Кук -Хейлброн синтез тиазола
Синтез тиазола Кука -Хейлброна подчеркивает образование 5-аминотиазолов посредством химической реакции α-аминонитрилов или аминоцианоацетатов с дитеоцидом, углеродным дисульфидом, оксисульфидом углерода или изотиоцианатами при комнатной температуре и при легких или водных условиях. [ 1 ] [ 2 ] Изменение заместителей на 2 -й и 4 -й положении тиазола вводится путем выбора различных комбинаций стартовых реагентов. [ 2 ]
Эта реакция была впервые обнаружена в 1947 году Аланом Х. Куком, сэром Яном Хейлброном и Аль Леви, и отмечает один из первых примеров синтеза 5-аминотиазола со значительным урожайностью и разнообразием в области масштаба. [ 1 ] До их открытия 5-аминотиазолы были относительно неизвестным классом соединений, но представляли синтетический интерес и полезность. [ 1 ] [ 3 ] Их ведущая публикация иллюстрировала образование 5-амино-2-бензилтиазола и 5-амино-4-карбэтокси-2-бензилтиазола путем реагирования дитиофенилаксусной кислоты с аминоацетонитрилом и этиламиноцианоацетатом соответственно. [ 1 ] Последующие эксперименты Кука и Хейлброна, подробно описанные в своей серии публикаций под названием «Исследования в серии азола», описывают ранние попытки расширить объем синтеза 5-аминотиазола, а также использовать 5-аминотиазолы в образовании пуринов и пиридинов . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
| Кук-Хейлброн синтез тиазола | |
|---|---|
| Назван в честь | Алан Х. Кук Ян Хейлброн |
| Тип реакции | Реакция формирования кольца |
Механизм
[ редактировать ]
На первом этапе механизма реакции синтеза 5-аминотиазола из α-аминонитрильного и углеродного дисульфида, одинокой пары на азоте α-аминонитрила [ 7 ] выполняет нуклеофильную атаку на слегка электропозитивный углерод дисульфида углерода. Эта реакция добавления углерода-сульфы толкает электроны из двойной связи на один из атомов серы. Действуя в качестве основания Льюиса , атом серы жертвует свои электроны на атом углерода нитрила, образуя связку с серной углеродной сигма во внутримолекулярной циклизации 5-экзо-диг . Эта циклизация образует 5-имино-2 тиазолидиновое соединение, которое подвергается тавтомеризации , когда основание , такое как вода, абстрагирует гидрогины в положениях 3 и 4. Электроны из сигмы углерода-гидрогена. , образуя две новые двойные связи с соседними атомами углерода и катализируя образование двух новых азот-гидрогена и серная гидроген-сигма связи. Эта таутомеризация происходит потому, что она термодинамически благоприятна, что дает ароматический конечный продукт: 5-аминотиазол.
Приложения
[ редактировать ]Несколько случаев применения синтеза тиазола Кука -Хейлброна встречаются в литературе. [ 2 ] В последние годы модификации синтеза тиазола Ханцша являются наиболее распространенными, отчасти из-за его простоты в внедрении разнообразия R-группы. [ 8 ]
Однако в 2008 году Scott et al. Использовал синтез Кука-Хейлброна в их подходе к синтезированию романа пиридил и ингибиторов тиазолил бисамида CSF-1R для использования в новой терапии рака. [ 9 ] Пара соединений, которые были проанализированы на противораковую активность in vivo, содержали производные тиазола, которые были синтезированы с использованием подхода Кука-Хейлброна. Например, 2-метил-5-аминотиазолы готовили посредством конденсации и циклизации аминоацетонитрила и этидитиоцетата в рамках синтеза тиазолил- бисаминов : [ 9 ]
Актуальность
[ редактировать ]Тиазолы являются важными компонентами многих биологически активных соединений, что делает их важными функциями в дизайне лекарств . [ 10 ] Тиазолы обнаружены в ряде фармакологических соединений, таких как тиазофурин и дазатиниб (противогрибковые агенты), ритонавир (анти-ВИЧ-препарат), равуконазол (противогрибковой агент), мелоксикам и фентязак (противовоспалительные агенты) и низатин (анти-ulcer-агент ) [ 10 ]
Следовательно, понимание и применение ряда подходов к синтезам тиазолов способствует большей гибкости как при проектировании лекарств, так и в оптимизации синтетических путей.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Кук, А. ч; Хейлброн, Ян (1947). «Исследования в серии азола. Часть I. Новый путь к 5-аминотиазолам». J. Chem. Соц 1 : 1594–1598. doi : 10.1039/jr9470001594 . PMID 18898853 .
- ^ Jump up to: а беременный в Ли, Дж. (2013). Гетероциклическая химия при обнаружении лекарств . Хобокен, Нью -Джерси: Уайли.
- ^ Jump up to: а беременный Кук, ах; Хейлброн, Ян; Леви, Ал (1947). «319. Исследования в серии азола. Часть II. Взаимодействие α-амино-нитрилов и дисульфида углерода». J. Chem. Соц : 1598–1609. doi : 10.1039/jr9470001598 . ISSN 0368-1769 .
- ^ Кук, ах; Хейлброн, Ян; Махадеван, AP (1949). «225. Исследования в серии азола. Часть XI. Взаимодействие α-амино-нитрилов, сероводорогового серо и кетонов». J. Chem. Соц : 1061–1064. doi : 10.1039/jr9490001061 . ISSN 0368-1769 .
- ^ Кук, ах; Хейлброн, Ян; Макдональд, SF; Махадеван, AP (1949). «226. Исследования в серии азола. Часть XII. Некоторые тиазолопиримидины». Журнал химического общества (возобновляется) : 1064. DOI : 10.1039/jr9490001064 . ISSN 0368-1769 .
- ^ Кук, ах; Дэвис, AC; Хейлброн, Ян; Томас, GH (1949). «228. Исследования в серии азола. Часть XIV. Новый синтез пуринов». Журнал химического общества (возобновление) : 1071. doi : 10.1039/jr9490001071 . ISSN 0368-1769 .
- ^ Ли, Дж. (2004). Название реакции Набор подробных механизмов и синтетических применений, Пятое издание . Springer International Publishing.
- ^ Hantzsch, A.; Вебер, JH (июль 1887 г.). «О связях тиазола (пиридины серии тиофена)» . Отчеты немецкого химического общества . 20 (2): 3118–3132. Doi : 10.1002/cber.188702002200 . ISSN 0365-9496 .
- ^ Jump up to: а беременный Скотт, Дэвид А.; Аквила, Брайан М.; Беберниц, Джеральдин А.; Кук, Дональд Дж.; Дакин, Les A.; Deegan, Tracy L.; Хаттерсли, Морин М.; Ioannidis, Stephanos; Лайн, Пол Д. (2008). «Ингибиторы пиридил и тиазолил бисамид CSF-1R для лечения рака». Биоорганические и лекарственные химические письма . 18 (17): 4794–4797. doi : 10.1016/j.bmcl.2008.07.093 . ISSN 0960-894X . PMID 18694641 .
- ^ Jump up to: а беременный Аяти, Адиль; Эмами, Саид; Асадипур, Али; Шафи, Аббас; Foroumadi, Alireza (2015). «Недавние применения 1,3-тиазольной основной структуры в идентификации новых соединений свинца и обнаружения лекарств». Европейский журнал по лекарственной химии . 97 : 699–718. doi : 10.1016/j.ejmech.2015.04.015 . ISSN 0223-5234 . PMID 25934508 .