Открытие и разработка бета-блокаторов

**Рисунок 1:** Химическая структура дихлоризопреналина ( INN ) или дихлоризопротеренола ( USAN ) , сокращенно DCI — первого разработанного β-блокатора.

Антагонисты β-адренергических рецепторов (также называемые бета-блокаторами или β-блокаторами) были первоначально разработаны в 1960-х годах для лечения стенокардии, но в настоящее время также используются при гипертонии , застойной сердечной недостаточности и некоторых аритмиях . ^{[ 1 ]} В 1950-х годах было обнаружено, что дихлоризопротеренол (DCI) является β-антагонистом, который блокирует действие симпатомиметических аминов на бронходилятацию, расслабление матки и стимуляцию сердца. Хотя DCI не имел клинического применения, изменение соединения позволило создать клинического кандидата — пронеталол , который был представлен в 1962 году. ^{[ 2 ]}

Разработка

История

Бета-блокаторы представляют собой чрезвычайно важный класс препаратов из-за их высокой распространенности применения. Открытие β-блокаторов произошло более 100 лет назад, когда ранние исследователи пришли к идее, что катехоламины избирательно связываются с рецептороподобными структурами и что это является причиной их фармакологического действия. ^{[ 3 ]} В 1948 году Рэймонд П. Алквист опубликовал основополагающую статью, в которой завершился его вывод о том, что существует два различных рецептора для катехоламиновых препаратов, и они вызывают разные реакции в сердечной мышце . Он назвал их α- и β-адренорецепторами. Эти результаты вскоре стали основой для дальнейших исследований в области разработки лекарств . ^{[ 4 ]}

В начале 1960-х годов Джеймс Блэк , шотландский фармаколог , и его коллеги из Imperial Chemical Industries (ICI) в Великобритании работали над серией β-адреноблокирующих соединений, пронеталола и пропранолола . Доктор Блэк сосредоточился на разработке препарата, который облегчил бы боль при стенокардии , возникающую в результате недостатка кислорода в сердце. Его план состоял в том, чтобы создать препарат, который уменьшил бы потребность сердца в кислороде. Он предположил, что эти соединения сердцем снизят потребление кислорода , препятствуя действию катехоламинов. ^{[ 4 ]} В 1958 году были описаны фармакологические свойства дихлоризопротеренола (DCI) — β-антагониста, открытого за несколько лет до этого группой Eli Lilly. ^{[ 2 ]} Именно синтез DCI позволил установить, что β-рецепторы могут быть химически заблокированы, и, таким образом, его существование может быть подтверждено. ^{[ 5 ]} DCI не имел клинического применения, но замена 3,4-дихлорзаместителей на углеродный мостик с образованием производного нафтилэтаноламина дала клинического кандидата - пронеталол. ^{[ 2 ]}

В апреле 1963 года тесты на токсичность пронеталола показали результаты опухолей тимуса у мышей. Тем не менее, он был выпущен под торговым названием Алдерлин как первый клинически полезный β-блокатор. Запуск состоялся в ноябре 1963 года, когда множество небольших клинических испытаний доказали свою эффективность при стенокардии и некоторых типах аритмий. Пронеталол продавался только для использования в опасных для жизни ситуациях. Доктор Джеймс Блэк создал еще один β-блокатор, названный пропранололом ; неселективный β -блокатор. Клинические испытания начались летом 1964 года, а год спустя пропранолол был запущен под торговым названием «Индерал» , всего через два с половиной года после его первых испытаний. ^{[ 4 ]} Оказалось, что он обладает более высокой эффективностью , чем пронеталол, и имеет меньше побочных эффектов . ^{[ 6 ]} Пропранолол стал первым основным препаратом для лечения стенокардии с момента появления коронарных вазодилататоров (таких как нитроглицерин ) почти 100 лет назад. Пропранолол стал самым продаваемым препаратом, используемым для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний, таких как аритмия, гипертония и гипертрофическая кардиомиопатия . ^{[ 4 ]}^{[ 7 ]}

Эволюция неселективных и селективных β-блокаторов

К моменту запуска пропранолола ICI начала испытывать конкуренцию со стороны других компаний. Эта потенциальная угроза привела к постоянным усовершенствованиям фармакологической структуры β-блокаторов и последующим достижениям в области доставки лекарств . ICI продолжила изучение аналогов и в 1970 году выпустила практолол ( рис. 4 ) под торговым названием Эралдин. Через несколько лет он был снят с продажи из-за вызываемых им серьезных побочных эффектов, тем не менее он сыграл большую роль в фундаментальном исследовании β-блокад и β-рецепторов. ^{[ 4 ]} Отказ от Эралдина дал ICI толчок к запуску другого β-блокатора, атенолола , который был выпущен в 1976 году под торговым названием Тенормин. Атенолол является селективным β1-рецепторов антагонистом и был разработан с целью получения «идеального β-блокатора». Вскоре он стал одним из самых продаваемых сердечных препаратов. ^{[ 4 ]} Проект ICI по бета-блокаторам был основан на теории двойных рецепторов Алквиста. Лекарства, ставшие результатом этого проекта, от пропранолола до атенолола, помогли утвердить теорию рецепторов среди ученых и фармацевтических компаний. ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}

Прогресс в разработке β-блокаторов привел к появлению препаратов с разнообразными свойствами. Были разработаны β-блокаторы, обладающие относительной селективностью в отношении сердечных β1-рецепторов (например, метопролол и атенолол), частичной адренергической агонистической активностью ( пиндолол ), сопутствующей α-адреноблокирующей активностью (например, лабеталол и карведилол ) и дополнительной прямой сосудорасширяющей активностью ( небиволол). ). Кроме того, были разработаны формы β-блокаторов длительного и ультракороткого действия. ^{[ 7 ]} В 1988 году сэр Джеймс Блэк был удостоен Нобелевской премии по медицине за работу по разработке лекарств. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Примеры неселективных β-блокаторов

Лабеталол

Пиндолол

Пропранолол

Тимолол

Соталол

Примеры селективных β1-блокаторов

Атенолол

Ацебутолол

Бисопролол

Небиволол

Метопролол

Механизм действия

Фармакокинетика

Все антагонисты β-адренергических рецепторов обладают сходным терапевтическим и фармакодинамическим действием у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Они сильно различаются по своим фармакокинетическим свойствам, поскольку демонстрируют широкий диапазон значений связывания с белками плазмы , процента лекарственного средства, выводимого в результате метаболизма или неизмененного с мочой , и коэффициента экстракции из печени . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Каждый из β-блокаторов обладает по крайней мере одним хиральным центром и высокой степенью энантиоселективности при связывании с β-адренорецептором. Для тех β-блокаторов, содержащих один хиральный центр , (-) энантиомер имеет гораздо более высокое сродство к связыванию с β-адренергическим рецептором, чем (+) энантиомер. Все β-блокаторы, применяемые системно, доставляются в форме рацемата , за исключением тимолола . ^{[ 8 ]}

Связывание с β-адренергическими рецепторами

С помощью молекулярной фармакологии были идентифицированы три различных типа β-адренергических рецепторов. β1-рецепторы расположены в сердце и составляют около 75% всех β-рецепторов. β2-рецепторы можно обнаружить в гладких мышцах сосудов и бронхов. Предполагается, что β3-рецепторы участвуют в метаболизме жирных кислот и обнаружены в адипоцитах . ^{[ 10 ]} β-блокаторы вызывают конкурентное ингибирование β-рецепторов, что нейтрализует действие катехоламинов. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} β1 и β2-рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , которые соединяются с Gαs-белками. При активации он стимулирует увеличение внутриклеточного цАМФ посредством аденилатциклазы. цАМФ, который является вторым мессенджером, затем активирует протеинкиназу А , которая фосфорилирует мембраны кальциевый канал и увеличивает поступление кальция в цитозоль . Протеинкиназа А также увеличивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , что вызывает положительный инотропный эффект. Фосфорилирование тропонина I и фосфоламбана протеинкиназой А вызывает люзитропные эффекты β-блокаторов. Это увеличивает обратный захват кальция саркоплазматической сетью . ^{[ 10 ]}

β-блокаторы являются симпатолитическими препаратами. Некоторые β-блокаторы частично активируют рецептор, предотвращая при этом связывание катехоламинов с рецептором, что делает их частичными агонистами . Они обеспечивают фон симпатической активности, одновременно препятствуя нормальной и усиленной симпатической активности. Эти β-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью (ISA). Некоторые из них также обладают так называемой мембраностабилизирующей активностью (MSA) в отношении мышечных волокон миокарда . ^{[ 12 ]}

Селективность

β-блокаторы могут быть селективными в отношении β ₁ , β ₂ адренергических рецепторов или быть неселективными. Блокируя рецептор β1, _можно снизить частоту сердечных сокращений, скорость проводимости и сократимость. Блокировка β2 _- рецептора способствует сокращению гладких мышц сосудов, что приводит к увеличению периферического сопротивления . ^{[ 13 ]} Блокада β2 _- рецептора эффективно снижает симпатическую активность, что приводит к снижению связанной с ней активации тромбоцитов и коагуляции . Вот почему неселективное лечение β-блокаторами может привести к снижению риска как артериальных , так и венозных эмболических событий. ^{[ 14 ]}

Синтез

Синтез стандартного β-блокатора начинается с моноалкилирования катехола с образованием эфира (см. рисунок 4 ). ^{[ 15 ]}

Фундаментальный и обычно последний этап синтеза β-блокаторов состоит в добавлении боковой цепи пропаноламина. Это можно сделать двумя путями, оба из которых включают алкилирование соответствующего феноксида эпихлоргидрином ( ЭХГ ). Первый способ показан как верхний на рисунке 5 . Он состоит из феноксида, реагирующего с оксираном и образующего алкоксид, который вытесняет соседний хлорид с образованием нового эпоксидного кольца. Второй путь показан на рисунке 5 как нижний маршрут . Он заключается в замещении галогена непосредственно реакцией S _N 2 с получением того же глицидного эфира. При использовании обоих путей центральный хиральный углерод сохраняет свою конфигурацию, что является важной частью, которую следует учитывать при синтезе энантиомерно определенных лекарств. Раскрытие эпоксидного кольца в глицидном эфире осуществляется с помощью подходящего амина, такого как изопропиламин или трет-бутиламин, и приводит к образованию арилоксипропаноламинового соединения, которое состоит из вторичного амина. Этот амин обычно известен как структурный компонент β-адреноблокирующей активности. ^{[ 15 ]}

( S )-пропранолол

Пропранолол существует в двух разных энантиомерах: ( S )-(-)- и ( R )-(+)-энантиомерах. ( S ) -изомер в 100 раз более эффективен, чем ( R )-изомер, и это общее правило для большинства β-блокаторов. можно получить Энантиомер ( S )-пропранолола из α-нафтола и 3-бромпропанола, как показано на фигуре 6 . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} α-Нафтол и 3-бромпропанол кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, получая спирт. Спирт окисляется с помощью 2-йодоксибензойной кислоты (IBX) с образованием альдегида . Альдегид подвергают асимметричному α-аминоксилированию, катализируемому L -пролином , и проводят восстановление NaBH ₄ в метаноле . Диол . получают гидрогенолизом, катализируемым Pd/C Наконец, диол превращают в эпоксид по реакции Мицунобу и перемешивают с изопропиламином в CH ₂ Cl ₂ с получением ( S )-пропранолола. ^{[ 16 ]}

Отношения структура-деятельность (SAR)

Сайт связывания β-блокаторов с рецептором такой же, как и у эндогенных катехоламинов, таких как норадреналин и адреналин . Это связывание основано на водородных связях между β-блокатором и рецептором и, следовательно, не основано на ковалентных связях , что приводит к обратимости связывания. ^{[ 18 ]} Важным шагом в разработке β-адренергических антагонистов стало открытие того, что оксиметиленовый мостик (-OCH ₂ -, рисунок 7 ) может быть встроен в арилэтаноламинную структуру пронеталола с образованием пропранолола. Пропранолол представляет собой арилоксипропаноламин, который является более сильным β-блокатором, чем арилэтаноламины. Сегодня большинство β-блокаторов, используемых в клинической практике, представляют собой арилоксипропаноламины. Длина боковой цепи увеличивается при введении оксиметиленового мостика. Было показано, что боковые цепи арилоксипропаноламина могут принимать конформацию, при которой гидроксильные и аминогруппы располагаются более или менее в том же положении, что и у бета-блокаторов, которые не имеют этой группы в составе боковой цепи. ^{[ 2 ]}

После появления пропранолола важным фактором стала относительная липофильность β-блокаторов как значимый фактор их разнообразной и сложной фармакологии. Было подозрение, что центральные побочные эффекты пропранолола могут быть связаны с его высокой липофильностью. Таким образом, оно было сосредоточено на синтезе аналогов с гидрофильными фрагментами, которые были бы в выгодном положении, чтобы увидеть, уменьшатся ли побочные эффекты. Выбрав в качестве гидрофильной группы пара -ациламиногруппы, ученые синтезировали группу пара -ацилфеноксиэтанола и пропаноламинов и выбрали практолол для клинических испытаний. Практолол обладал одним свойством, ранее не наблюдавшимся у β-блокаторов: он проявлял кардиоселективность (β ₁ -селективность). Исследования практолола показали, что перемещение ациламиногруппы в мета- или орто-положения бензольного кольца вызывает потерю селективности, но не потерю самой β-блокады. Это иллюстрирует значимость пара -замещения для селективности β1 _β -блокаторов. ^{[ 5 ]}

На рисунке 8 показано соотношение структура-активность (SAR) для β-блокаторов. Для функции β-блокатора важно, чтобы соединение содержало ароматическое кольцо и β-этаноламин. Ароматическое кольцо может быть бензогетероциклическим (например, индол ) или гетероциклическим (например, тиадиазол). Это обязательно. ^{[ 5 ]}^{[ 19 ]} Боковые цепи могут быть переменными:

X-часть боковой цепи может быть либо непосредственно связана с ароматическим кольцом, либо связана через группу -OCH ₂ -.
Когда X представляет собой -CH ₂ CH ₂ -, -CH=CH-, -SCH ₂ - или -NCH ₂ -, активность незначительна или отсутствует.
Р ¹ группа может быть только вторичной заменой, а разветвленная - оптимальный выбор.
Алкильные (—CH ₃ ) заместители на α, β или γ углероде (если X = —OCH ₂ —) снижают бета-блокаду, особенно на α углероде.

Общее правило ароматического замещения : орто > мета > пара . Это дает неселективные β-блокаторы. Большие пара-заместители обычно снижают активность, но большие орто-группы сохраняют некоторую активность. Полизамещение атомов углерода 2 и 6 делает соединение неактивным, но когда замещение происходит на атомах углерода 3 и 5, наблюдается некоторая активность. Для наибольшей кардиоселективности заместители должны быть следующими: пара > мета > орто . Вся β-блокада находится в одном изомере: ( S )-арилоксипропиламине и ( R )-этаноламине. ^{[ 5 ]}

Клиническое использование

Сердечно-сосудистые показания

На протяжении десятилетий бета-блокаторы использовались в сердечно-сосудистой медицине . Доказано, что они снижают заболеваемость и смертность . ^{[ 20 ]} При остром коронарном синдроме β-блокаторы рекомендованы в качестве показания класса IA в клинических руководствах, поскольку лечение снижает уровень смертности. ^{[ 21 ]} Бета-блокаторы вместе с блокаторами кальциевых каналов снижают нагрузку на сердце и его потребность в кислороде. β-блокаторы иногда используются в комбинированной терапии для лечения стенокардии, если β-блокатор сам по себе недостаточно эффективен. ^{[ 20 ]} Их применяют в качестве антиаритмических средств у больных с гипертиреозом , сердечной аритмией , мерцательной аритмией , трепетанием предсердий и желудочковой тахикардией . Лечение β-блокаторами снижает частоту внезапной сердечной недостаточности у пациентов, уже перенесших инфаркт миокарда. Причина, вероятно, в их антиаритмическом , а также антиишемическом эффекте. ^{[ 10 ]} Терапия β-блокаторами также полезна при инфаркте миокарда, независимо от сердечной недостаточности. Терапия оказалась очень полезной для пациентов из группы высокого риска. ^{[ 22 ]} Хотя бета-блокаторы эффективно снижают артериальное давление, их не рекомендуют в качестве препаратов первой линии при лечении гипертонии, поскольку более эффективны тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. ^{[ 23 ]} Поэтому β-блокаторы обычно используются вместе с другими лекарствами от артериального давления, такими как блокаторы кальциевых каналов. ^{[ 24 ]} Они также оказывают влияние на кардиомиопатию , синдром постуральной ортостатической тахикардии и портальную гипертензию , и это лишь некоторые из них. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}

Другие показания

Существует несколько заболеваний, кроме сердечно-сосудистых заболеваний, на которые β-блокаторы оказывают клиническое действие. Эти заболевания упомянуты в следующих подразделах. Кроме того, существуют заболевания, при которых β-блокаторы оказывают клинический эффект, но не являются препаратами первого выбора. Они не будут упоминаться в подразделах.

Эссенциальный тремор

Когда симптомы эссенциального тремора значительно выражены, неселективные β-блокаторы являются важным вариантом лечения и обычно первым выбором. Исследования показали, что пропранолол действительно уменьшал симптомы больше всего в этой категории. Бета-блокаторы можно использовать отдельно или в комбинации. ^{[ 28 ]}

Глаукома

Глаукома вызвана высоким внутриглазным давлением (ВГД). Бета-блокаторы снижают ВГД и являются наиболее распространенным методом лечения. Большинству пациентов, применяющих топические β-блокаторы, необходима дополнительная терапия для достижения целевого снижения ВГД. Одним из наиболее часто используемых препаратов в дополнительной терапии является дорзоламид . ^{[ 29 ]}

Тератогенность

Сообщается, что гипертония осложняет одну из десяти беременностей, что делает ее наиболее распространенным заболеванием во время беременности. Важно правильно поставить диагноз гипертонии во время беременности, уделив особое внимание дифференциации уже существующей гипертензии от гипертензии, вызванной беременностью ( гестационной и синдрома преэклампсии ). Во время беременности задача состоит в том, чтобы определить, когда использовать антигипертензивные препараты и к какому уровню артериального давления следует стремиться. ^{[ 30 ]} Необходимо найти баланс между потенциальным риском для здоровья ребенка, связанным с воздействием наркотиков, и риском для матери и ребенка из-за невылеченного заболевания (тяжелая гипертония). ^{[ 31 ]}

Употребление антигипертензивных препаратов во время беременности относительно распространено и его число растет. ^{[ 32 ]} Лишь небольшая часть доступных антигипертензивных препаратов была протестирована на беременных женщинах, и многие из них противопоказаны. ^{[ нужна ссылка ]} Важно свести к минимуму воздействие лекарств на ребенка. ^{[ 30 ]} Неясно, полезно ли лечение антигипертензивными препаратами женщин с легкой или умеренной гипертензией во время беременности. ^{[ 33 ]}^{[ 31 ]}

Наиболее распространенными антигипертензивными средствами первого триместра являются β-блокаторы. Последствия лечения β-блокаторами во время беременности спорны. Некоторые исследования сообщают о связи между лечением β-блокаторами и малым гестационным возрастом (SGA) новорожденных и преждевременными родами, в то время как другие этого не делают. ^{[ 34 ]} По данным метаанализа, применение пероральных β-блокаторов в первом триместре не выявило увеличения риска развития серьезных врожденных аномалий. Однако анализы, изучающие органоспецифические пороки развития, выявили повышенную вероятность сердечно-сосудистых дефектов, заячьей губы и нервной трубки . дефектов ^{[ 35 ]} США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) классифицирует β-блокаторы по различным категориям при беременности в зависимости от безопасности препаратов, и они варьируются от категории B до D, то есть ни один β-блокатор не является полностью безопасным для использования во время беременности. ^{[ 36 ]}

**Категории β-блокаторов по версии FDA**
Неселективный	Категория FDA	β ₁ -селективный	Категория FDA
Лабеталол	С	Атенолол	Д
Пиндолол	Б	Ацебутолол	Б
Пропранолол	С	Бисопролол	С
Тимолол	С	Небиволол	С
Соталол	Б	Метопролол	С

См. также

Ссылки

^ Гудман, Л.С.; Хардман, Дж.Г.; Лимберд, Ю.Л.; Гилман, АГ (2001). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill International Editions. стр. 249–268. ISBN 0071124322 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, Юго-Запад (2008). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 410-411 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Фришман, WH (декабрь 2008 г.). «Пятьдесят лет бета-блокаторов: революция в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний» . Кардиология сегодня . Проверено 5 ноября 2013 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Квирк, В. (январь 2006 г.). «Применение теории на практике: Джеймс Блэк, теория рецепторов и разработка бета-блокаторов в ICI, 1958–1978» . Медицинская история . 50 (1): 69–92. дои : 10.1017/s0025727300009455 . ПМК 1369014 . ПМИД 16502872 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Грингауз, А. (1997). Введение в медицинскую химию: как действуют лекарства и почему . Нью-Йорк: Wiley-VCH. стр. 428–438 . ISBN 0-471-18545-0 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хара, Т. (2003). Инновации в фармацевтической промышленности: процесс открытия и разработки лекарств . Великобритания: Книги MPG. стр. 38–51. ISBN 1-84376-050-9 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фришман, WH (апрель 2013 г.). «β-Адренергическая блокада при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 18 (4): 310–319. дои : 10.1177/1074248413484986 . ПМИД 23637119 . S2CID 19506044 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мехвар, Р.; Брокс, Д.Р. (май – август 2001 г.). «Стереоспецифическая фармакокинетика и фармакодинамика бета-адреноблокаторов у человека» . Журнал фармации и фармацевтических наук . 4 (2): 185–200. ПМИД 11466176 .
^ Огродовчик, М.; Детлафф, К.; Елинска, А. (2016). «Бета-блокаторы: современное состояние знаний и перспективы». Мини-обзоры по медицинской химии . 16 (1): 40–54. дои : 10.2174/1389557515666151016125948 . ПМИД 26471965 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лададж, Д.; Швингер, RHG; Бриксиус, К. (апрель 2012 г.). «Кардиоселективный бета-блокатор: фармакологические данные и их влияние на способность к физической нагрузке» . Сердечно-сосудистая терапия . 31 (2): 76–83. дои : 10.1111/j.1755-5922.2011.00306.x . ПМИД 22279967 .
^ Мистри, С.Н.; Бейкер, Дж.Г.; Фишер, премьер-министр; Хилл, С.Дж.; Гардинер, С.М.; Келлам, Б. (май 2013 г.). «Синтез, а также характеристика in vitro и in vivo высокоселективных частичных агонистов β1-адренорецепторов» . Журнал медицинской химии . 56 (10): 3852–3865. дои : 10.1021/jm400348g . ПМЦ 3694353 . ПМИД 23614528 .
^ Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, SW, ред. (2013). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 786–787 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .
^ Пуарье, Л.; Лакурсьер, Ю. (май 2012 г.). «Развивающаяся роль блокаторов β-адренергических рецепторов в лечении гипертонии». Канадский журнал кардиологии . 28 (3): 334–340. дои : 10.1016/j.cjca.2012.04.001 . ПМИД 22595449 .
^ Пьютер, О.; Суверейн, ПК; Клунгель, Огайо; Бюллер, А.; Кампхульсен, PW (2011). «Неселективное и селективное лечение бета-блокаторами и риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с сердечной недостаточностью» . Европейский журнал сердечной недостаточности . 13 (2): 220–226. дои : 10.1093/eurjhf/hfq176 . ПМИД 20947572 . S2CID 24667000 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Леднисер, Д. (1998). Стратегии синтеза и разработки органических лекарств . Канада: Джон Уайли и сыновья. стр. 37–41. ISBN 0-471-19657-6 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Панчгалле, СП; Гор, Р.Г.; Чаван, ИП; Калькоте, UR (август 2009 г.). «Органокаталитический энантиоселективный синтез β-блокаторов: (S)-пропранолола и (S)-нафтодипила». Тетраэдр: Асимметрия . 20 (15): 1767–1770. дои : 10.1016/j.tetasy.2009.07.002 .
^ Агустиан Дж.; Камаруддин, А.Х.; Бхатия, С. (октябрь 2010 г.). «Одиночные энантиомерные β-блокаторы - существующие технологии». Технологическая биохимия . 45 (10): 1587–1604. дои : 10.1016/j.procbio.2010.06.022 .
^ Лечат, П. (2008). «Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов в кардиологии: результаты исследований и клиническое применение». Актуальные темы в кардиологии . 10 (7): 7–44. дои : 10.4147/HTC-081000 .
^ Горр, Ф.; Вандеркеркхове, Х. (2010). «Бета-блокаторы: акцент на механизме действия. Какой бета-блокатор, когда и почему?». Акта Кардиол . 65 (5): 565–570. дои : 10.2143/AC.65.5.2056244 . ПМИД 21125979 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хайденрайх, Пенсильвания; Макдональд, КМ; Хасти, Т.; Фадель, Б.; Хаган, В.; и др. (1999). «Метаанализ исследований по сравнению β-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов при стабильной стенокардии». Журнал Американской медицинской ассоциации . 281 (20): 1927–1936. дои : 10.1001/jama.281.20.1927 . ПМИД 10349897 .
^ Де Стефано, LM; Ферраз, АЛБ; дос Аньос Феррейра, Алабама; Гут, Ал.; Когни, Алабама; и др. (октябрь 2013 г.). «Предикторы непереносимости бета-блокаторов и у пациентов после острого коронарного синдрома» . ПЛОС ОДИН . 8 (10): е77747. дои : 10.1371/journal.pone.0077747 . ПМЦ 3805571 . ПМИД 24167581 .
^ Фримантл, Н.; Клеланд, Дж.; Янг, П.; Мейсон, Дж.; Харрисон, Дж. (июнь 1999 г.). «β-блокада после инфаркта миокарда: систематический обзор и метарегрессионный анализ» . БМЖ . 318 (7200): 1730–1737. дои : 10.1136/bmj.318.7200.1730 . ПМК 31101 . ПМИД 10381708 .
^ Буи, Куинь (01 июня 2010 г.). «Первая линия лечения гипертонии» . Американский семейный врач . 81 (11): 1333–1335.
^ Окадзаки, О; Акацука, Н. (август 1996 г.). «Клиническое применение бета-блокаторов в качестве антиаритмического средства». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины . 54 (8): 2117–24. ПМИД 8810786 .
^ Ле, Д. Элизабет; Паскотто, Марко; Леонг-Пои, Ховард; Сари, Ибрагим; Микари, Антонио; Каул, Санджив (сентябрь 2013 г.). «Противовоспалительное и проангиогенное действие бета-блокаторов на модели хронической ишемической кардиомиопатии у собак: сравнение карведилола и метопролола» . Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (6): 384. doi : 10.1007/s00395-013-0384-7 . ПМЦ 3867789 . ПМИД 24072434 .
^ Бенаррох, Эдуардо Э. (декабрь 2012 г.). «Синдром постуральной тахикардии: гетерогенное и многофакторное расстройство» . Труды клиники Мэйо . 87 (12): 1214–1225. дои : 10.1016/j.mayocp.2012.08.013 . ПМЦ 3547546 . ПМИД 23122672 .
^ Трипати, Д; Хейс, ПК (октябрь 2013 г.). «Бета-блокаторы при портальной гипертензии: новые разработки и противоречия» . Печень Интернационал . 34 (5): 655–667. дои : 10.1111/liv.12360 . ПМИД 24134058 . S2CID 35802069 .
^ Аббуд, Х.; Ахмед, А.; Фернандес, Его Величество (декабрь 2011 г.). «Эссенциальный тремор: выбор правильного плана ведения вашего пациента» . Медицинский журнал Кливлендской клиники . 78 (12): 821–828. дои : 10.3949/ccjm.78a.10178 . ПМИД 22135272 . S2CID 58374 .
^ Чентофанти, М.; Манни, Г.; Грегори, Д.; Кокко, Ф.; Лоренцано, Д.; Буччи, MG (апрель 2000 г.). «Сравнительные острые эффекты 0,2% бримонидина по сравнению с 2% дорзоламидом в сочетании с бета-блокаторами при глаукоме» (PDF) . Архив клинической и экспериментальной офтальмологии Грефе = Архив клинической и экспериментальной офтальмологии Альбрехта фон Грефе . 238 (4): 302–5. дои : 10.1007/s004170050356 . hdl : 2108/54381 . ПМИД 10853928 . S2CID 20300467 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Подымов, Т.; Август, П. (2008). «Обновленная информация об использовании антигипертензивных препаратов во время беременности» . Гипертония . 51 (4): 960–969. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.106.075895 . ПМИД 18259046 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Маги, Луизиана; Дули, Л. (2003). «Поральные бета-блокаторы при легкой и умеренной гипертонии во время беременности» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2012 (3): CD002863. дои : 10.1002/14651858.CD002863 . ISSN 1469-493X . ПМЦ 8456320 . ПМИД 12917933 .
^ Бейтман, Б.; Эрнандес-Диас, С.; Хайбрехтс, К.; Пальмстен, К.; Моргун, Х.; Экер, Дж.; Фишер, М. (2012). «Способы амбулаторного применения антигипертензивных препаратов во время беременности среди пациентов, получающих медицинскую помощь» . Гипертония . 60 (4): 913–920. doi : 10.1161/ГИПЕРТОНИАХА.112.197095 . ПМК 3501756 . ПМИД 22966012 .
^ Абалос, Эдгардо; Дули, Леля; Стейн, Д. Вильгельм (6 февраля 2014 г.). «Антигипертензивная лекарственная терапия легкой и умеренной гипертензии во время беременности». Кокрейновская база данных систематических обзоров (2): CD002252. дои : 10.1002/14651858.CD002252.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМИД 24504933 .
^ Петерсен, К.М.; Хименес-Солем, Э.; Андерсен, Дж. Т.; Петерсен, М.; Бродбек, К.; Кобер, Л.; Торп-Педерсен, К.; Поульсен, HE (2012). «Лечение бета-блокаторами во время беременности и неблагоприятные исходы беременности: общенациональное когортное исследование» . БМЖ Опен . 2 (4): e001185. doi : 10.1136/bmjopen-2012-001185 . ПМК 3401834 . ПМИД 22815467 .
^ Якуб, М.; Бейтман, Британская Колумбия; Хо, Э.; Эрнандес-Диас, С.; Франклин, Дж. М.; Гудман, Дж. Э.; Хобан, РА (2013). «Риск врожденных пороков развития, связанных с воздействием β-блокаторов на ранних сроках беременности: метаанализ» . Гипертония . 62 (2): 375–381. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯХА.111.00833 . ПМК 4086784 . ПМИД 23753416 .
^ «Категории беременности FDA» (PDF) . Университет Вашингтона. Архивировано из оригинала (PDF) 14 декабря 2010 года . Проверено 11 ноября 2013 г.

[Goodman-1] Гудман, Л.С.; Хардман, Дж.Г.; Лимберд, Ю.Л.; Гилман, АГ (2001). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill International Editions. стр. 249–268. ISBN 0071124322 .

[Foye1-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, Юго-Запад (2008). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 410-411 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .

[Frishman1-3] Перейти обратно: ^а ^б Фришман, WH (декабрь 2008 г.). «Пятьдесят лет бета-блокаторов: революция в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний» . Кардиология сегодня . Проверено 5 ноября 2013 г.

[Quirke-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Квирк, В. (январь 2006 г.). «Применение теории на практике: Джеймс Блэк, теория рецепторов и разработка бета-блокаторов в ICI, 1958–1978» . Медицинская история . 50 (1): 69–92. дои : 10.1017/s0025727300009455 . ПМК 1369014 . ПМИД 16502872 .

[Gringauz-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Грингауз, А. (1997). Введение в медицинскую химию: как действуют лекарства и почему . Нью-Йорк: Wiley-VCH. стр. 428–438 . ISBN 0-471-18545-0 .

[Hara-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хара, Т. (2003). Инновации в фармацевтической промышленности: процесс открытия и разработки лекарств . Великобритания: Книги MPG. стр. 38–51. ISBN 1-84376-050-9 .

[Frishman2-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фришман, WH (апрель 2013 г.). «β-Адренергическая блокада при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 18 (4): 310–319. дои : 10.1177/1074248413484986 . ПМИД 23637119 . S2CID 19506044 .

[Mehvar-8] Перейти обратно: ^а ^б Мехвар, Р.; Брокс, Д.Р. (май – август 2001 г.). «Стереоспецифическая фармакокинетика и фармакодинамика бета-адреноблокаторов у человека» . Журнал фармации и фармацевтических наук . 4 (2): 185–200. ПМИД 11466176 .

[MiniRevMedChem2016-9] Огродовчик, М.; Детлафф, К.; Елинска, А. (2016). «Бета-блокаторы: современное состояние знаний и перспективы». Мини-обзоры по медицинской химии . 16 (1): 40–54. дои : 10.2174/1389557515666151016125948 . ПМИД 26471965 .

[Ladage-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лададж, Д.; Швингер, RHG; Бриксиус, К. (апрель 2012 г.). «Кардиоселективный бета-блокатор: фармакологические данные и их влияние на способность к физической нагрузке» . Сердечно-сосудистая терапия . 31 (2): 76–83. дои : 10.1111/j.1755-5922.2011.00306.x . ПМИД 22279967 .

[Mistry-11] Мистри, С.Н.; Бейкер, Дж.Г.; Фишер, премьер-министр; Хилл, С.Дж.; Гардинер, С.М.; Келлам, Б. (май 2013 г.). «Синтез, а также характеристика in vitro и in vivo высокоселективных частичных агонистов β1-адренорецепторов» . Журнал медицинской химии . 56 (10): 3852–3865. дои : 10.1021/jm400348g . ПМЦ 3694353 . ПМИД 23614528 .

[Foye2-12] Лемке, ТЛ; Уильямс, округ Колумбия; Рош, В.Ф.; Зито, SW, ред. (2013). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 786–787 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .

[Poirier-13] Пуарье, Л.; Лакурсьер, Ю. (май 2012 г.). «Развивающаяся роль блокаторов β-адренергических рецепторов в лечении гипертонии». Канадский журнал кардиологии . 28 (3): 334–340. дои : 10.1016/j.cjca.2012.04.001 . ПМИД 22595449 .

[Peuter-14] Пьютер, О.; Суверейн, ПК; Клунгель, Огайо; Бюллер, А.; Кампхульсен, PW (2011). «Неселективное и селективное лечение бета-блокаторами и риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с сердечной недостаточностью» . Европейский журнал сердечной недостаточности . 13 (2): 220–226. дои : 10.1093/eurjhf/hfq176 . ПМИД 20947572 . S2CID 24667000 .

[Lednicer-15] Перейти обратно: ^а ^б Леднисер, Д. (1998). Стратегии синтеза и разработки органических лекарств . Канада: Джон Уайли и сыновья. стр. 37–41. ISBN 0-471-19657-6 .

[Panchgalle-16] Перейти обратно: ^а ^б Панчгалле, СП; Гор, Р.Г.; Чаван, ИП; Калькоте, UR (август 2009 г.). «Органокаталитический энантиоселективный синтез β-блокаторов: (S)-пропранолола и (S)-нафтодипила». Тетраэдр: Асимметрия . 20 (15): 1767–1770. дои : 10.1016/j.tetasy.2009.07.002 .

[Agustian-17] Агустиан Дж.; Камаруддин, А.Х.; Бхатия, С. (октябрь 2010 г.). «Одиночные энантиомерные β-блокаторы - существующие технологии». Технологическая биохимия . 45 (10): 1587–1604. дои : 10.1016/j.procbio.2010.06.022 .

[Lechat-18] Лечат, П. (2008). «Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов в кардиологии: результаты исследований и клиническое применение». Актуальные темы в кардиологии . 10 (7): 7–44. дои : 10.4147/HTC-081000 .

[Gorre-19] Горр, Ф.; Вандеркеркхове, Х. (2010). «Бета-блокаторы: акцент на механизме действия. Какой бета-блокатор, когда и почему?». Акта Кардиол . 65 (5): 565–570. дои : 10.2143/AC.65.5.2056244 . ПМИД 21125979 .

[Heidenreich-20] Перейти обратно: ^а ^б Хайденрайх, Пенсильвания; Макдональд, КМ; Хасти, Т.; Фадель, Б.; Хаган, В.; и др. (1999). «Метаанализ исследований по сравнению β-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов при стабильной стенокардии». Журнал Американской медицинской ассоциации . 281 (20): 1927–1936. дои : 10.1001/jama.281.20.1927 . ПМИД 10349897 .

[DeStefano-21] Де Стефано, LM; Ферраз, АЛБ; дос Аньос Феррейра, Алабама; Гут, Ал.; Когни, Алабама; и др. (октябрь 2013 г.). «Предикторы непереносимости бета-блокаторов и у пациентов после острого коронарного синдрома» . ПЛОС ОДИН . 8 (10): е77747. дои : 10.1371/journal.pone.0077747 . ПМЦ 3805571 . ПМИД 24167581 .

[Freemantle-22] Фримантл, Н.; Клеланд, Дж.; Янг, П.; Мейсон, Дж.; Харрисон, Дж. (июнь 1999 г.). «β-блокада после инфаркта миокарда: систематический обзор и метарегрессионный анализ» . БМЖ . 318 (7200): 1730–1737. дои : 10.1136/bmj.318.7200.1730 . ПМК 31101 . ПМИД 10381708 .

[23] Буи, Куинь (01 июня 2010 г.). «Первая линия лечения гипертонии» . Американский семейный врач . 81 (11): 1333–1335.

[Okazaki-24] Окадзаки, О; Акацука, Н. (август 1996 г.). «Клиническое применение бета-блокаторов в качестве антиаритмического средства». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины . 54 (8): 2117–24. ПМИД 8810786 .

[Le-25] Ле, Д. Элизабет; Паскотто, Марко; Леонг-Пои, Ховард; Сари, Ибрагим; Микари, Антонио; Каул, Санджив (сентябрь 2013 г.). «Противовоспалительное и проангиогенное действие бета-блокаторов на модели хронической ишемической кардиомиопатии у собак: сравнение карведилола и метопролола» . Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (6): 384. doi : 10.1007/s00395-013-0384-7 . ПМЦ 3867789 . ПМИД 24072434 .

[Benarroch-26] Бенаррох, Эдуардо Э. (декабрь 2012 г.). «Синдром постуральной тахикардии: гетерогенное и многофакторное расстройство» . Труды клиники Мэйо . 87 (12): 1214–1225. дои : 10.1016/j.mayocp.2012.08.013 . ПМЦ 3547546 . ПМИД 23122672 .

[27] Трипати, Д; Хейс, ПК (октябрь 2013 г.). «Бета-блокаторы при портальной гипертензии: новые разработки и противоречия» . Печень Интернационал . 34 (5): 655–667. дои : 10.1111/liv.12360 . ПМИД 24134058 . S2CID 35802069 .

[Abboud-28] Аббуд, Х.; Ахмед, А.; Фернандес, Его Величество (декабрь 2011 г.). «Эссенциальный тремор: выбор правильного плана ведения вашего пациента» . Медицинский журнал Кливлендской клиники . 78 (12): 821–828. дои : 10.3949/ccjm.78a.10178 . ПМИД 22135272 . S2CID 58374 .

[Centofanti-29] Чентофанти, М.; Манни, Г.; Грегори, Д.; Кокко, Ф.; Лоренцано, Д.; Буччи, MG (апрель 2000 г.). «Сравнительные острые эффекты 0,2% бримонидина по сравнению с 2% дорзоламидом в сочетании с бета-блокаторами при глаукоме» (PDF) . Архив клинической и экспериментальной офтальмологии Грефе = Архив клинической и экспериментальной офтальмологии Альбрехта фон Грефе . 238 (4): 302–5. дои : 10.1007/s004170050356 . hdl : 2108/54381 . ПМИД 10853928 . S2CID 20300467 .

[Podymow-30] Перейти обратно: ^а ^б Подымов, Т.; Август, П. (2008). «Обновленная информация об использовании антигипертензивных препаратов во время беременности» . Гипертония . 51 (4): 960–969. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.106.075895 . ПМИД 18259046 .

[:0-31] Перейти обратно: ^а ^б Маги, Луизиана; Дули, Л. (2003). «Поральные бета-блокаторы при легкой и умеренной гипертонии во время беременности» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2012 (3): CD002863. дои : 10.1002/14651858.CD002863 . ISSN 1469-493X . ПМЦ 8456320 . ПМИД 12917933 .

[Bateman-32] Бейтман, Б.; Эрнандес-Диас, С.; Хайбрехтс, К.; Пальмстен, К.; Моргун, Х.; Экер, Дж.; Фишер, М. (2012). «Способы амбулаторного применения антигипертензивных препаратов во время беременности среди пациентов, получающих медицинскую помощь» . Гипертония . 60 (4): 913–920. doi : 10.1161/ГИПЕРТОНИАХА.112.197095 . ПМК 3501756 . ПМИД 22966012 .

[33] Абалос, Эдгардо; Дули, Леля; Стейн, Д. Вильгельм (6 февраля 2014 г.). «Антигипертензивная лекарственная терапия легкой и умеренной гипертензии во время беременности». Кокрейновская база данных систематических обзоров (2): CD002252. дои : 10.1002/14651858.CD002252.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМИД 24504933 .

[Petersen-34] Петерсен, К.М.; Хименес-Солем, Э.; Андерсен, Дж. Т.; Петерсен, М.; Бродбек, К.; Кобер, Л.; Торп-Педерсен, К.; Поульсен, HE (2012). «Лечение бета-блокаторами во время беременности и неблагоприятные исходы беременности: общенациональное когортное исследование» . БМЖ Опен . 2 (4): e001185. doi : 10.1136/bmjopen-2012-001185 . ПМК 3401834 . ПМИД 22815467 .

[Yakoob-35] Якуб, М.; Бейтман, Британская Колумбия; Хо, Э.; Эрнандес-Диас, С.; Франклин, Дж. М.; Гудман, Дж. Э.; Хобан, РА (2013). «Риск врожденных пороков развития, связанных с воздействием β-блокаторов на ранних сроках беременности: метаанализ» . Гипертония . 62 (2): 375–381. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯХА.111.00833 . ПМК 4086784 . ПМИД 23753416 .

[FDA-36] «Категории беременности FDA» (PDF) . Университет Вашингтона. Архивировано из оригинала (PDF) 14 декабря 2010 года . Проверено 11 ноября 2013 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

v т и Бета-блокаторы ( C07 )
β, non-selective	Alprenolol Bopindolol Bupranolol Carteolol Cloranolol Mepindolol Nadolol Oxprenolol Penbutolol Pindolol/Iodopindolol Propranolol^# Sotalol Tertatolol Timolol^#
β₁-selective	Acebutolol Atenolol Betaxolol Bevantolol Bisoprolol^# Celiprolol Epanolol Esmolol Landiolol Metoprolol Nebivolol Practolol Talinolol
β₂-selective	Butaxamine
α₁- + β-selective	Arotinolol Carvedilol Labetalol
^#WHO-EM ^‡Withdrawn from market Clinical trials: ^†Phase III ^§Never to phase III