Эне реакция

В органической химии еновая реакция (также известная как реакция Альдер-ена ее первооткрывателем Куртом Алдером в 1943 году) представляет собой химическую реакцию между алкеном с аллильным водородом ( еном ) и соединением, содержащим кратную связь ( енофилом ). , чтобы образовать новую σ-связь с миграцией двойной еновой связи и 1,5-водородным сдвигом. Продукт представляет собой замещенный алкен, двойная связь которого смещена в аллильное положение.

Figure 1 - the ene reaction

Это превращение представляет собой перициклическую реакцию с переносом группы . и поэтому обычно требуются высокоактивированные субстраты и/или высокие температуры. Тем не менее, реакция совместима с широким спектром функциональных групп , которые могут быть присоединены к еновым и энофильным фрагментам . множество полезных еновых реакций, катализируемых кислотой Льюиса Также было разработано , которые могут обеспечить высокие выходы и селективность при значительно более низких температурах, что делает еновую реакцию полезным инструментом образования C – C для синтеза сложных молекул и природных продуктов.

Компонент Эне

Энесы представляют собой молекулы с π-связями, которые содержат по крайней мере один активный атом водорода в аллильном, пропаргильном или α-положении. Возможные еновые компоненты включают олефиновые, ацетиленовые, алленовые, ароматические, циклопропильные и углерод-гетеросвязи. Обычно в еновых реакциях участвует аллильный водород алленовых компонентов, но в случае алленилсиланов алленовый атом водорода α к кремниевому заместителю переносится, образуя силилалкин. Фенол может выступать в качестве енового компонента, например, в реакции с дигидропираном, но необходимы высокие температуры (150–170 °С); тем не менее, напряженные ены и конденсированные системы малых колец вступают в еновые реакции при гораздо более низких температурах. Аналогично, еновые реакции с енолами или енолятами классифицируются как реакции кониа-енового типа и кониа-енового типа. Кроме того, сообщалось о еновых компонентах, содержащих связи C=O, C=N и C=S, но такие случаи редки.

Здоровый

Энофилы представляют собой молекулы с π-связью, которые имеют электроноакцепторные заместители, которые значительно снижают НСМО π-связи. Возможные энофилы содержат кратные связи углерод-углерод (олефины, ацетилены, бензины), кратные связи углерод-гетеро (C=O в случае карбонильно-еновых реакций, C=N, C=S, C≡P), гетеро-гетеро. кратные связи (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), кумуленовые системы (N=S=O, N=S=N, N=Se=N, C=C=O , C=C=S, SO ₂ ) и заряженные π-системы (C=N ⁺ , С=S ⁺ , C≡O ⁺ , C≡N ⁺ ).

Ретро-еновая реакция

Обратный процесс, ретро-еновая реакция, может происходить, когда термодинамически стабильные молекулы, такие как диоксид углерода или диазот, экструдируются. Так, кинетические данные и компьютерные исследования показывают, что термолиз бут-3-еновой кислоты с образованием пропена и диоксида углерода протекает по ретроеновому механизму. Точно так же пропаргиловые диазены легко разлагаются по ретроеновому механизму с образованием алленов и газообразного азота (см. Синтез алленов Майерса ).

Механизм

Согласованный путь и переходные состояния

Основное гранично-орбитальное взаимодействие, происходящее в еновой реакции, происходит между ВЗМО ена и НСМО энофила (рис. 2). ВЗМО ена возникает в результате комбинации пи-связывающей орбитали винильного фрагмента и CH-связывающей орбитали аллильного H. Согласованные реакции, состоящие только из углерод-ена, обычно имеют высокий активационный барьер, который был аппроксимирован при 138 кДж/моль в случае пропена и этена, как рассчитано на уровне теории M06-2X/def2-TZVPP. Однако, если энофил становится более полярным (переходя от этана к формальдегиду), его НСМО имеет большую амплитуду на C, что приводит к лучшему перекрытию C–C и худшему перекрытию H–O, определяя, что реакция будет протекать асинхронно. Это приводит к снижению активационного барьера до 61,5 кДж/моль (M06-2X/def2-TZVPP), если S заменяет O на энофиле. Путем компьютерного исследования как активационных барьеров, так и активационных напряжений нескольких различных еновых реакций с участием пропена в качестве енового компонента Фернандес и его коллеги обнаружили, что барьер уменьшается вдоль энофилов в порядке:

${\ce {H2C=CH2 > H2C=NH > H2C=CH(COOCH3) > H2C=O > H2C=PH > H2C=S}}$

по мере того, как реакция становится все более и более асинхронной и/или напряжение активации уменьшается.

Рисунок 2. Согласованный механизм еновой реакции.

Концентрированный характер енового процесса был подтвержден экспериментально. и реакцию можно обозначить как [ _σ 2 _s + _π 2 _s + _π 2 _s ] в обозначениях Вудворда-Гоффмана. Раннее переходное состояние, предложенное для термоеновой реакции пропена с формальдегидом, имеет конформацию конверта с углом C–O–H 155°, рассчитанным на уровне теории 3-21G.

Шнабель и сотрудники изучили некатализируемую внутримолекулярную карбониленовую реакцию, с помощью которой получили циклопентановый фрагмент природных и неприродных ятрофа-5,12-диенов, членов семейства модуляторов Р-гликопротеина. Их расчеты DFT на уровне теории B1B95/6-31G* для реакции, представленной на рисунке 3, предполагают, что реакция может протекать через одно из двух конкурирующих согласованных и подобных конверту переходных состояний . Развитие 1,3-трансаннулярных взаимодействий в неблагоприятном переходном состоянии дает хорошее объяснение селективности этого процесса.

Рисунок 3. DFT-исследование (B1B95/6-31G*) термической внутримолекулярной карбонильно-еновой реакции и ее использование в синтезе ятрофа-5,12-диенов.

Изучение кислоты Льюиса, способствующей карбонильно-еновым реакциям, таким как катализируемые алюминием процессы глиоксилат-ена (рис. 4), побудило исследователей рассмотреть конформацию, подобную стулу, для переходного состояния еновых реакций, которые протекают с относительно поздними переходными состояниями. Преимуществом такой модели является тот факт, что стерические параметры, такие как 1,3-диаксиальное и 1,2-диэкваториальное отталкивание, легко визуализировать, что позволяет делать точные прогнозы относительно диастереоселективности многих реакций.

Рисунок 4. Переходное состояние типа стула, предложенное для присоединения карбонила, катализируемого кислотой Льюиса.

Радикальный механизм

Когда согласованный механизм геометрически невыгоден, термическая еновая реакция может протекать по ступенчатому бирадикальному пути. Другая возможность — свободнорадикальный процесс, если радикальные в реакционной смеси присутствуют инициаторы. Например, еновая реакция циклопентена и циклогексена с диэтилазодикарбоксилатом может катализироваться свободнорадикальными инициаторами. Как видно на рисунке 5, ступенчатому характеру процесса способствует стабильность циклопентенильных или циклогексенильных радикалов, а также трудность циклопентена и циклогексена в достижении оптимальной геометрии для согласованного процесса.

Рисунок 5: Пошаговый свободнорадикальный путь еновой реакции.

регионоселекция

Как и в случае любого циклоприсоединения , успех еновой реакции во многом определяется стерической доступностью еналлильного водорода. В общем, атомы водорода метила и метилена отрываются гораздо легче, чем атомы водорода метина. В термических еновых реакциях порядок реакционной способности оторвавшегося атома H является первичным > вторичным > третичным, независимо от термодинамической стабильности внутреннего олефинового продукта. В реакциях, промотируемых кислотой Льюиса, используемая пара энофил/кислота Льюиса во многом определяет относительную легкость отщепления метиловых и метиленовых атомов водорода.

Ориентацию присоединения ена можно предсказать по относительной стабилизации развивающихся парциальных зарядов в несимметричном переходном состоянии с ранним образованием σ-связи. Основной региоизомер выйдет из переходного состояния, в котором переходные заряды лучше всего стабилизируются за счет ориентации ена и энофила.

Внутренняя асимметричная индукция

Что касается диастереоселекции по отношению к вновь созданным хиральным центрам, качественно наблюдалось эндопредпочтение, но стерические эффекты могут легко изменить это предпочтение (Figure 6).

Рисунок 6. Эндопредпочтение еновой реакции

Внутримолекулярные еновые реакции

Внутримолекулярные еновые реакции выигрывают от менее отрицательной энтропии активации, чем их межмолекулярные аналоги, поэтому обычно они более просты и происходят даже в случае простых энофилов, таких как неактивированные алкены и алкины. Высокие регио- и стереоселективности, которые можно получить в этих реакциях, могут обеспечить значительный контроль над синтезом сложных кольцевых систем.

Учитывая положение прикрепления нити, соединяющей ен и энофил, Оппольцер классифицировал как термические, так и катализируемые кислотой Льюиса внутримолекулярные еновые реакции как типы I, II и III, а Снайдер добавил реакцию типа IV (рис. 7). В этих реакциях перекрытие орбиталей ена и энофила во многом определяется геометрией сближения компонентов.

Рисунок 7: Типы внутримолекулярных еновых реакций.

Кислота Льюиса – катализируемые еновые реакции

Преимущества и обоснование

Термические еновые реакции имеют ряд недостатков, таких как необходимость использования очень высоких температур и возможность побочных реакций, таких как катализируемые протонами реакции полимеризации или изомеризации олефинов. Поскольку энофилы являются электронодефицитными, было высказано предположение, что их комплексообразование с кислотами Льюиса должно ускорять еновую реакцию, как это произошло для реакции, показанной на рисунке 8.

Рисунок 8: Улучшения, внесенные в еновую реакцию благодаря кислотному катализу Льюиса.

Галогениды алкилалюминия хорошо известны как поглотители протонов, а их использование в качестве катализаторов на основе кислот Льюиса в еновых реакциях значительно расширило область применения этих реакций и позволило их изучать и разрабатывать в значительно более мягких условиях.

Поскольку кислота Льюиса может напрямую образовывать комплекс с карбонильным кислородом, были разработаны многочисленные триалкилалюминиевые катализаторы для энофилов, содержащих связь C=O. В частности, было обнаружено, что Me ₂ AlCl является очень полезным катализатором еновых реакций α,β-ненасыщенных альдегидов и кетонов, а также других алифатических и ароматических альдегидов. Причиной успеха этого катализатора является тот факт, что комплекс ен-аддукт-Me ₂ AlCl может в дальнейшем реагировать с образованием метана и алкоголята алюминия, что может предотвратить катализируемые протонами перегруппировки и сольволиз (рис. 9).

Рисунок 9: _{Me 2 AlCl.} Карбониленовые реакции, катализируемые

В случае направленных карбониленовых реакций при добавлении кислоты Льюиса наблюдаются высокие уровни регио- и стереоселективности, что можно объяснить переходными состояниями типа кресла. Некоторые из этих реакций (рис. 10) могут протекать при очень низких температурах и при этом давать очень хорошие выходы одного региоизомера.

Рисунок 10. Направленная карбонильно-еновая реакция, катализируемая кислотой Льюиса.

Условия реакции

Пока нуклеофильность алкильной группы не приводит к побочным реакциям, каталитических количеств кислоты Льюиса достаточно для многих еновых реакций с реакционноспособными энофилами. Тем не менее количество кислоты Льюиса может варьироваться в широких пределах, поскольку оно во многом зависит от относительной основности энофила и енового аддукта. С точки зрения выбора растворителя для реакций наиболее высокие скорости обычно достигаются при использовании в качестве растворителей галогенуглеродов; полярные растворители, такие как простые эфиры, не подходят, поскольку они образуют комплекс с кислотой Льюиса, делая катализатор неактивным.

Реакционная способность энов

Хотя стерические эффекты по-прежнему важны для определения исхода еновой реакции, катализируемой кислотой Льюиса, электронные эффекты также важны, поскольку в такой реакции на центральном углероде ена образуется значительный положительный заряд. В результате алкены, по крайней мере, с одним дизамещенным винильным углеродом, гораздо более реакционноспособны, чем моно- или 1,2-дизамещенные.

Механизм

Как видно на рисунке 11, еновые реакции, катализируемые кислотой Льюиса, могут протекать либо по согласованному механизму с полярным переходным состоянием, либо по ступенчатому механизму с цвиттер-ионным промежуточным соединением. Эн, энофил и выбор катализатора могут влиять на то, какой путь является процессом с более низкой энергией. В общем, чем более реакционноспособен комплекс ен или энофил-кислота Льюиса, тем более вероятно, что реакция будет ступенчатой.

Рисунок 11: Механизмы еновых реакций, катализируемых кислотой Льюиса.

Хиральные кислоты Льюиса для асимметричного катализа карбониленовых реакций

Хиральные диалкоксититановые комплексы и синтез лаулималида

Современным направлением изучения еновых реакций, катализируемых кислотами Льюиса, является разработка асимметричных катализаторов образования связей C–C. Миками сообщил об использовании хирального комплекса титана (рис. 12) в асимметричных еновых реакциях с участием прохиральных эфиров глиоксилата. Катализатор готовят in situ из (i-PrO) ₂ TiX ₂ и оптически чистого бинафтола, причем обмен алкокси-лиганда облегчается использованием молекулярных сит . Этот метод позволяет получить α-гидроксиэфиры высокой энантиомерной чистоты, соединения, которые представляют класс биологической и синтетической важности (рис. 12).

Рисунок 12: Асимметричная реакция глиоксилат-ена, катализируемая хиральным комплексом титана.

Поскольку и (R)-, и (S)-БИНОЛ коммерчески доступны в оптически чистой форме, этот асимметричный процесс позволяет синтезировать как энантиомеры α-гидроксиэфиров, так и их производные. Однако этот метод применим только к 1,1-дизамещенным олефинам из-за умеренной кислотности Льюиса комплекса титан-БИНОЛ.

Как показано на рисунке 13, Кори и его коллеги предложить раннее переходное состояние для этой реакции с целью объяснить наблюдаемую высокую энантиоселективность (предполагая, что реакция является экзотермической, рассчитанной на основе стандартных энергий связи). Даже если структура активного катализатора неизвестна, модель Кори предполагает следующее: альдегид активируется путем комплексообразования с хиральным катализатором (R)-BINOL-TiX ₂ с помощью пары одиночных электронов формила, син-с формильным водородом с образованием пятикоординатная структура Ti. Водородная связь CH-O возникает с наиболее выгодной в стереоэлектронном отношении неподеленной кислородной парой лиганда BINOL. В такой структуре верхняя (re) грань формильной группы гораздо более доступна для атаки нуклеофила, поскольку нижняя (si) грань защищена соседним нафтоловым фрагментом, что обеспечивает наблюдаемую конфигурацию продукта.

Рисунок 13. Переходное состояние, предложенное для реакции на рисунке 12.

Формальный полный синтез лаулималида (Рисунок 14) иллюстрирует надежность реакции, разработанной Миками. Лаулималид — это морской природный продукт, метаболит различных губок, который может найти потенциальное применение в качестве противоопухолевого средства благодаря своей способности стабилизировать микротрубочки. Одним из ключевых этапов стратегии синтеза фрагмента C3-C16 была хирально катализируемая еновая реакция, которая устанавливала стереоцентр C15. Обработка концевой аллильной группы соединения 1 этилглиоксилатом в присутствии каталитического (S)-БИНОЛ-TiBr ₂ дала требуемый спирт с выходом 74% и св. >95%. Этот метод устранил необходимость в защитной группе или какой-либо другой функциональности на конце молекулы. Кроме того, проводя эту реакцию, Pitts et al. удалось избежать суровых условий и низких выходов, связанных с установкой экзо-метиленовых звеньев на поздних стадиях синтеза.

Рисунок 14: Ретросинтетический анализ фрагмента C3-C16 лаулималида и использование еновой реакции при его синтезе.

Хиральные C2-симметричные комплексы Cu(II) и синтез (+)-азаспирацида-1

Эванс и коллеги разработали новый тип энантиоселективных C2-симметричных катализаторов Cu(II), к которым субстраты могут хелатироваться через две карбонильные группы. Было обнаружено, что катализаторы обеспечивают высокие уровни асимметричной индукции в нескольких процессах, включая еновую реакцию этилглиоксилата с различными неактивированными олефинами. На рисунке 15 показаны три катализатора, которые, по их мнению, являются наиболее эффективными для получения гамма-дельта-ненасыщенных альфа-гидроксиэфиров с высокими выходами и превосходной энантиоселективностью. Особенность соединения 2 заключается в том, что оно устойчиво к лабораторным испытаниям и может храниться неограниченное время, что делает его удобным в использовании. Реакция имеет широкий спектр применения, как показано на рисунке 16, благодаря высокой кислотности катализаторов по Льюису, которая может активировать даже слабонуклеофильные олефины, такие как 1-гексен и циклогексен.

Рисунок 15. C2-симметричные Cu(II) катализаторы, разработанные для энантиоселективных карбониленовых реакций олефинов и этилглиоксилата.

Рис. 16. Область применения реакции, катализируемой C2-симметричными Cu(II) хиральными кислотами Льюиса.

В случае катализаторов 1 и 2 было высказано предположение, что асимметричная индукция катализаторами является результатом образования плоскоквадратного комплекса катализатор-глиоксилат (рис. 17), в котором Re-грань альдегида блокируется трет-группой. -бутильные заместители, что позволяет поступающим олефинам атаковать только сторону Si. Однако эта модель не учитывает индукцию, наблюдаемую при использовании катализатора 3. Текущий вид заключается в том, что геометрия металлического центра становится тетраэдрической, так что стерически экранированная грань альдегидного фрагмента представляет собой грань Re.

Рисунок 17. Квадратная плоская и тетраэдрическая стереохимические модели Cu (II).

Первоначально ценность метода, разработанного Эвансом и его коллегами, была доказана успешным преобразованием полученного альфа-гидроксиэфира в соответствующий метиловый эфир, свободную кислоту, амид Вайнреба и альфа-азидоэфир без какой-либо рацемизации, как показано на рисунке 18. Азидное замещение спирта, возникающее в результате карбониленовой реакции, обеспечивает легкий путь к синтезу ортогонально защищенных аминокислот.

Рисунок 18. Дериватизация спиртов, полученная C2-симметричными Cu(II) хиральными кислотами Льюиса.

Синтетическая полезность хиральных C2-симметричных Cu(II)-катализаторов действительно проявилась в образовании стереоцентра C17 фрагмента CD-кольца (+)-азаспирацида-1, очень сильного токсина (цитотоксичного для клеток млекопитающих), вырабатываемого в клетках млекопитающих. мельчайшие количества нескольких видов моллюсков, включая мидии, устрицы, морские гребешки, моллюски и моллюски. Как показано на рисунке 19, реакция, которая устанавливает стереоцентр C17, катализируется 1 моль % комплекса Cu(II) 2 (рис. 15), и авторы отмечают, что ее можно проводить в масштабе 20 г и при этом давать очень хорошие выходы. и превосходная энантиоселективность. Кроме того, продукт можно легко превратить в соответствующий амид Вейнреба без какой-либо потери селективности, что позволяет легко ввести метильную группу C14. Таким образом, этот новый каталитический энантиоселективный процесс, разработанный Эвансом и его коллегами, может быть легко интегрирован в сложные проекты синтеза, особенно на ранних стадиях синтеза, когда высокие выходы и энантиоселективность имеют первостепенное значение.

Рисунок 19: Структура (+)-азаспирацида-1 и еновая реакция, используемая для введения стереоцентра C17.

См. также

• Реакция Дильса-Альдера
• Тиол-еновая реакция
• Некоторые изотолуены изомеризуются по еновому механизму.