✖


Jump to content

Перегруппировка Аза-Коупа

Перегруппировка Аза-Коупа
Назван в честь Артур С. Коуп
Тип реакции Реакция перегруппировки
Идентификаторы
RSC Идентификатор онтологии RXNO: 0000197

Перегруппировки, особенно те, которые могут участвовать в каскадных реакциях , такие как перегруппировки аза-Копа , имеют большое практическое, а также концептуальное значение в органической химии из-за их способности быстро создавать сложную структуру из простых исходных материалов. Перегруппировки аза-Коупа являются примерами гетероатомных версий перегруппировки Коупа , которая представляет собой [3,3] -сигматропную перегруппировку , которая сдвигает одинарные и двойные связи между двумя аллильными компонентами. В соответствии с правилами Вудворда-Хоффмана термические аза-Коуповые перегруппировки протекают супрафациально . [1] Перегруппировки аза-копе обычно классифицируются по положению азота в молекуле (см. рисунок):

1,2 и 3 аза-коповские перегруппировки.
The 1,2, and 3 aza-Cope rearrangements

Первым примером перегруппировки аза-Коупа была повсеместная катионная перегруппировка 2-аза-Копа , которая происходит при температурах на 100-200 ° C ниже, чем перегруппировка Коупа, из-за легкого характера перегруппировки. [2] Легкий характер этой перегруппировки объясняется как тем фактом, что катионный 2-аза-копе по своей сути термонейтрален, что означает отсутствие предвзятости в отношении исходного материала или продукта, так и наличием заряженного гетероатома в молекуле, который снижает активационный барьер . Менее распространены перегруппировка 1-аза-Копе и перегруппировка 3-аза-Копе , которые являются микроскопической противоположностью друг друга. Перегруппировки 1- и 3-аза-копе имеют высокие активационные барьеры и ограниченную синтетическую применимость, что объясняет их относительную неясность. [3] [4] [5]

Чтобы максимизировать свою синтетическую полезность, катионную перегруппировку 2-аза-копе обычно сочетают с термодинамическим смещением в сторону одной стороны перегруппировки. Наиболее распространенная и синтетически полезная стратегия сочетает катионную 2-аза-копе-перегруппировку с циклизацией Манниха , и ей посвящена большая часть этой статьи. Эта тандемная реакция аза-Коупа/Манниха характеризуется мягкими условиями реакции, диастереоселективностью и широкой синтетической применимостью. Он обеспечивает легкий доступ к ацилзамещенным пирролидинам , структурам, обычно встречающимся в природных продуктах, таких как алкалоиды , и используется в синтезе ряда из них, особенно стрихнина и кринина. [6] Ларри Э. Оверман и его коллеги провели обширное исследование этой реакции. [1]

Катионная перегруппировка 2-аза-копе

[ редактировать ]

Катионная перегруппировка 2-аза-Копа, наиболее правильно называемая 2-азониа-[3,3]-сигматропной перегруппировкой, была тщательно изучена Ларри Э. Оверманом и его сотрудниками. Это наиболее широко изученная из перегруппировок аза-Копа из-за мягких условий, необходимых для осуществления перегруппировки, а также из-за ее многочисленных синтетических применений, особенно в синтезе алкалоидов. С термодинамической точки зрения общая перегруппировка 2-аза-Копе не имеет смещения продукта, поскольку разрываемые и образующиеся связи эквивалентны в любом направлении реакции, как и перегруппировка Коупа. Наличие ионного гетероатома азота объясняет более легкую перегруппировку катионной 2-аза-копе-перегруппировки по сравнению с перегруппировкой Коупа. Следовательно, его часто сочетают с термодинамическим стоком, чтобы сместить продукт перегруппировки. [1]

В 1950 году Горовиц и Гейссман сообщили о первом примере перегруппировки 2-аза-копе, что стало неожиданным результатом неудачной попытки синтезировать аминоспирт . [2] Это открытие определило основной механизм перегруппировки, поскольку продукт, скорее всего, был получен посредством азотного аналога перегруппировки Коупа. Обработка аллилбензиламина (А) муравьиной кислотой и формальдегидом приводит к образованию аминоспирта (Б). Аминоспирт превращается в имин при добавлении кислоты (C), которая подвергается катионной 2-аза-копе-перегруппировке (D). Вода гидролизует ион иминия до амина (Е). Обработка этого исходного материала только формальдегидом показала, что алкилирование аминогруппы происходит после катионной 2-аза-копе-перегруппировки, что свидетельствует о быстрой легкости перегруппировки. [2]

Горовиц и Гейссман сообщают о первой перегруппировке аза-Коупа. Это также является примером одного из многих методов проведения образования иона иминия путем восстановительного аминирования .

Из-за мягких условий нагревания проводимой реакции, в отличие от более жестких условий для чисто углеводородной перегруппировки Коупа, эта гетероатомная перегруппировка Коупа привела к гипотезе о том, что наличие положительного заряда на азоте в перегруппировке Коупа значительно снижает активационный барьер для перестановка. [2]

Механизм реакции

[ редактировать ]

Ускорение скорости за счет положительно заряженного азота

[ редактировать ]

Согласно правилам Вудворда-Хоффмана, перегруппировки аза-Коупа будут происходить супрафациально. , катализируемой основанием Однако, хотя это никогда подробно не изучалось, Оверман и его коллеги предположили, что, как и в случае с перегруппировкой окси-Коупа , заряженный атом искажает сигматропную перегруппировку от чисто согласованного механизма реакции (как ожидалось в перегруппировке Коупа) к механизму с частичный дирадикальный/диполярный характер из-за делокализации положительного заряда на аллильный фрагмент, что ослабляет аллильную связь. Это приводит к снижению активационного барьера разрыва связи. Таким образом, катионная перегруппировка аза-Коупа протекает быстрее, чем более согласованные процессы, такие как перегруппировка Коупа. [6] [7]

Переходное состояние и стереохимия

[ редактировать ]

Катионная перегруппировка 2-аза-копе характеризуется высокой стереоспецифичностью, которая возникает из-за ее высокого предпочтения переходному состоянию стула . Исследуя стереоспецифичность этой перегруппировки, Оверман и его коллеги использовали логику, аналогичную классическим экспериментам Деринга и Рота: [8] который показал, что перестановка Коупа предпочитает конформацию стула. [9] Используя катионную реакцию 2-аза-Копе/Манниха на предшественниках пирролизидинов, они показали, что пирролизидины с цис-заместителями из E-алкенов и транс-заместителями из Z-алкенов имеют большое преимущество, что указывает на переходное состояние кресла. Если бы переходное состояние лодки действовало, были бы получены противоположные результаты (подробно показано на изображении ниже). [9] Как и во многих реакциях, конверсия Z-енолята обеспечивает более низкую селективность из-за 1,3-диаксиальных стерических взаимодействий между енолятом и кольцом, а также того факта, что заместители предпочитают квазиэкваториальное расположение. Это помогает объяснить более высокие температуры, необходимые для конверсии Z-енолята. [6] [9] Перегруппировка катион-2-аза-Коуп еще менее благоприятствует переходному состоянию «лодочки», чем перегруппировке Коупа: в ситуациях, аналогичных ситуации, когда перегруппировка Коупа переходит в переходное состояние «лодочка», перегруппировка аза-Коупа продолжается в кресле. геометрия. [1] [6] [10] Эти результаты согласуются с результатами компьютерной химии , которые также утверждают, что переходное состояние находится под кинетическим контролем. [11]

Показана перегруппировка, а также конечные продукты реакции. Е-алкены изображены в верхней половине, Z-алкены - в нижней. Сначала подробно описываются переходные состояния оперативного кресла, затем - переходные состояния лодки. Основные продукты помечены, а ненаблюдаемые второстепенные продукты переходных состояний изображены. Синие пунктирные линии указывают на разрыв σ-связи, красные пунктирные линии — на образование σ-связи.

Примечательно, что эти стереохимические эксперименты предполагают, что катионная перегруппировка 2-аза-копе (а также циклизация Манниха) происходит быстрее, чем таутомеризация енола или иминия. Если бы это было не так, никакой значимой стереохимии не наблюдалось бы, что подчеркивает легкость этой быстрой реакции. [1]

Дополнительные соображения по стереохимии

[ редактировать ]

Реакция аза-Коупа/Манниха, участвуя в аннуляциях с расширением кольца , следует стереохимии, диктуемой наиболее благоприятной конформацией кресла, которая обычно размещает объемистые заместители квазиэкваториально. Виниловый и аминный компоненты могут иметь как син-, так и анти-отношения при установке на кольцо. Это соотношение обычно определяется аминным заместителем: объемистые заместители приводят к образованию предшественников син аза-копе . В то время как антивинильные и аминные заместители обычно имеют только одно предпочтительное переходное состояние, приводящее к цис-конденсированной кольцевой системе, предпочтительный продукт син-заместителей может меняться, что диктуется стерическими взаимодействиями с растворителями или большими N-заместителями, которые могут иметь преимущество перед объемистыми заместителями. и изменить переходное состояние. [12] [13]

Антиисходные материалы обычно приводят к цис-продуктам. Как показано, син-исходные материалы приводят к получению ряда продуктов, в зависимости от объема заместителя азота. Синий цвет означает разрыв σ-связи, красный — образование σ-связи.

Для простых реакций аза-Коупа/Манниха, не участвующих в аннеляции с расширением цикла, а именно конденсаций аминоспиртов и простых эфиров, вращение связей происходит быстрее, чем циклизация Манниха, и наблюдаются рацемические продукты. [14] Этого можно избежать, используя хиральный вспомогательный заместитель в амине. Реакции, связанные с кольцами, не могут подвергаться такому вращению связей. [1]

Вращение связей приводит к образованию рацемического продукта. Перегруппировка аза-Коупа, происходящая при вращении связей, опущена для ясности.

Возможные термодинамические стоки для смещения продукта перегруппировки

[ редактировать ]

Первый пример Горовица и Гейссмана демонстрирует возможный термодинамический сток для соединения с катионной перегруппировкой 2-аза-копе, где продукт смещается фенильным заместителем посредством арильного сопряжения, а затем захватывается гидролизом иминия. Другие методы смещения продукта включают использование заместителей, которые более стабильны по отношению к замещенным атомам углерода, снятие напряжения кольца (например, путем спаривания перегруппировки с циклопропановым раскрытием), внутримолекулярный захват (на фото) и спаривание перегруппировки с циклизацией Манниха . [1] [15]

Иминиум захватывается внутримолекулярным нуклеофилом.

Реакция аза-Коупа/Манниха

[ редактировать ]
Реакция аза-Коупа/Манниха
The aza-Cope/Mannich reaction

Реакция аза-Коупа/Манниха является синтетически мощной реакцией, поскольку она способна создавать сложные циклические молекулы из простых исходных материалов. Эта тандемная реакция обеспечивает термодинамический сдвиг в сторону одного продукта перегруппировки, поскольку циклизация Манниха необратима, а ее продукт, ацилзамещенное пирролидиновое кольцо, более стабилен, чем продукт перегруппировки. [1] [16]

Первая реакция аза-Коупа/Манниха

[ редактировать ]

Оверман и его коллеги признали, что катионная перегруппировка 2-аза-копе потенциально может быть синтетически мощной, если можно будет ввести соответствующий термодинамический сток. Их логика заключалась во включении в исходный материал нуклеофильного заместителя, а именно спиртовой группы, которая действует только после перегруппировки и превращается в енол, готовый атаковать ион иминия.

Это первое сообщение о реакции представляло собой реакцию между альдегидами и 2-алкокси-3-бутенаминами, в результате которой образовался аминоспирт, продуктом реакции аза-Коупа/Манниха было ацилзамещенное пирролидиновое кольцо. Эта простая процедура включала лишь легкое нагревание в течение нескольких часов. Примечательно, что реакция аза-Коупа/Манниха протекает в одну стадию с отличным выходом. Эту процедуру легко применить к конденсации аминоэфиров (показано ниже), когда спирт сначала метилируется. [16] После проведения реакции аза-Коупа/Манниха кетон образуется при добавлении NaOH. [16] В этом простом случае амин не может образовывать иминий-ион из основных кетонов; последующие методы нашли способы включения кетонов в реакцию. [16] [17] Полезность этой реакции очевидна в том, что даже при образовании менее стабильного изомера реакция протекает, демонстрируя свою высокую термодинамическую выгодность. [12] [17]

Эта реакция происходила в одну стадию. Реакционную смесь нагревали в течение 5 часов в кипящем бензоле. На последнем этапе добавляли NaOH для образования кетона. Выходы обычно составляют около 90% и незначительно варьируются в зависимости от разных заместителей.

Механизм реакции

[ редактировать ]

Общий продукт реакции потенциально может происходить по двум отдельным путям: реакция аза-Коупа/Манниха или циклизация аза-Принса/ перегруппировка пинакола . Эти механизмы имеют разные стереохимические свойства, что объясняет доминирование реакции аза-Коупа/Манниха. Реакция аза-Коупа/Манниха заставляет каждый атом в [1,5]-диеновом аналоге подвергаться sp 2 гибридизация, стирающая стереохимию исходного материала в меченном положении R', в то время как перегруппировка аза-принс/пинакол сохраняет стереохимию в меченном положении R', что указывает на простой тест, который выявляет активный механизм. Энантиомерно чистый исходный материал в положении «R'» должен приводить к рацемическому продукту, если доминирующим механизмом является реакция аза-Коупа/Манниха, тогда как стереохимия должна сохраняться, если доминирующим механизмом является циклизация аза-Принса/перегруппировка пинакола. путь. Простой эксперимент подтвердил, что продукт был рацемическим, что явилось четким доказательством того, что аза-Коуп-реакция Манниха является действующим механизмом. Дальнейшие эксперименты подтвердили это, используя знание о том, что на ион карбения, образующийся в пути аза-принс/пинакол, будет влиять способность его заместителя стабилизировать свой положительный заряд, тем самым изменяя реакционную способность пути. Однако было показано, что различные заместители мало влияют на исход реакции, что еще раз указывает на реакцию аза-Коупа-Манниха как на действующий механизм. [14] Недавняя литература из лаборатории Шанахана подтверждает редкий путь аза-принс/пинакол, связанный только со значительно увеличенной нуклеофильностью алкенов и электрофильностью иминия. [1] [6] [18] [19]

Реакция аза-Копе/Манниха демонстрирует высокую диастереоселективность, как правило, в соответствии с результатами стереохимических экспериментов, объясняющих переходное состояние катионной перегруппировки 2-аза-Копе , которая следует из этого, поскольку этот тандемный путь реакции был неотъемлемой частью этих экспериментов. Стереохимия перегруппировки немного сложнее, когда аллильный и аминный заместители расположены в кольце и, таким образом, цис- или транс-по отношению друг к другу .

Исходный материал реакции аза-Коупа/Манниха, аминоспирт, также можно рассматривать как связанный с перегруппировкой окси-Копа (ниже), как из-за ускорения ее скорости из-за участия ионов, так и из-за аналогичной функции енольного коллапса циклизация Манниха и кето-енольная таутомеризация при окси-коповской перегруппировке. [7]

Перегруппировка окси-Коупа
The oxy-Cope rearrangement

Синтетическое применение реакции 2-аза-Коупа/Манниха

[ редактировать ]

Реакция аза-Коупа/Манниха часто является наиболее эффективным способом синтеза пирролидиновых колец и, таким образом, имеет ряд применений в полном синтезе природных продуктов. Из-за своей диастереоселективности эта реакция пополнилась каталогом инструментов асимметричного синтеза, как видно из многих примеров асимметричных алкалоидов , синтезированных с помощью этой реакции. Как мы видели в первой реакции аза-Коупа/Манниха реакции и при выяснении стереохимии , реакция аза-Коупа/Манниха может использоваться для образования пирролидиновых колец и пирролизидиновых колец. Его можно использовать для создания многих дополнительных кольцевых структур, полезных в синтезе, таких как индолизидиновые циклы и индольные кольца. [1] [7]

Полный синтез (-)-стрихнина

[ редактировать ]
Основная статья: Полный синтез стрихнина

Классическим примером, демонстрирующим полезность этой реакции, является синтез стрихнина Оверманом. Стрихнин – встречающийся в природе очень ядовитый алкалоид , обнаруженный в деревьях и вьющихся кустарниках рода Strychnos . Стрихнин обычно используется в качестве пестицида для мелких позвоночных. Первый полный синтез стрихнина , Р.Б. Вудворд, [20] представлял собой важный шаг в синтезе натуральных продуктов: до сих пор не было синтезировано ни одной молекулы, приближающейся к такой сложности. О следующем полном синтезе сообщалось только в конце 1980-х годов с использованием аналогичных методов, а именно с использованием промежуточного продукта, полученного в результате деградации стрихнина. Все эти синтезы проводились в суровых условиях. Синтез Овермана обходит эти проблемы и является первым асимметричным полным синтезом стрихнина, в котором используются преимущества диастереоселективности и мягких условий реакции аза-Коупа/Манниха. Стадия реакции аза-Коупа/Манниха протекала с почти количественным выходом. Соответственно, синтез Овермана на несколько порядков эффективнее своих предшественников. [20]

Ретросинтетический анализ стрихнина: альдегид Виланда-Гумлиха является известным предшественником стрихнина. Показан предшественник альдегида Виланда-Гумлиха с выделенным ретроном реакции аза-Коупа/Манниха. Стрихнин синтезируется из альдегида Виланда-Гумлиха с выходом 65%.
Молекула «А» была переконфигурирована для ясности. Перегруппировка субстрата протекает при нагревании при 80°С в параформальдегиде , ацетонитриле и безводном Na 2 -SO 4 . Параформальдегид присоединяет углерод к азоту, в результате чего образуется уже изображенный ион иминия. Стадия реакции аза-Коупа/Манниха протекала с почти количественным выходом (98%), 99% э.и. [20]

Синтез стрихнина Оверманом представляет собой полезный пример получения предшественников, необходимых для перегруппировки аза-Коупа/Манниха, что представляет собой эффективное использование раскрытия эпоксидного кольца . Ключевые этапы синтеза субстрата перегруппировки, приводящего к получению исходных материалов, необходимых для реакции аза-Коупа/Манниха, включали реакцию Стилле для соединения двух предшественников, эпоксидирование двойной связи с использованием гидропероксида трет-Бутил , реакцию Виттига для преобразование кетона в алкен и стадия циклизации. Алкилирование амина (не показано) превращает молекулу в субстрат перегруппировки. Примечательно, что эта молекула демонстрирует энантиомерную точность реакции аза-Коупа/Манниха, поскольку простой энантиомерный исходный материал определяет конечный энантиомер: энантиомер стрихнина был получен с использованием энантиомера исходного материала. [20] [21]

Некоторые ключевые этапы подготовки субстрата реакции аза-Коупа/Манниха для синтеза стрихнина по Оверману

Синтез Овермана с подробными подробностями синтеза субстрата перегруппировки, а также заключительные этапы реакции подробно описан здесь: Синтез Овермана (-)-стрихнина .

Синтез (-)-кринина

[ редактировать ]

Кринин — алкалоид семейства Amaryllidaceae , и его асимметричный полный синтез был одним из первых с использованием реакции аза-Коупа/Манниха. Этот синтез представляет собой значительный шаг в развитии реакции аза-Коупа/Манниха, поскольку в нем используются преимущества нескольких наиболее полезных синтетических стратегий, характерных для этой реакции. В этой реакции используется высокая диастереоселективность катионной перегруппировки-2-аза-копе, а также использование цианометильной группы для защиты амина во время присоединения виниллития и в качестве уходящей группы для содействия образованию иминия, чему способствует добавление нитрата серебра . [22] Этот синтез является одним из примеров многих цианометильных групп, обеспечивающих синтетически полезный путь образования пирролидина и индолизидина.

виниловый заместитель добавляли путем присоединения виниллития, после чего нитрат серебра при 50°C давал продукт аза-Коупа/Манниха с выходом 80%.

Синтез мостиковых трициклических алкалоидов

[ редактировать ]

Оверман и его коллеги разработали методы синтеза сложных мостиковых трициклических структур с использованием реакции аза-Коупа/Манниха. Эти аза-трициклические структуры обнаружены в сложном семействе алкалоидов Stemona , а также в потенциальных лекарствах, таких как некоторые иммунодепрессанты . Показанный пример представляет собой простую реакцию объединения исходного материала соли 1-аза-бицикло[2.2.1]гептана с параформальдегидом при 80 ° C с образованием основной аза-трициклической структуры молекул алкалоида Стемоны . Примечательно, что, несмотря на неблагоприятное перекрытие орбиталей из-за стерики этой кольцевой системы, реакция протекает с выходом 94%, что подчеркивает эффективность этой реакции даже в неблагоприятных условиях. [23]

Параформальдегид алкилировал амин, и реакция протекала при 80°С в тулене и ацетонитриле. Этот шаг произошел с выходом 94%.

Общее раскрытие и расширение кольца

[ редактировать ]
реакция протекает при добавлении камфорсульфокислоты (CSA) или нитрата серебра при комнатной температуре.
the reaction proceeds with addition of Camphorsulfonic acid (CSA) or silver nitrate at room temperature

Реакция аза-Коупа/Манниха в сочетании с существующими кольцевыми циклами часто используется для создания индолизидиновых циклов (пирролидина, соединенного с циклогексановым кольцом). Это типичное кольцевое аннелирование , при котором циклопентановый фрагмент открывается при перегруппировке и закрывается при циклизации Манниха с образованием шестичленного кольца, присоединенного к пирролидиновому кольцу, хотя наиболее популярное аннелирование аза-Коупа/Манниха не является единственным. Семичленные кольцевые циклы также можно синтезировать, поскольку ионы енола и иминия остаются достаточно близко, чтобы подвергнуться циклизации Манниха. [22] О синтезе макроциклов с использованием этой реакции не сообщалось из-за отсутствия близости между енолом и иминием. [6] Винилоксазолидины также можно использовать в качестве субстратов перегруппировки. Эта перегруппировка сначала приводит к образованию винил-оксазолидина в результате воздействия на циклогексанон аминобутенола, который затем подвергается реакции аза-Коупа/Манниха с использованием тепла и кислоты (Льюиса или протонной) . Этот пример разрывается, а затем образует пятичленное кольцо. Более сложные примеры присоединения оксазолидина к другому кольцу представляют собой дополнительные методы образования индолизидиновых циклов. [24]

Область применения реакции аза-Коупа/Манниха

[ редактировать ]

Реакция аза-Коупа/Манниха имеет множество преимуществ по сравнению с другими методами. Не подобраны щадящие условия реакции: легкий нагрев, обычно не выше 80 ° C, широкий спектр растворителей и добавление 1 стехиометрического эквивалента кислоты, обычно камфорсульфоновой кислоты (CSA) или кислоты Льюиса. Другие пути синтеза пирролидина не могут конкурировать со стереоспецифичностью, широким применением в структурах, содержащих производные пирролидина , и большим количеством возможных исходных материалов. Реакция демонстрирует высокую диастереоселективность и является устойчивой, продолжаясь даже при плохом перекрытии орбиталей в переходном состоянии . [1]

Преимущества реакции аза-Коупа/Манниха побудили исследования по синтезу исходных материалов для реакции, которые разделены на две основные категории: присоединение амина и образование иминия (красный) и установка винильного заместителя (синий). В реакции можно использовать широкий спектр N-заместителей (R), алкила и арила, некоторые из которых влияют на стереохимический результат реакции. Винильные группы обычно ограничиваются теми, которые являются 1,1 или 1,2-дизамещенными (винил с заместителями в положении R 1 и Р 1 ,Р 2 соответственно), с широким диапазоном переносимых электронных и стерических разновидностей. [1]

Присоединение амина и образование иминия

[ редактировать ]

Раскрытие эпоксидного кольца

[ редактировать ]

Кольцевое напряжение эпоксидов обеспечивает полезный метод установки аминогруппы на расстоянии двух атомов от спиртовой группы. Эпоксид может быть сначала разрушен бромидной нуклеофильной атакой. первичные амины, ароматические амины или анилиды лития В качестве нуклеофилов также можно использовать . За этим этапом часто следует защитное O-метилирование, которое протекает легко.

В верхнем примере оксид изопрена сначала обрабатывают NBS и MeOH, а в нижнем метанол не добавляется. Конечные продукты обоих получают с выходом от умеренного до высокого (~ 50-90%).

Когда стерики позволяют атаковать только соответствующий углерод (концевой углерод в отличие от второго углерода), эффективна прямая атака внутримолекулярным азотом, как в случае с синтезом стрихнина . [16] [25]

Образование иона иминия

[ редактировать ]

Наиболее распространенным способом получения иона иминия из установленного амина является добавление формальдегида или параформальдегида , который подвергается кислотно-катализируемой конденсации с образованием иминия. Синтез стрихнина Овермана является типичным примером этого метода. [6] [25] Иногда используют внутримолекулярные карбонилы. [9] Другие методы образования иона иминия включают использование цианометильных групп или использование оксазолидинов в качестве предшественников карбонила .

Алкилирование аминов

[ редактировать ]

Алкилирование аминов представляет собой распространенный метод получения предшественников имина. Алкилирование аминов прямой реакцией S N 2 лишь иногда полезно для получения исходных материалов из-за высокой склонности аминов к сверхалкилированию. [25] Восстановительное аминирование является более распространенной и эффективной процедурой алкилирования, типичным примером которой является первая аза-копе-перегруппировка . [16] [26] [27] Самый полезный и стандартный метод алкилирования амина состоит в том, чтобы амин образовал амидную связь и впоследствии восстановил ее, часто с помощью алюмогидрида лития . [9]

Применение оксазолидина

[ редактировать ]

Кетоны и пространственно-затрудненные альдегиды не подходят для основной реакции аза-Копа/Манниха, так как амин не может образовывать с ними иминиевый ион. Дегидратационное образование оксазолина с последующим нагреванием в присутствии полного эквивалента кислоты позволяет обойти эту проблему.Оверман сообщил об использовании оксизолидинов для получения иона иминия, необходимого для реакции. После образования Оверман показал, что циклогексаноны могут использоваться в качестве карбонильного компонента в синтезе пирролидина. [17] Эта реакция протекала с различными формами циклогексанонов. При замещении ациклического кетона реакция протекала с низким выходом, что подчеркивает термодинамическую выгодность высвобождения циклогексанона из карбонила с двойной связью, поскольку это создает неблагоприятную деформацию связи в конформации кресла. Это одна из наиболее удобных конструкций кольцевой системы 1-азаспиро[4,5]декана, полезного природного продукта. [17]

Реакция протекает в кипящем бензоле при температуре 80 °C или при комнатной температуре в присутствии сульфата натрия , который активирует образование иона иминия. Конечный продукт представляет собой 1-азаспиро[4,5]декан.

Установка винилового заменителя

[ редактировать ]

Винилирование кетонов

[ редактировать ]

Винилирование может дать дополнительные синтетические преимущества, позволяющие расширить функциональность реакции. [23] литийорганические реагенты Обычно используют . Часто к азоту добавляют заместитель или защитную группу, хотя это не всегда необходимо. Добавление лития в реакцию оказывает большое влияние на стереохимию исходного материала, поскольку азот координируется с ним. Исходные материалы, на которые влияет эта координация, обычно приводят к образованию предшественников антиаза-копе, тогда как те, которые этого не делают, например, содержащие сильно замещенные, стерически затрудненные амины, приводят к син-предшественникам. Таким образом, природа азотистого заместителя имеет большое значение . [6] [25]

Винилирование приводит к образованию предшественника кринина.

Использование цианометильной группы

[ редактировать ]

Цианометильные группы представляют собой простой способ защитить ион иминия во время аллильного винилирования кетона. Цианамидные группы и аналоги часто используются для генерации иминий-ионов. Обычно они устанавливаются путем нуклеофильного присоединения к иону иминия, обычно получаемому алкилированием амина формальдегидом. Таким образом, иминиевый ион маскируется. [28] Отсюда следует, что использование цианометильной группы обеспечивает эффективный способ контроля реакции аза-Коупа/Манниха. Цианометильная группа защищает азот в положении 2 во время образования другого аллильного аналога по логике, аналогичной умполунгу цианидного типа . Позже он обеспечивает хорошую уходящую группу для образования иона иминия в соответствии с ее использованием при генерации иона иминия. [29] Генерации ионов иминия из цианометильных групп обычно способствует добавление нитрата серебра, хотя использовались и другие соединения серебра и меди. Этот дополнительный шаг позволяет более точно контролировать генерацию ионов иминия. [6] [29] Важно отметить, что эти подготовительные реакции необходимо проводить при -78 ° C, чтобы предотвратить взаимодействие цианометила и виниллития. Этот метод также учитывает множество различных возможных N-заместителей и может использоваться для упрощения синтеза октагидроиндолов и пирролов . [1] [29]

Цианометильная группа часто уходит с помощью нитрата серебра. Реакция обычно протекает при -78°C.

Перегруппировки 1- и 3-аза-копов.

[ редактировать ]

Перегруппировки 1- и 3-аза-копе неясны по сравнению с катионной перегруппировкой 2-аза-копе из-за их энергий активации, которые сравнительно намного выше, чем у катионной перегруппировки 2-аза-копе.

1- и 3-аза-копе имеют тенденцию к образованию имина, а не к образованию енамина, поскольку π-связь углерод-азот сильнее, чем σ-связь углерод-азот, что означает, что перегруппировка 3-аза-копе термодинамически предпочтительна, в то время как перегруппировка 1-аза-копе отсутствует: энергия имина почти на 10 ккал/моль меньше. Таким образом, большие активационные барьеры 3-аза Коупа имеют кинетическую основу. Исследования перегруппировок 1-аза-Коупа и 3-аза были сосредоточены на поиске хороших движущих сил для снижения барьеров активации. Несколько версий этих перегруппировок были оптимизированы для синтетического использования. Перегруппировка 1-аза-копе обычно сопровождается термодинамическими движущими силами. Перегруппировки 3-аза-копа обычно выполняются катионно, чтобы снизить кинетический барьер для его термодинамически выгодного продукта. [30]

Эти перегруппировки во многом следуют механистической логике катионной перегруппировки 2-аза-копе . Перегруппировки 1- и 3-аза-копе происходят преимущественно через переходные состояния стула (и сохраняют стереохимию, как и катионная перегруппировка 2-аза-копе), и ускоряются с введением положительного заряда , поскольку это дает переходное состояние более дирадикального/диполярного характера. [30] Ожидается, что перегруппировка 3-аза-Копе (и, следовательно, также перегруппировка 1-аза-Копе, которая проходит через то же переходное состояние) проявит еще меньший ароматический характер в своем переходном состоянии по сравнению с перегруппировкой Коупа и катионным-2- аза-перегруппировка Коупа, что способствует более высоким температурам, необходимым для преодоления кинетических активационных барьеров для этих структур (близких к температурам, необходимым для перегруппировки Коупа, иногда даже выше, от 170 до 300 градусов). [3] [30] [31]

Перегруппировка 3-аза-копа

[ редактировать ]
перегруппировка 3-аза-Коупа
the 3-aza-Cope rearrangement

Реакция 3-аза-Копе была открыта вскоре после того, как была идентифицирована перегруппировка 2-аза-Копе, поскольку она аналогична перегруппировке Кляйзена. Действительно, в ранних работах эту версию аза-перегруппировки Коупа часто называют перегруппировкой амино-Кляйзена, что является искаженным представлением о перегруппировке, поскольку это означало бы, что в молекуле присутствуют как азот, так и кислород. [3] Эту перегруппировку можно использовать для образования гетероциклических колец с участием углерода, чаще всего пиперидина.

Один из первых примеров такого расположения был выявлен Берпиттом, который обнаружил перегруппировку, происходящую в солях аммония, которые из-за своей заряженной природы протекали экзотермически без подвода тепла — что важно, без тетразамещенного азота перегруппировка не протекала. [32] Следуя этой логике, большая часть исследований перегруппировки 3-аза-Коупа была сосредоточена на заряженных цвиттер-ионных версиях этой реакции, поскольку распределение заряда помогает снизить активационный барьер: в некоторых случаях перегруппировка может происходить при таких низких температурах, как - 20 °С. [33]

Отрывок из перегруппировки 3-аза-Копа при полном синтезе дезерпидина, проведенной Мариано и его коллегами. Эта стадия протекает с выходом 30-60% в зависимости от аллильных заместителей (не показаны).

Хилл и Гилман впервые сообщили об общей незаряженной перегруппировке 3-аза-копе в 1967 году. При создании соответствующим образом замещенных енаминов интенсивное нагревание привело к почти полной перегруппировке с образованием иминного продукта. Однако этот путь перегруппировки имеет ограниченную полезность. [34]

Перегруппировка 1-аза-Коупа

[ редактировать ]

Первая открытая реакция 1-аза-Коупа была простым аналогом общей реакции Коупа и требовала сильного нагрева для преодоления большого термодинамического активационного барьера; Таким образом, большая часть последующих работ по перегруппировке 1-аза-Коупа была сосредоточена на сочетании этой структуры с движущей термодинамической силой, чтобы избежать этих суровых условий реакции. Была выдвинута гипотеза, что переходное состояние, определяющее скорость перегруппировки 1-аза-копе, имеет частичный дирадикальный и диполярный характер переходного состояния из-за присутствия гетероатома. [4]

Фаулер и его коллеги разработали схему, которая использует перегруппировку 1-аза-Коупа как синтетически полезный путь. [3] Фаулер и его коллеги признали, что, поскольку барьером для реакции является термодинамическое предпочтение азота оставаться в виде имина, стабилизация азота может иметь термодинамически полезный эффект. С этой целью Фаулер и его коллеги установили карбонильную группу на азоте, выдвинув гипотезу, что неподеленная пара азота будет стабилизирована за счет участия в амидной связи, и что электроотрицательность этой амидной группы снизит НСМО иминной группы. сделать переходное состояние более благоприятным. [3] Используя эту стратегию, Фаулер и его коллеги смогли использовать перегруппировку 1-аза-копе для создания производных пиперидина и пиридина . Было показано, что эта стратегия относительно надежна, позволяя образовывать продукты даже при прохождении через переходное состояние лодки, при возмущении эффектами заместителей или при конкуренции с альтернативными перегруппировками. [3] Также важным является относительная простота производства реагентов, в которой используется реакция Дильса-Альдера в сочетании с относительно простыми этапами обработки, что позволяет проводить синтез с использованием сложного циклирования. [3]

Модификация Фаулера перегруппировки 1-аза-Коупа. Фаулер устанавливает карбонильную группу на азот, стабилизируя неподеленную пару азота в амидной связи, что помогает сделать реакцию более термодинамически выгодной, хотя она все еще требует сильного нагрева, около 500 ° C.

Другие методы преодоления этого термодинамического барьера включают его сочетание со снятием напряжения циклопропанового кольца, что позволяет реакции протекать при гораздо более низких температурах. [35]

В этом примере снятие деформации кольца сочетается с предполагаемым стабилизирующим резонансом с альдегидом и происходит при комнатной температуре.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Оверман, Ле; Хамфрис, П.Г.; Велмейкер, Г.С. (2011). «Реакция Аза-Коупа/Манниха». Органические реакции . Том. 75. стр. 747–820. дои : 10.1002/0471264180.или075.04 . ISBN  978-0471264187 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Горовиц, Р.М.; Гейссман, Т. А. (1950). «Реакция расщепления α-аллилбензиламинов». Дж. Ам. хим. Соц . 72 (4): 1518–1522. дои : 10.1021/ja01160a025 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г Чу М.; У ПЛ; Живр С.; Фаулер Ф.В. (1986). «Перегруппировка 1-AZA-Cope». Буквы тетраэдра . 27 (4): 461–464. дои : 10.1016/S0040-4039(00)85505-7 .
  4. ^ Jump up to: а б Ву, PL; Фаулер, Ф.В. (1988). «Перегруппировка 1-аза-Коупа. 2». Журнал органической химии . 53 (26): 5998–6005. дои : 10.1021/jo00261a003 .
  5. ^ Кук ГР; Барта Н.С.; Стилле-младший (1992). «Промотируемая кислотой Льюиса 3-аза-копеперегруппировка N-алкил-N-аллиленаминов». Журнал органической химии . 57 (2): 461–467. дои : 10.1021/jo00028a016 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Оверман, Ле; Мендельсон, Лейтенант; Якобсен, Э.Дж. (1983). «Применение синтеза аза-копе-перегруппировок. 12. Применение катионных аза-копе-перегруппировок для синтеза алкалоидов. Стереоселективное получение цис-3а-арилоктагидроиндолов и новый короткий путь к алкалоидам Amaryllidaceae». Дж. Ам. хим. Соц . 105 (22): 6629–6637. дои : 10.1021/ja00360a014 .
  7. ^ Jump up to: а б с Оверман, Л.Е. (1992). «Заряд как ключевой компонент в разработке реакций. Изобретение реакций катионной циклизации, важных для синтеза». Акк. хим. Рез . 25 (8): 352–359. дои : 10.1021/ar00020a005 .
  8. ^ Деринг, WvE; Рот, WR (1962). «Перекрытие двух аллильных радикалов или четырехцентровое переходное состояние при перегруппировке копа». Тетраэдр . 18 (1): 67–74. дои : 10.1016/0040-4020(62)80025-8 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и Доеденс, Р.Дж.; Мейер, врач общей практики; Оверман, Л.Е. (1988). «Применение катионных аза-коповских перегруппировок в синтезе. Часть 17. Геометрия переходного состояния [3,3]-сигматропных перегруппировок иминиевых ионов». Дж. Орг. Хим . 53 (3): 685–690. дои : 10.1021/jo00238a039 .
  10. ^ Фогель, Э.; Гримме, В.; Динн, Э. (декабрь 1963 г.). «Термическое равновесие между цис-1,2-дивинилциклопентаном и цис, цис-1,5-циклонадиеном». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 2 (12): 739–740. дои : 10.1002/anie.196307392 .
  11. ^ Луковский М.; Джейкобс К.; Сюэ П.; Линдси Х.А.; Миллетти MC (2009). «Термодинамические и кинетические факторы аза-коповской перегруппировки ряда иминиевых катионов». Тетраэдр . 65 (50): 10311–10316. дои : 10.1016/j.tet.2009.10.010 .
  12. ^ Jump up to: а б Макканн, Сан-Франциско; Оверман, Л.Е. (1987). «Эффекты среды и природа определяющего скорость шага в циклизациях типа Манниха». Дж. Ам. хим. Соц . 109 (20): 6107–6114. дои : 10.1021/ja00254a033 .
  13. ^ Оверман, Ле; Тренкл, WC (1997). «Контроль стереоселекции в реакциях Аза-Коупа-Манниха». Иср. Дж. Чем . 37 : 23–30. дои : 10.1002/ijch.199700005 .
  14. ^ Jump up to: а б Якобсен Э.Дж.; Левин Дж.; Оверман Л.Е. (1988). «Применение катионных аза-копе-перегруппировок в синтезе. Часть 18. Область применения и механизм тандемных катионных реакций аза-копе-перегруппировки-циклизации Манниха». Дж. Ам. хим. Соц . 110 (13): 4329–4336. дои : 10.1021/ja00221a037 .
  15. ^ Маршалл, Дж.А.; Баблер, Дж. Х. (1969). «Гетеролитическая фрагментация 1-замещенных декагидрохинолинов». Дж. Орг. Хим . 34 (12): 4186–4188. дои : 10.1021/jo01264a104 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж Оверман Л.Е.; Какимото, М. (1979). «Образование углерод-углеродной связи посредством направленных 2-азониа-[3,3]-сигматропных перегруппировок. Новый синтез пирролидина». Дж. Ам. хим. Соц . 101 (5): 1310–1312. дои : 10.1021/ja00499a058 .
  17. ^ Jump up to: а б с д Оверман Л.Е.; Какимото М.; Окавара М. (1979). «Направленные 2-азонио-[3,3]-сигматропные перегруппировки. Удобное получение замещенных 1-азаспиро[4,5]деканов». Буквы тетраэдра . 20 (42): 4041–4044. дои : 10.1016/s0040-4039(01)86498-4 .
  18. ^ Армстронг, А.; Шанахан, ЮВ (2005). «Аза-принс-пинаколовый подход к 7-азабицикло[2.2.1]гептанам и расширение кольца до [3.2.1]тропанов». Орг. Летт . 7 : 1335. дои : 10.1021/ja00221a037 .
  19. ^ Аза-принс-пинаколовый подход к 7-азабицикло[2.2.1]гептанам и расширение кольца до [3.2.1]тропанов Армстронг, А.; Шанахан, SE Org. Летт. 2005, 7, 1335
  20. ^ Jump up to: а б с д Р.Б. Вудворд; депутат Кава; В. Д. Оллис; А. Голод; Х.У. Даеникер; К. Шенкер (1963). «Полный синтез стрихнина». Тетраэдр . 19 (2): 247–288. дои : 10.1016/S0040-4020(01)98529-1 . ПМИД   13305562 .
  21. ^ Найт, SD; Оверман, Ле; Пейродо, Г. (1993). «Применение катионных аза-копе-перегруппировок в синтезе. 26. Энантиоселективный полный синтез (-)-стрихнина». Дж. Ам. хим. Соц . 115 (20): 9293–9294. дои : 10.1021/ja00073a057 .
  22. ^ Jump up to: а б Оверман, Ле; Сугай, с. (1985). «Полный синтез (-)-кринина. Использование тандемной катионной аза-коповой перегруппировки/циклизации Манниха для синтеза энантиомерно чистых алкалоидов Amaryllidaceae». Хелв. Хим. Акта . 68 (3): 745–749. дои : 10.1002/hlca.19850680324 .
  23. ^ Jump up to: а б Брюггеманн, М.; Макдональд, AI; Оверман, Ле; Розен, доктор медицины; Швинк, Л.; Скотт, JP (2003). «Полный синтез (±)-дидегидростемофолина (аспарагамина А) и (±)-изодидегидростемофолина». Дж. Ам. хим. Соц . 125 (50): 15284–15285. дои : 10.1021/ja0388820 . ПМИД   14664560 .
  24. ^ Оверман, Ле; Шим, Дж. (1993). «Применение синтеза катионных аза-коповских перегруппировок. Часть 25. Тотальный синтез алкалоидов Amaryllidaceae типа 5,11-метаноморфантридина. Эффективный тотальный синтез (-)-панкрацина и (.+-.)-панкрацина». Органические реакции . 58 (17): 4662–4672. дои : 10.1021/jo00069a032 .
  25. ^ Jump up to: а б с д Оверман Л.Е.; Какимото, М.; Оказаки, Мэн; Мейер, врач общей практики (1983). «Применение аза-копе-перегруппировки в синтезе. 11. Образование связи углерод-углерод в мягких условиях посредством тандемных катионных реакций аза-копе-перегруппировка-Манних. Удобный синтез полизамещенных пирролидинов». Дж. Ам. хим. Соц . 105 (22): 6622–6629. дои : 10.1021/ja00360a013 .
  26. ^ Оверман, Ле; Фукая, К. (1980). «Стереоселективный тотальный синтез (+-.)-пергидрогефиротоксина. Синтетические применения направленных 2-азониа-[3,3]-сигматропных перегруппировок». Дж. Ам. хим. Соц . 102 (4): 1454–1456. дои : 10.1021/ja00524a057 .
  27. ^ Борч, РФ; Бернштейн, доктор медицины; Дерст HD (1971). «Циангидридоборат-анион как селективный восстановитель». Дж. Ам. хим. Соц . 93 (12): 2897–2904. дои : 10.1021/ja00741a013 .
  28. ^ Грирсон Д.С.; Харрис, М.; Хассон, HP (1980). «Синтез и химия аддуктов солей 5,6-дигидропиридиния. Синтоны для общего электрофильного и нуклеофильного замещения пиперидиновой кольцевой системы». Дж. Ам. хим. Соц . 102 (3): 1064–1082. дои : 10.1021/ja00523a026 .
  29. ^ Jump up to: а б с Оверман, Ле; Якобсен, Э.Дж. (1982). «Цианометильная группа для защиты азота и образования ионов иминия в пирролидиновых кольцах, увеличивающих кольцо. Краткий синтез алкалоида d,1-кринин амариллидовых». Тетраэдр Летт . 67 (51): 2741–2744. дои : 10.1016/S0040-4039(00)87446-8 .
  30. ^ Jump up to: а б с Джолидон, С.; Хансен, HJ (1997). «Исследование ароматических амино-перегруппировок Клайзена». Хелв. Акта . 60 (2): 978–1032. дои : 10.1002/hlca.19770600329 .
  31. ^ Захеди Эхсан; Али-Аскари Сафа; Кили Вахид (2010). «Анализ NBO и NICS аллильных перегруппировок (перегруппировки Коупа и 3-аза-Копе) гекса-1,5-диена и N-винилпроп-2-ен-1-амина: исследование DFT» . Центральноевропейский химический журнал . 8 (5): 1097–1104. дои : 10.2478/s11532-010-0084-1 .
  32. ^ Браннок Кент; Берпитт Роберт (1961). «Примечания. Химия изобутениламинов. II. Алкилирование аллильными и бензилгалогенидами». Дж. Орг. Хим . 26 (9): 3576–3577. дои : 10.1021/jo01067a645 .
  33. ^ Бакстер, EW; Лабари, Д.; Аммон, ХЛ; Мариано, PS (1990). «Формальный полный синтез дезерпидина, демонстрирующий универсальную стратегию амино-Кляйзеновой перегруппировки / циклизации Венкерта для получения функционализированных кольцевых систем йохимбана». Дж. Ам. хим. Соц . 12 (21): 7682–7692. дои : 10.1021/ja00177a032 .
  34. ^ Хилл, РК; Гилман, Северо-Запад (1967). «Азотистый аналог перегруппировки Кляйзена». Буквы тетраэдра . 8 (15): 1421–1423. дои : 10.1016/S0040-4039(00)71596-6 .
  35. ^ Бекман, РК; Шаир, доктор медицинских наук; Варгас, Р.Дж.; Штольц, Луизиана (1993). «Синтетические и механистические исследования ретро-перегруппировки Кляйзена. 2. Простой путь к гетероциклам со средним кольцом посредством перегруппировки винилциклопропан- и циклобутанкарбоксальдегидов». Дж. Орг. Хим . 58 (2): 1295–1297. дои : 10.1021/jo00058a001 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Aza-Cope_rearrangement&oldid=1236086709"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 16528e2d185ecb3c31162fbac8006edc__1721670300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/16/dc/16528e2d185ecb3c31162fbac8006edc.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Aza-Cope rearrangement - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)