Синтез Кори – Хауса

Синтез Кори-Хауса (также называемый реакцией Кори-Познера-Уайтсайдса-Хауса и другими перестановками) представляет собой органическую реакцию , которая включает реакцию лития диорганилкупрата ( ${\ce {R_{2}CuLi}}$ ) с органическим галогенидом или псевдогалогенидом ( ${\ce {R'-X}}$ ) с образованием нового алкана , а также плохо определенных медьорганических соединений и (псевдо)галогенида лития в качестве побочных продуктов. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Что ⁺[R–Cu–R] ⁻ + R ′ –X → R–R ′ + «R–Cu» + LiX

В принципе, эквивалент карбаниона, такой как литийорганический агент или реактив Гриньяра , может напрямую (без меди) реагировать с алкилгалогенидом в реакции нуклеофильного замещения с образованием новой связи углерод-углерод. Однако, за исключением использования ацетилидов металлов в качестве нуклеофилов, такой процесс на практике редко работает хорошо из-за обмена металл-галоген и/или образования больших количеств побочных продуктов восстановления или элиминирования. ^{[ 4 ]} В качестве решения этой проблемы реакция Кори-Хауса представляет собой общий и высокопроизводительный метод соединения двух алкильных групп или алкильной группы и арильной группы.

Объем

Область применения синтеза Кори-Хауса исключительно широка, и в нее входит ряд диорганилкупратов лития (R ₂ CuLi, R = 1°, 2° или 3° алкил , арил или алкенил ) и органил(псевдо)галогенидов (RX, R = метил , бензил , аллил , 1° или циклический 2° алкил, арил или алкенил и X = Br, I, OTs или OTf ; X = Cl является маргинальным) будет подвергаться связыванию в качестве партнеров нуклеофильного и электрофильного взаимодействия соответственно. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Реакция обычно протекает при комнатной температуре или ниже в эфирном растворителе. Благодаря широкому спектру применимых партнеров сочетания, толерантности к функциональным группам и простоте эксплуатации синтез Кори-Хауса является мощным и практичным инструментом для синтеза сложных органических молекул. Однако, в качестве ограничений, затрудненные (2° или 3°) алкилгалогениды обычно являются неудачными или низковыходными субстратами для синтеза Кори-Хауса. Более того, алкинилкупраты обычно инертны при обычных условиях сочетания. Образование арил-арильных связей также неэффективно и гораздо эффективнее достигается с помощью палладиевого катализа .

Процесс и механизм реакции

Синтезу Кори-Хауса предшествуют два предварительных этапа приготовления необходимого реагента Гилмана из алкилгалогенида. На первом этапе алкилгалогенид обрабатывают металлическим литием в сухом эфире для получения алкиллитиевого реагента RLi. Исходным алкилгалогенидом для стадии литиирования может быть первичный, вторичный или третичный алкилхлорид, бромид или иодид:

R–X + 2 Li° → RLi + Li ⁺Х ^–

На втором этапе диалкилкурат лития , также известный как реагент Гилмана (названный в честь Генри Гилмана из Университета штата Айова получают из алкиллития путем обработки йодидом меди (I) (CuI) в реакции трансметаллирования ):

2 RLi + CuI → Li ⁺[R–Cu–R] ^– + ЛиИ

Если использование алкиллитиевых реагентов исключено из-за несовместимости функциональных групп, в качестве альтернативы для приготовления медьорганического реагента можно рассматривать трансметаллирование из других металлов (например, Mg, Zn, Al, B).

Процесс синтеза Кори-Хауса представляет собой реакцию между медьорганическим реагентом, обычно диалкилкупратом лития, полученным выше, и вторым алкил(псевдо)галогенидом или арилйодидом. В результате образуется связь C–C между двумя органическими фрагментами:

Что ⁺[R–Cu–R] ^– + R'–X → R–R' + «RCu» + LiX

Из стехиометрии очевидно, что один эквивалент группы R тратится впустую в виде плохо охарактеризованной разновидности алкилмеди (вероятно, полимерной; обычно превращается в RH при водной обработке) в наиболее распространенной форме синтеза Кори-Хауса. Чтобы избежать этого в случаях, когда R является ценным или сложным фрагментом, реагент (R)(RU ₎ CuM, где RU _— непередаваемый фиктивный лиганд (например, RU ₌ циано, алкинил, 2-тиенил и т. д.) можно приготовить и использовать вместо этого.

Когда R и R' различны, получается только перекрестное произведение R – R'; R–R или R’–R’ не образуются в значительных количествах. Таким образом, реакция Кори-Хауса является примером реакции кросс-сочетания. Синтез Кори-Хауса, по сути, является одной из самых ранних открытых реакций кросс-сочетания, опосредованных переходными металлами (или катализируемых, см. Ниже).

В случае алкилбромидов и тозилатов инверсия конфигурации наблюдается при использовании конфигурационно чистого алкилэлектрофила. Считается, что реакция протекает по механизму, подобному S _N 2 , с образованием меди(III), которая подвергается восстановительному элиминированию с образованием продукта сочетания. При использовании алкилйодидов наблюдается перемешивание конфигурации и образование продуктов циклизации алкилйодидов с олефиновой связью, что указывает на участие радикалов.

Чтобы эта реакция протекала успешно, партнером сочетания алкил(псевдо)галогенида должен быть метил, бензил, аллил, 1° алкил или 2° циклоалкил. В большинстве случаев 3°- и ациклические 2°-электрофилы дают неудовлетворительные результаты. (Однако недавние модификации, которые позволяют успешно использовать 2 °-электрофилы, см. ниже.) С другой стороны, стерически затрудненные медьорганические реагенты, включая 3 ° и другие разветвленные алкильные реагенты, обычно переносятся. ^{[ 7 ]} Однако арилбромиды, иодиды и сульфонаты, которые обычно не подвергаются нуклеофильному замещению в отсутствие переходного металла, могут успешно использоваться в качестве партнеров сочетания. ^{[ 6 ]}

Каталитическая версия

В 1971 году Джей Кочи сообщил, что реагенты Гриньяра и алкилбромиды можно соединить с использованием каталитического количества тетрахлоркупрата (II) лития. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} процесс, который Шлоссер и Фуке распространили на алкилтозилаты. ^{[ 10 ]} В каталитическом процессе реактив Гриньяра подвергается трансметаллированию с солью или комплексом меди с образованием органокупрата в качестве каталитического промежуточного продукта, который затем вступает в реакцию с (псевдо)галогенидным электрофилом с образованием продукта сочетания, высвобождением меди и завершением каталитического цикла. .

В недавно открытых условиях, используя TMEDA в качестве лиганда для меди и метоксида лития в качестве базовой добавки, теперь можно связывать 1°, 2° и 3° реагенты Гриньяра с 1° и 2° алкилбромидами и тозилатами с высокими выходами. с почти исключительной стереоинверсией. Даже β-разветвленные 2°-алкилтозилаты реагируют с образованием продукта сочетания с умеренным выходом, что значительно расширяет возможности каталитического синтеза Кори-Хауса (сочетание Кочи-Шлоссера). ^{[ 11 ]}

Фон

Хотя о сочетании медьорганических соединений и бромистого аллила сообщил еще в 1936 году Генри Гилман (Университет штата Айова), ^{[ 12 ]} эта реакция была полностью разработана четырьмя химиками-органиками (двумя из Гарварда и двумя из Массачусетского технологического института):

Э. Дж. Кори ( Гарвардский университет ), научный руководитель Гэри Познера
Гэри Х. Познер ( Университет Джонса Хопкинса ), в то время студент Гарвардского университета
Джордж М. Уайтсайдс ( Массачусетский технологический институт ; позже Гарвардский университет), младший коллега Герберта Хауса
Герберт О. Хаус (Массачусетский технологический институт; позже Технологический институт Джорджии )

См. также

Ссылки

^ Познер, GH (1975). «Реакции замещения с использованием медьорганических реагентов». Органические реакции . Том. 22. С. 253–400. дои : 10.1002/0471264180.или 022.02 . ISBN 978-0471264187 .
^ Кори, Элиас Дж.; Познер, Гэри Х. (19 июля 1967 г.). «Селективное образование углерод-углеродных связей между разнородными группами с использованием медьорганических реагентов». Журнал Американского химического общества . 89 (15): 3911–3912. дои : 10.1021/ja00991a049 .
^ Хаус, Герберт О.; Респесс, Уильям Л.; Уайтсайдс, Джордж М. (1 октября 1966 г.). «Химия карбанионов. XII. Роль меди в сопряженном присоединении металлоорганических реагентов». Журнал органической химии . 31 (10): 3128–3141. дои : 10.1021/jo01348a012 .
^ Однако см. Сочетание Вюрца для случаев, когда натрийорганический реагент, полученный in situ, реагирует с алкилгалогенидом.
^ Липшуц, Брюс Х. (2002). Шлоссер, Манфред (ред.). Металлоорганические соединения в синтезе: Учебное пособие . Уайли. стр. 665–815. ISBN 978-0471984160 .
^ Jump up to: ^а ^б Уайтсайдс, Джордж М.; Фишер, Уильям Ф.; Сан Филиппо, Джозеф; Баше, Роберт В.; Хаус, Герберт О. (1 августа 1969 г.). «Реакция диалкил- и диарилкупратов лития с органическими галогенидами». Журнал Американского химического общества . 91 (17): 4871–4882. дои : 10.1021/ja01045a049 . ISSN 0002-7863 .
^ В типичном примере дибутилкупрат лития реагирует с 2-бромпентаном, образуя продукт сочетания с выходом всего 12%. Однако купратные реагенты, производные арила, могут успешно реагировать. Например, дифенилкупрат лития реагирует с ( R )-2-бромбутаном (73–78% ее) с образованием ( S )-2-фенилбутана (67–68% ее) с выходом 67–87% (стереоинверсия 84–92%). .
^ ТАМУРА, М.; КОЧИ, Дж. (1 января 1971 г.). «Сочетание реагентов Гриньяра с органическими галогенидами». Синтез . 1971 (6): 303–305. дои : 10.1055/s-1971-35043 . ISSN 0039-7881 .
^ Кочи, Джей К. (1978). Металлоорганические механизмы и катализ . Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 381–386. ISBN 978-0-12-418250-9 .
^ Фуке, Герд; Шлоссер, Манфред (1 января 1974 г.). «Улучшение углерод-углеродной связи посредством контролируемого медного катализа». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 13 (1): 82–83. дои : 10.1002/anie.197400821 . ISSN 1521-3773 .
^ Ян, Чу-Тин; Чжан, Чжэнь-Ци; Лян, Цзюнь; Лю, Цзин-Хуэй; Лу, Сяо-Ю; Чен, Хуан-Хуан; Лю, Лэй (11 июля 2012 г.). «Катализируемое медью перекрестное сочетание неактивированных вторичных алкилгалогенидов и тозилатов со вторичными алкильными реагентами Гриньяра». Журнал Американского химического общества . 134 (27): 11124–11127. дои : 10.1021/ja304848n . ISSN 0002-7863 . ПМИД 22734716 .
^ Гилман, Генри; Стрэйли, Джеймс М. (2010). «Относительная реакционная способность металлоорганических соединений. XIII. Медь и серебро». Коллекция химических предприятий Нидерландов . 55 (10): 821–834. дои : 10.1002/recl.19360551003 . ISSN 0165-0513 .

[1] Познер, GH (1975). «Реакции замещения с использованием медьорганических реагентов». Органические реакции . Том. 22. С. 253–400. дои : 10.1002/0471264180.или 022.02 . ISBN 978-0471264187 .

[2] Кори, Элиас Дж.; Познер, Гэри Х. (19 июля 1967 г.). «Селективное образование углерод-углеродных связей между разнородными группами с использованием медьорганических реагентов». Журнал Американского химического общества . 89 (15): 3911–3912. дои : 10.1021/ja00991a049 .

[3] Хаус, Герберт О.; Респесс, Уильям Л.; Уайтсайдс, Джордж М. (1 октября 1966 г.). «Химия карбанионов. XII. Роль меди в сопряженном присоединении металлоорганических реагентов». Журнал органической химии . 31 (10): 3128–3141. дои : 10.1021/jo01348a012 .

[4] Однако см. Сочетание Вюрца для случаев, когда натрийорганический реагент, полученный in situ, реагирует с алкилгалогенидом.

[5] Липшуц, Брюс Х. (2002). Шлоссер, Манфред (ред.). Металлоорганические соединения в синтезе: Учебное пособие . Уайли. стр. 665–815. ISBN 978-0471984160 .

[:0-6] Jump up to: ^а ^б Уайтсайдс, Джордж М.; Фишер, Уильям Ф.; Сан Филиппо, Джозеф; Баше, Роберт В.; Хаус, Герберт О. (1 августа 1969 г.). «Реакция диалкил- и диарилкупратов лития с органическими галогенидами». Журнал Американского химического общества . 91 (17): 4871–4882. дои : 10.1021/ja01045a049 . ISSN 0002-7863 .

[7] В типичном примере дибутилкупрат лития реагирует с 2-бромпентаном, образуя продукт сочетания с выходом всего 12%. Однако купратные реагенты, производные арила, могут успешно реагировать. Например, дифенилкупрат лития реагирует с ( R )-2-бромбутаном (73–78% ее) с образованием ( S )-2-фенилбутана (67–68% ее) с выходом 67–87% (стереоинверсия 84–92%). .

[8] ТАМУРА, М.; КОЧИ, Дж. (1 января 1971 г.). «Сочетание реагентов Гриньяра с органическими галогенидами». Синтез . 1971 (6): 303–305. дои : 10.1055/s-1971-35043 . ISSN 0039-7881 .

[9] Кочи, Джей К. (1978). Металлоорганические механизмы и катализ . Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 381–386. ISBN 978-0-12-418250-9 .

[10] Фуке, Герд; Шлоссер, Манфред (1 января 1974 г.). «Улучшение углерод-углеродной связи посредством контролируемого медного катализа». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 13 (1): 82–83. дои : 10.1002/anie.197400821 . ISSN 1521-3773 .

[11] Ян, Чу-Тин; Чжан, Чжэнь-Ци; Лян, Цзюнь; Лю, Цзин-Хуэй; Лу, Сяо-Ю; Чен, Хуан-Хуан; Лю, Лэй (11 июля 2012 г.). «Катализируемое медью перекрестное сочетание неактивированных вторичных алкилгалогенидов и тозилатов со вторичными алкильными реагентами Гриньяра». Журнал Американского химического общества . 134 (27): 11124–11127. дои : 10.1021/ja304848n . ISSN 0002-7863 . ПМИД 22734716 .

[12] Гилман, Генри; Стрэйли, Джеймс М. (2010). «Относительная реакционная способность металлоорганических соединений. XIII. Медь и серебро». Коллекция химических предприятий Нидерландов . 55 (10): 821–834. дои : 10.1002/recl.19360551003 . ISSN 0165-0513 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]