Комбинирует синтез хинолина

Синтез хинолина Комба — химическая реакция , о которой впервые сообщил Комб в 1888 году. Дальнейшие исследования и обзоры синтеза хинолина Комба и его вариаций были опубликованы Алямкиной и др ., Бергстрем и Франклин, Рожденный, и Джонсон и Мэтьюз.

Комба Синтез хинолина часто используется для получения 2,4-замещенной основной цепи хинолина и уникален тем, что в нем используется β- дикетона субстрат , который отличается от других методов получения хинолина , таких как синтез Конрада-Лимпаха и реакция Дёбнера. .

The Combes quinoline synthesis

Он включает конденсацию незамещенных анилинов ( 1 ) с β- дикетонами ( 2 ) с образованием замещенных хинолинов ( 4 ) после катализируемого кислотой замыкания кольца промежуточного основания Шиффа ( 3 ).

Механизм

Combes Quinoline Synthesis Mechanism

Механизм реакции претерпевает три основных этапа, первый из которых - протонирование кислорода на карбониле в β-дикетоне , который затем подвергается реакции нуклеофильного присоединения с анилином . переносом За внутримолекулярным протона следует механизм Е2 , который заставляет молекулу воды покинуть клетку. Депротонирование атома азота приводит к образованию основания Шиффа , которое таутомеризуется с образованием енамина , который протонируется с помощью кислотного катализатора, которым обычно является концентрированная серная кислота (H ₂ SO ₄ ). Вторым важным шагом, который также является этапом, определяющим скорость , является аннелирование молекулы. Сразу после аннуляции происходит перенос протона, устраняющий положительный формальный заряд атома азота. Затем спирт замещенный протонируется с последующей дегидратацией молекулы , в результате чего в конечном продукте образуется хинолин .

Региоселективность

На образование хинолинового продукта влияет взаимодействие как стерических , так и электронных эффектов . В недавнем исследовании Sloop исследовали, как заместители будут влиять на региоселективность продукта, а также на скорость реакции на этапе определения скорости в модифицированном пути Комба, который дает трифторметилхинолин в качестве продукта . Слуп сосредоточил особое внимание на влиянии замещенных трифторметил-β-дикетонов и замещенных анилинов на скорость образования хинолина . Одной из модификаций обычного синтеза хинолина Комба было использование смеси полифосфорной кислоты (PPA) и различных спиртов (Слуп в своем эксперименте использовал этанол ). Смесь давала на основе полифосфорного эфира (PPE) катализатор , который оказался более эффективным в качестве дегидратирующего агента, чем концентрированная серная кислота (H ₂ SO ₄ ), которая обычно используется в синтезе хинолина Комба . С помощью модифицированного синтеза Комба два возможных региоизомера были найдены _{: 2-CF 3-} и 4-CF ₃ -хинолины. Было замечено, что стерические эффекты заместителей играют более важную роль в электрофильных ароматических соединениях. аннуляции этап определяющим скорость , по сравнению с начальным нуклеофильным присоединением анилина этапом , к дикетону , который является . что увеличение объема группы R на дикетоне Было также обнаружено , и использование анилинов метоксизамещенных приводит к образованию 2-CF ₃ - хинолинов . Если хлор- или фторанилины используются , основным продуктом будет _{4-CF 3} региоизомер . В исследовании делается вывод, что взаимодействие стерических и электронных эффектов приводит к преимущественному образованию 2-CF ₃ - хинолинов , что дает нам некоторую информацию о том, как манипулировать синтезом хинолина Комба для образования желаемого региоизомера в качестве продукта.

Хинолиновая структура

Важность синтеза хинолина

Существует несколько способов синтеза хинолина , одним из которых является хинолина синтез Комба . Синтез производных хинолина получил широкое распространение в биомедицинских исследованиях благодаря эффективности синтетических методов, а также относительной дешевизне производства этих соединений, которые также можно производить в больших масштабах. Хинолин — важное гетероциклическое производное, которое служит строительным блоком для многих фармакологических синтетических соединений . Хинолин и его производные обычно используются в противомалярийных препаратах, фунгицидах, антибиотиках, красителях и ароматизаторах. Хинолин и его производные также играют важную роль в других биологических соединениях, которые участвуют в сердечно-сосудистой, противораковой и противовоспалительной активности. Кроме того, исследователи, такие как Луо Цзай-ган и др. , недавно изучили синтез и использование производных хинолина в качестве интегразы ВИЧ-1 ингибиторов . Они также изучили, как размещение заместителей в производных хинолина влияет на первичную ингибирующую активность против ВИЧ.

См. также

• Реакция Конрада-Лимпаха
• Реакция Дёбнера
• Реакция Дёбнера-Миллера
• Скрауп-синтез

Дальнейшее чтение

• Алямкина Е.А.; Ямашкин, С.А.; Артаева Н.Н.; Юровская, М.А. (2010). «Использование 4-амино-2-фенилиндолов в синтезе пирролохинолинов реакцией Комба». Вестник Московского университета по химии . 65 (5): 335–340. дои : 10.3103/s0027131410050111 . S2CID   94147793 .
• Бергстром Ф.В. и Франклин ЕС. Гексаациловые соединения: пиридин, хинолин и изохинолин в гетероциклических азотистых соединениях. Калифорния: Химический факультет Стэнфордского университета, 1944 , 156.
• Родился, Дж. Л. (1972). «Механизм образования бензо[g]хинолинов по реакции Комба». Дж. Орг. Хим . 37 (24): 3952–3953. дои : 10.1021/jo00797a045 .
• Джонсон, штат Вашингтон; Мэтьюз, Ф.Дж. (1944). «Исследования циклизации в бензохинолиновом ряду». Дж. Ам. хим. Соц . 66 (2): 210–215. дои : 10.1021/ja01230a016 .
• Луо, З.Г.; Цзэн, CC; Ван, Ф.; ОН; Ван, CX (2009). «Синтез и биологическая активность производных хинолина как ингибиторов интегразы ВИЧ-1». хим. Рез. Китайские университеты . 25 : 841–845.
• Мисани, Ф.; Богерт, Монтана (1945). «Поиск лучших лекарств от тропических болезней. III. Дальнейшие эксперименты в группе хинолинов». Дж. Орг. Хим . 10 (5): 458–463. дои : 10.1021/jo01181a012 . ПМИД   21004582 .
• Робертс, Э.; Тернер, Э.Э. (1927). «Факторы, контролирующие образование некоторых производных хинолина, и новый аспект проблемы замещения в ряду хинолина». Дж. Хим. Соц. : 1832–1857. дои : 10.1039/jr9270001832 .
• Слуп, Джей Си (2009). «Образование хинолина посредством модифицированной реакции Комба: исследование кинетики, эффектов заместителей и механизмов» . Дж. Физ. Орг. Хим . 22 (2): 110–117. дои : 10.1002/poc.1433 .