Синтез индола Леймгрубера-Батчо
Синтез индолов Леймгрубера -Батчо представляет собой серию органических реакций образуются , в которых индолы из о- нитротолуолов 1 . [1] [2] [3] Первым этапом является образование енамина 2 с использованием диметилацеталя N,N-диметилформамида и пирролидина . [4] Желаемый индол 3 затем образуется на второй стадии путем восстановительной циклизации.
В приведенной выше схеме восстановительную циклизацию осуществляют никель Ренея и гидразин . Палладий на угле и водород , хлорид олова , гидросульфит натрия [5] , или железо в уксусной кислоте [6] также являются эффективными восстановителями .
Механизм реакции
[ редактировать ]При первоначальном образовании енамина диметиламин (газ) замещается пирролидином из диметилацеталя диметилформамида, образуя более реакционноспособный реагент . Слегка кислые атомы водорода метильной группы в нитротолуоле могут быть депротонированы в основных условиях, и образующийся в результате карбанион атакует с образованием показанного енамина с потерей метанола . Последовательность также можно выполнить без пирролидина, через N,N-диметиленамин, хотя в некоторых случаях время реакции может быть намного дольше. На втором этапе нитрогруппу восстанавливают до -NH 2 с использованием водорода и никелевого катализатора Ренея с последующей циклизацией и последующим удалением пирролидина. Водород часто образуется in situ в результате самопроизвольного разложения гидразингидрата на H 2 и N 2 в присутствии никеля.
Эта реакция является хорошим примером реакции, которая широко использовалась в промышленности до того, как какие-либо процедуры были опубликованы в основной научной литературе. Многие индолы фармакологически активны , поэтому хороший синтез индолов важен для фармацевтической промышленности . Этот процесс стал популярной альтернативой синтезу индола Фишера , поскольку многие исходные орто-нитротолуолы коммерчески доступны или легко производятся. Кроме того, реакции протекают с высоким химическим выходом в мягких условиях.
Промежуточные енамины электронно связаны с двухтактными олефинами , имеющими электроноакцепторную нитрогруппу, сопряженную с электронодонорной группой. Расширенное сопряжение означает, что эти соединения обычно имеют интенсивный красный цвет.
Вариации
[ редактировать ]Восстановительная циклизация динитростирола
[ редактировать ]Восстановительная циклизация динитростиролов ( 2 ) доказала свою эффективность, когда другие, более распространенные методы, оказались безуспешными. [7]
Большинство стандартных методов восстановления, перечисленных выше, успешны в этой реакции.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Батчо, AD; Леймгрубер, В. Патент США 3 732 245 и патент США 3 976 639
- ^ Батчо, AD; Леймгрубер, В. Органический синтез , 1985 , 63 , 214–220. ( Статья )
- ^ Кларк, Р.Д.; Репке, Д.Б. Гетероциклы 1984 , 22 , 195–221. (Обзор)
- ^ Маер, Х.; Смоллхир, JM J. Org. хим. 1981 , 46 , 1753. ( два : 10.1021/jo00321a053 )
- ^ Гарсия, Э.Э.; Фрайер, Р.И. Дж. Гетероцикл. хим. 1974 , 11 , 219.
- ^ Понтичелло, GS; Болдуин, JJ J. Org. Ткань. 1979 , 44 , 4003. ( два : 10.1021/jo01336a065 )
- ^ Чен, Британская Колумбия; Хайнс-младший, Дж.; Рандит, ЧР; Чжао, Р.; Скумбурдис, AP; Ву, Х.; Сундин, Дж. Э.; Лефтерис, К. Гетероциклы 2001 , 55 , 951–960.