидные системы влияют на физиологические процессы боли, вознаграждения и стресса. Они также играют роль в иммунных реакциях и функциях желудочно-кишечного тракта , дыхательной , сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем. [3]
Концентрация и результирующий эффект большинства нейротрансмиттеров, включая эндоморфины, определяются скоростью синтеза и деградации. Деградация включает распад функциональных молекул на дефектные конфигурации или части, тем самым снижая общую активность типа молекул. Фермент DPP IV расщепляет эндоморфин на дефектные части, регулируя тем самым активность эндоморфина. [7]
Расположение
[ редактировать ]Место активности эндоморфина было выделено с помощью радиоиммуноанализа и иммуноцитохимии в нервной системе человека, мышей, крыс и обезьян. [2] Оба тетрапептида эндоморфина можно обнаружить в определенных областях мозга. В среднем мозге эндоморфин-1 можно обнаружить в гипоталамусе, таламусе и полосатом теле. В конечном мозге эндоморфин-1 был идентифицирован в прилежащем ядре и латеральной перегородке. В заднем мозге обнаружено больше нейронов, реагирующих на эндоморфин-1, по сравнению с эндоморфином-2. [2] С другой стороны, эндоморфин-2 преимущественно обнаруживается в спинном мозге, особенно в пресинаптических окончаниях афферентных нейронов в области дорсальных рогов. Было обнаружено, что он локализуется совместно с кальцитонином, а также с нейротрансмиттером, передающим боль, веществом Р. Ни эндоморфин-1, ни эндоморфин-2 не были идентифицированы в миндалевидном теле или гиппокампе . [2]
Клиническое применение
[ редактировать ]Помимо эндоморфинов, морфин и морфиноподобные опиаты воздействуют на мю-опиоидный рецептор. Таким образом, эндоморфины представляют собой значительный потенциал в качестве анальгетиков и заменителей морфина. [4] in vitro Оценка эндоморфинов в качестве анальгетиков выявила сходное поведение с морфином и другими опиатами, при которых толерантность к наркотикам приводит к зависимости и привыканию. Развиваются и другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как расширение сосудов , угнетение дыхания , задержка мочи и желудочно-кишечные реакции. [4] Однако побочные эффекты, вызванные эндоморфином, оказываются несколько менее серьезными, чем у обычно используемых сегодня анальгетиков на основе морфина. Кроме того, эндоморфины потенциально оказывают более мощное обезболивающее действие, чем их аналоги, производные морфина. [4]
Несмотря на их фармацевтические способности, низкая проницаемость мембран и уязвимость к ферментативному расщеплению эндоморфинов ограничивают их включение в лекарства. В результате создаются аналоги эндоморфина, которые обеспечивают транспорт через гематоэнцефалический барьер , повышают стабильность и уменьшают побочные эффекты. [8] Две модификации эндоморфина, которые решают эти проблемы, включают гликозилирование и липидирование. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфина, позволяя им проходить через мембраны через переносчики глюкозы. Липидация добавляет к молекулам эндоморфина липоаминокислоты или жирные кислоты, увеличивая гидрофобность и, следовательно, мембранную проницаемость молекул. [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Кооб, Джордж Ф. (2014). Наркотики, зависимость и мозг . Академическая пресса. стр. 133–171. ISBN 978-0-12-386937-1 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Боднар, Ричард Дж (2018). «Эндогенные опиаты и поведение: 2016». Пептиды . 101 : 167–212. doi : 10.1016/j.peptides.2018.01.011 . ПМИД 29366859 . S2CID 3542686 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хорват, Дьёндьи (2000). «Эндоморфин-1 и эндоморфин-2: фармакология селективных эндогенных агонистов μ-опиоидных рецепторов». Фармакология и терапия . 88 (3): 437–63. дои : 10.1016/S0163-7258(00)00100-5 . ПМИД 11337033 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гу, Чжэн-Хуэй; Ван, Бо; Коу, Чжэнь-Чжэнь; Бай, Ян; Чен, Тао; Донг, Ю-Лин; Ли, Хуэй; Ли, Юнь-Цин (2017). «Эндоморфины: многообещающие эндогенные опиоидные пептиды для разработки новых анальгетиков» . Нейросигналы . 25 (1): 98–116. дои : 10.1159/000484909 . ПМИД 29132133 .
- ^ Jump up to: а б с д Пурвс (2018). Нейронаука . Синауэр Ассошиэйтс. п. 137. ИСБН 978-1-60535-380-7 .
- ^ Лазарус, Лоуренс Х; Окада, Ёсио (2012). «Разработка эндоморфиновых препаратов: современное состояние» . Экспертное заключение о терапевтических патентах . 22 (1): 1–14. дои : 10.1517/13543776.2012.646261 . ПМЦ 3253703 . ПМИД 22214283 .
- ^ Фична, Дж; Янецка, А; Костентин, Дж; До Рего, Ж.-К (2007). «Эндоморфиновая система и ее развивающаяся нейрофизиологическая роль». Фармакологические обзоры . 59 (1): 88–123. дои : 10.1124/пр.59.1.3 . ПМИД 17329549 . S2CID 1512871 .
- ^ Jump up to: а б Варамини, Пега; Тот, Иштван (2013). «Эндоморфины, модифицированные липидами и сахарами: новые мишени для лечения нейропатической боли» . Границы в фармакологии . 4 : 155. дои : 10.3389/fphar.2013.00155 . ПМЦ 3862115 . ПМИД 24379782 .