Селективный андрогенный рецептор модулятор

Селективный андрогенный рецептор модулятор
Селективный андрогенный рецептор модулятор
Класс наркотиков
	Enobosarm (Ostarine), нестероидальная SARM , исследуя для потенциального медицинского использования.
Идентификаторы класса
Синонимы	Нестероидальный андроген (хотя не все саммы не являются нестероидными)
Использовать	Расследование
Биологическая цель	Андрогенный рецептор
Химический класс	В основном нестероидальные
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только рецепт) ;
	Техническое

Селективные модуляторы андрогенных рецепторов ( SARM ) представляют собой класс лекарств, которые избирательно активируют рецептор андрогена в специфических тканях , способствуя росту мышц и костей , одновременно оказывая меньшее влияние на мужские репродуктивные ткани, такие как простатная железа .

Неселективные стероидные препараты, называемые анаболическими андрогенными стероидами (AAS), использовались для различных медицинских целей, но их побочные эффекты ограничивают их использование. В 1998 году исследователи обнаружили новый класс нестероидных соединений, Sarms. Эти соединения избирательно стимулируют андрогенный рецептор, предлагая сильное влияние на кости и мышцы, чтобы увеличить плотность костей и мышечную массу тела, оказывая минимальное влияние на репродуктивные ткани.

SARM были исследованы в исследованиях на людях для лечения остеопороза , кахексии (источник синдрома), доброкачественной гиперплазии предстательной железы , стресс -недержания мочи и рака молочной железы . По состоянию на 2023 год ^[update] США , Там нет SARMS, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами или Европейским агентством по лекарственным средствам . Хотя побочные эффекты в клинических исследованиях были нечастыми и умеренными, SARMS может вызывать повышенные ферменты печени , снижение уровней холестерина ЛПВП и подавление оси гипоталамуса и питуистарной оси (оси HPG), среди других побочных эффектов.

С начала двадцати первого века SARMS использовались в допинге ; В 2008 году они были запрещены Всемирным антидопинговым агентством. в Интернете SARMS легко доступны на серых рынках и обычно используются для отдыха для стимулирования роста мышц.

История

Стероидные андрогены

Анаболические андрогенные стероиды (AAS) используются для лечения различных заболеваний, но их побочные эффекты вызвали поиск нового класса лекарств с лучшим разделением между желаемыми анаболическими и нежелательными андрогенными эффектами. Первым клинически использованным AAS был тестостерон , который был обнаружен в 1935 году и впервые одобрен для медицинского использования в 1939 году. ^{[ 5 ]} AA, в том числе те, которые продуцируются эндогенно, такие как тестостерон и дигидротостостерон (DHT), связываются и активируют рецептор андрогена (AR), чтобы получить их эффект. Эффекты AAS могут быть разделены на андрогенные (развитие и поддержание мужских сексуальных характеристик ) и анаболической (увеличение плотности кости , мышечная масса и сила). AA также влияют на гематопоэз , коагуляцию , метаболизм и познание. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Для большинства медицинских применений AAS с мощными анаболическими и минимальными андрогенными и сердечно -сосудистыми эффектами были бы преимуществом.

В 1930-х годах 17α-алкилированные анаболические стероиды были обнаружены . Они имеют повышенную метаболическую стабильность и являются перорально активными, но не являются тканевыми селективными. ^{[ 8 ]} Эти алкилированные анаболические стероиды все еще оказывают значительные андрогенные эффекты, а также являются гепатотоксичными . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} В 1950 году был сначала синтезирован Нандролон (19-нортостеророн), который иногда считается SARM из-за большей селективности ткани, чем тестостерон. ^{[ 8 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} , что 7α-алкильная замещение тестостерона (например, тротолона ) увеличивает его анаболические эффекты. Кроме того, также сообщалось ^{[ 8 ]} Тем не менее, усилия по разработке стероидов с анаболическими, но минимальными андрогенными эффектами не были успешными. ^{[ 12 ]}

Проживание

Интерес к нестероидным смешанным AR -агонистам/антагонистам возрос после терапевтического использования селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM). ^{[ 13 ]} Первый проповедник, тамоксифен , первоначально был разработан в качестве противозачаточности против эстрогена. Тем не менее, было обнаружено, что он способствует овуляции у людей, выступая в качестве агониста в яичниках. Затем препарат был успешно переоборудован как лечение рака молочной железы, где было обнаружено, что он действует как полный антагонист в ткани молочной железы. ^{[ 14 ]} Несколько неожиданно было обнаружено, что тамоксифен сохраняет плотность кости ^{[ 15 ]} выступая в качестве агониста в костяных остеокластах . ^{[ 16 ]} Клинический успех семян стимулировал интерес к аналогичным селективным тканевым препаратам, которые нацелены на AR. ^{[ 7 ]}

Нестероидные антагонисты АР

Химической отправной точкой для смешанных агонистов/антагонистов AR были нестероидные AR антиандрогенов, такие как флутамид , нилутамид , бикалутамид . Эти антагонисты работают, связываясь с AR, чтобы предотвратить андрогенное действие; Этот класс химических веществ датируется 1970 -х годами. ^{[ 6 ]}^{[ 13 ]} Обнаружение арилпропионамидов , которые имеют структурное сходство с бикалутамидом и гидроксифлутамидом , предполагало способ создания соединений, которые связываются с AR и продуцируют как анаболические, так и антиандрогенные эффекты. ^{[ 6 ]} Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM) были разработаны из желания поддерживать анаболическое влияние андрогенов на мышцы и кости, избегая при этом побочных эффектов на другие ткани, такие как простата и сердечно -сосудистая система. ^{[ 9 ]}

Нестероидные сармс

Первые нестероидные SARMS были разработаны в 1998 году независимо от двух исследовательских групп, одна из Университета Теннесси , которые создали арилпропионамидные фармацевтические препараты , которые сделали SARM со структурой ядра хинолона . Название было принято по аналогии с Serms. ^{[ 13 ]} Другие SARM включают тетрагидрохинолины , трициклики , мостовые трициклики , анилину , дневную анилину , бицилклические гидантоины , бензимидазол , имидазолопиразол , индол и пиразолина . производные ^{[ 6 ]} SARMS могут быть агонистами , антагонистами или частичными агонистами AR в зависимости от ткани, что может позволить нацеливаться на конкретные заболевания при сведении к минимизации побочных эффектов. ^{[ 7 ]} Те, кто продвинулся к испытаниям на людях, демонстрируют более сильные эффекты в костяной и мышечной ткани и более слабые эффекты в простате. ^{[ 8 ]}

В отличие от большинства текущих форм замены тестостерона, SARMS являются перорально биодоступны ^{[ 7 ]} и в значительной степени устранены с помощью метаболизма в печени и метаболизируется посредством амидного гидролиза в случае арилпропионамидов и нитро- нитро-восстановления кольца A - . ^{[ 9 ]}

Предлагаемое лечение гипогонадизма

Из -за потенциально лучшего профиля побочных эффектов SARMS по сравнению с тестостероном были предложены SARM для использования при лечении гипогонадизма и для заместительной андрогеновой терапии. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Испытания фазы I и II предоставили предварительные доказательства того, что Sarms enobosarm и GSK-2881078 (у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе), а также OPL-88004 (выжившие рак простаты с низким уровнем тестостерона) увеличивают массу тела и размер мышц с небольшим воздействием на простату, поддерживая потенциальные синмоды для использования в HORMone. ^{[ 9 ]} Тем не менее, утверждается, что SARM не идеально подходят для использования в андрогенном заместительном терапии и не могут заменить тестостерон в этом контексте, поскольку они не воспроизводят полный спектр эффектов тестостерона, включая андрогенное потенцирование посредством 5α-уменьшения и ароматизации в эстроген. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} В частности, эстрогенная передача сигналов имеет важное значение для нормальной физиологии и здоровья мужчин, включая, например, поддержание прочности кости. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

Механизм

Механизм действия эффектов Сармса, специфичных для ткани, продолжает обсуждаться с 2020 года ^[update]. ^{[ 6 ]}^{[ 24 ]} Ряд гипотез был продвинут. К ним относятся неактивация SARMS с помощью 5α-редуктазы , селективная тканевая экспрессия коррегуляторов рецептора андрогена , негеномную передачу сигналов и селективное поглощение тканей. ^{[ 6 ]}^{[ 25 ]}

5α-редуктаза

Тестостерон активен в нерепродуктивной ткани без активации. Напротив, селективная тканевая активация 5α-редуктазой в более активную форму DHT требуется для значительной активности в репродуктивной ткани. Чистый результат заключается в том, что тестостерон и его метаболит вместе не являются избирательными тканями. ^{[ 26 ]} SARM не являются субстратами 5α-редуктазы, поэтому они не выборочно активируются, как тестостерон в тканях, таких как простата. ^{[ 10 ]} Это отсутствие активации эффективно придает степень селективности тканей на шарнир. ^{[ 27 ]}

Андрогенные рецепторные корегуляторы

Экспрессия селективного транскрипционного сердечного транскрипции является еще одним возможным участником селективности SARMS. ^{[ 28 ]}^{[ 25 ]} Как и другие ядерные рецепторы I типа , андрогенный рецептор ООН (AR) находится в цитозоле , комплексном с белками теплового шока (HSP). После связывания лиганда AR освободился от HSP и транслоцируется в ядро, где он связывается с элементами андрогенного ответа на ДНК для регуляции экспрессии генов. ^{[ 29 ]} AR -агонисты, такие как тестостерон, рекрутируют коактиваторные белки в AR, которые облегчают активизацию экспрессии генов, в то время как антагонисты рекрутируют корепрессоры , которые регулируют экспрессию генов. Кроме того, известно, что отношение коактиваторов к корепрессорам варьируется в зависимости от типа ткани. ^{[ 28 ]}^{[ 19 ]} Структурно чистые агонисты AR стабилизируют положение спирали-12 (H12) в лиганд-связывающем домене AR вблизи H3 и H4, чтобы получить поверхностную расщелину, которая связывается с мотивом FXXLF, содержащимся в коактиваторах. ^{[ 29 ]} И наоборот, антагонисты дестабилизируют агонистскую конформацию H12, блокирующего связывание мотива коактиватора FXXLF, облегчая связывание мотива Corepressor LXX (I/H) IXXX (I/L), обнаруженного в NCOR1 и SMRT Corepressors. ^{[ 29 ]}

В аналогии с Serms SARMS представляют собой смешанные агонисты/антагонисты, демонстрирующие активность агониста андрогенового рецептора в активности костей и мышц и частичной агонистов или антагонистической активности в других тканях, таких как простата. ^{[ 25 ]}^{[ 7 ]} Не селективные агонисты, такие как тестостерон, способны рекрутировать коактиваторы, когда связаны с AR, но не корепрессорами и, следовательно, являются агонистами во всех тканях. Напротив, SARMS может набирать как коактиваторы, так и корепрессоры, частично дестабилизируя агонистскую конформацию H12. В тканях, где коактиваторы находятся в избытке (как в кости и мышцах), SARMS действует как агонисты. И наоборот, в тканях, где корепрессоры находятся в избытке (например, простата), SARMS действует как частичные агонисты или антагонисты. ^{[ 25 ]}

in vitro Тестирование EnoboSarm (Ostarine) и YK-11 показало, что они связаны с AR, но, в отличие от полных агонистов AR, они блокировали взаимодействие между N-конце и C-конце AR, что привело к смешанному режиму агониста/антагониста. ^{[ 6 ]}^{[ 25 ]}

Не генегеномная передача сигналов

В дополнение к регуляции экспрессии генов с помощью ядерного AR, известно, что AR, связанный с мембраной, оказывает быстрое негеномное влияние на клетки посредством передачи сигнала каскадов . Не генегеномные эффекты, по-видимому, значительно способствуют анаболическим эффектам андрогенов, тогда как геномные эффекты в первую очередь ответственны за развитие мужских половых органов. Кроме того, каждый стероидный андроген или нестероидный SARM уникально влияет на различные пути в зависимости от типа клеток. ^{[ 25 ]}

Распределение тканей

Селективное поглощение тканей в анаболические ткани представляет собой еще один потенциальный механизм селективности тканей SARM. Однако исследования авторадиографии с радиоактивно -меченными SARMS не показывают преимущественного распределения по анаболическим тканям. ^{[ 10 ]}

Кандидаты на наркотики

SARM Drug Candidates ^{[ 30 ]}^{[ 13 ]}
Имя	Сорт	Разработчик	Исследовано для	Высокая стадия разработки достигнута	Структура
Андарин (S-4, GTX-007)	Арилпропионамид	GTX, онковая терапия ^{[ 31 ]}	Кахексия ^{[ 31 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 31 ]}
Arcarine (ORM-11984) ^{[ 32 ]}	Неизвестный ^{[ 30 ]}	Орион Корпорация ^{[ 32 ]}	Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, гипогонадизм, остеопороз ^{[ 30 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 32 ]}^{[ 30 ]}	Структура нераскрыта ^{[ 30 ]}
DT-200 (GLPG-0492)	Имидазолидин-2,4-дион	Proskelia, Akashi Therapeutics, Galapagos NV ^{[ 33 ]}	Мышечная дистрофия, кахексия ^{[ 33 ]}	Фаза i ^{[ 30 ]}^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}
EnoboSarm (Ostarine, GTX-024, MK-2866, S-22)	Арилпропионамид	GTX , Veru Healthcare ^{[ 35 ]}	Рак молочной железы , кахексия , мышечная дистрофия , стресс недержание мочи мочи ^{[ 35 ]}	Фаза III ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]}
GSK-971086	Неизвестный ^{[ 37 ]}	Glaxosmithkline ^{[ 37 ]}	Саркопения ^{[ 37 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}	Структура нераскрыта ^{[ 37 ]}
GSK-2849466	Неизвестный ^{[ 39 ]}	Glaxosmithkline ^{[ 39 ]}	Кахексия, сердечная недостаточность ^{[ 39 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}	Структура нераскрыта ^{[ 39 ]}
GSK-2881078	Индол	Glaxosmithkline ^{[ 41 ]}	Кахексия ^{[ 41 ]}^{[ 42 ]}	Фаза II ^{[ 41 ]}^{[ 43 ]}
LGD-2941 (LGD-122941)	Хинолинон	Лигандские фармацевтические препараты ^{[ 44 ]}	Кахексия, сексуальная дисфункция, гипогонадизм, менопауза, остеопороз ^{[ 44 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 44 ]}
LGD-4033 (VK5211, ligandrol)	Пирролидинбензонитрил	Лигандские фармацевтические препараты ^{[ 45 ]}	Мышечное истощение из -за перелома бедра , кахексии , гипогонадизма , остеопороза ^{[ 24 ]}^{[ 45 ]}	Фаза II ^{[ 45 ]}^{[ 46 ]}
LY305	N-арилгидроксиалкил	То есть Лилли ^{[ 47 ]}	Остеопороз ^{[ 47 ]}	Фаза i ^{[ 47 ]}
MK-0773 (PF-05314882)	Стероидный препарат	GTX , Merck ^{[ 48 ]}	Саркопения, остеопороз ^{[ 30 ]}^{[ 48 ]}	Фаза II (прекращена) ^{[ 30 ]}^{[ 48 ]}^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}
MK-3984	Бензилпропионамид	Мерк	Саркопения ^{[ 30 ]}	Фаза i ^{[ 30 ]}
OPK-88004 (LY-2452473, TT-701)	Индол	То есть Лилли , Опко ^{[ 51 ]}	Доброкачественная гиперплазия предстательной железы , качество жизни при раке простаты , эректильная дисфункция ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]}	Фаза II ^{[ 51 ]}^{[ 53 ]}
PF-06260414	Изохинолин	Pfizer ^{[ 54 ]}^{[ 55 ]}	Кахексия ^{[ 54 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 54 ]}
PS-178990	Неизвестный ^{[ 30 ]}	Bristol-Myers Squibb , лигандские фармацевтические препараты ^{[ 56 ]}	Андропауза, Кахексия ^{[ 56 ]}^{[ 30 ]}	Фаза I (прекращена) ^{[ 56 ]}^{[ 57 ]}^{[ 30 ]}	Структура нераскрыта ^{[ 30 ]}
Vosilasarm (RAD140, EP0062, Testolone)	Фенилоксадиазол	Эллипсис ^{[ 58 ]}	Рак молочной железы, остеопороз, саркопения ^{[ 59 ]}	Фаза I/II ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}
YK-11	Стероидный препарат	Университет Тохо	Мышечная потеря ^{[ 61 ]}	Доклинический

Определенные анаболические стероиды, такие как треростолон , диметандролон ундеканоат и 11β-метил-19-нортостерон додецилкарбонат , также иногда классифицируются как шар. ^{[ 30 ]}

Возможные терапевтические применения

Благодаря своей селективности тканей , SARMS может лечить широкий спектр условий, включая изнурительные заболевания. Они были исследованы в исследованиях на людях для лечения остеопороза , кахексии , доброкачественной гиперплазии предстательной железы , стрессовой недержания мочи , рака предстательной железы и рака молочной железы , а также были рассмотрены для лечения болезни Альцгеймера , мышечной дистрофии Дюшенна , гипогонадизма и мужской контрацепции . ^{[ 19 ]}^{[ 7 ]} По состоянию на 2023 год ^[update] США , нет никаких сил, которые были одобрены для терапевтического использования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами или Европейским агентством лекарств . ^{[ 62 ]}

Большинство SARM были протестированы in vitro или на грызунах, в то время как были проведены ограниченные клинические испытания людей. ^{[ 6 ]}^{[ 63 ]} Первоначальное исследование было сосредоточено на мышечном истощении. ^{[ 25 ]} EnoboSarm (остарин)-самый хорошо изученный SARM; По словам его производителя, GTX Incorporated , по состоянию на 2020 год было проведено 25 исследований для более чем 1700 человек. ^[update] включает в себя дозы от 1 до 18 мг каждый день. ^{[ 64 ]}^{[ 24 ]} По состоянию на 2020 год ^[update], Есть мало исследований, отличающих разные шерсти друг от друга. ^{[ 6 ]} Большая часть исследований на SARMS была проведена корпорациями и не была общедоступна. ^{[ 8 ]}

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

В моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH), состоянии, при котором простата увеличена при отсутствии рака простаты , SARMS снизил вес простаты. ^{[ 63 ]} OPK-88004 продвинулся до исследования фазы II у людей, но он был прекращен из-за трудностей в измерении размера предстательной железы, основной конечной точке исследования. ^{[ 19 ]}

Рак

SARMS может помочь лечить рецептор AR и эстрогена (ER) положительный рак молочной железы , который содержит большинство рака молочной железы. ^{[ 7 ]}^{[ 65 ]} AAS исторически использовались успешно для лечения AR -положительного рака молочной железы, но были сняты после развития антиэстрогенной терапии из -за андрогенных побочных эффектов и опасений по поводу ароматизации с эстрогеном (что не происходит с SARM). ^{[ 65 ]}^{[ 25 ]} Несмотря на то, что исследование по положительному тройному негативному раку молочной железы (который является ER-), было прекращено рано из-за отсутствия эффективности, EnoBoSarm показал преимущества у некоторых пациентов с ER+, AR+ раком молочной железы в исследовании фазы II. У пациентов с более чем 40 -процентной позитивностью AR, как определено иммуногистохимией , уровень клинической выгоды (CBR) составлял 80 процентов, а объективный уровень ответа (ORR) составлял 48 процентов - что считалось многообещающим, учитывая, что у пациентов возникла усовершенствованное заболевание и подвергалась активной обработке. ^{[ 66 ]}^{[ 65 ]} В 2022 году FDA предоставило быстрое обозначение EnoBoSarm для AR +, ER +, HER2 - метастатический рак молочной железы. ^{[ 67 ]} Другие SARMS, такие как Vosilasarm, достигли клинических испытаний у пациентов с раком молочной железы. ^{[ 58 ]}

Кость и мышечная трата

По состоянию на 2020 год ^[update], нет никаких препаратов, одобренных для лечения мышц у людей с хроническими заболеваниями, и поэтому существует неудовлетворенная потребность в анаболических препаратах с небольшим количеством побочных эффектов. Одним из аспектов, препятствующих одобрению лекарств для лечения кахексии и саркопении (два типа истощения мышц), является несогласие с тем, что результаты продемонстрируют эффективность препарата. Несколько клинических испытаний обнаружили, что SARM улучшает мышечную массу у людей, но неясно, улучшаются ли сила и физическая функция. После того, как многообещающие результаты в исследовании II фазы было доказано, что исследование EnoBoSarm фазы III увеличивает мышечную массу тела, но не показало значительного улучшения функции. ИТ и другим препаратам было отказано в одобрении регулирующих органов из -за отсутствия доказательств того, что они повышают физическую производительность; Предотвращение снижения функциональности не считалось приемлемой конечной точкой Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . Неизвестно, как SARM взаимодействуют с диетическим потреблением белка и тренировками устойчивости у людей с мышечным истощением. ^{[ 24 ]}^{[ 19 ]}

Фаза II Исследования EnoboSarm для стрессового недержания мочи - обещанные перспективными, учитывая, что мышца леватора ANI в дне таза имеет высокую плотность андрогенных рецепторов - не соответствовала их конечной точке и была оставлена. ^{[ 19 ]}^{[ 25 ]}

В отличие от других методов лечения остеопороза, которые работают путем уменьшения потери костной ткани, SARMS продемонстрировал потенциал для стимулирования роста в костной ткани. LY305 показал многообещающие результаты в исследовании I фазы у людей. ^{[ 19 ]}

Побочные эффекты

В отличие от AAS и замены тестостерона , которые имеют много побочных эффектов, которые сократили их медицинское использование, SARM хорошо переносится и имеют мягкие и нечастые нежелательные явления в рандомизированных контролируемых исследованиях . ^{[ 63 ]} Иногда утверждается, что SARM не вирилизируют ( несакулинирующие). ^{[ 19 ]}^{[ 68 ]} На самом деле, однако, SARMS в значительной степени нехарактеризованы клинически с точки зрения потенциальных эффектов вирилизации. ^{[ 6 ]} Кроме того, SARMS не может быть ароматизирована до эстрогена , что не вызывает эстрогенных побочных эффектов, например, Gynecomastia . ^{[ 69 ]}^{[ 19 ]}^{[ 7 ]}

Использование SARM может вызвать повышенные ферменты печени и снижение холестерина ЛПВП . ^{[ 69 ]}^{[ 19 ]} Трансдермальное введение через кожный пластырь может уменьшить эти эффекты. ^{[ 19 ]}^{[ 47 ]} Несколько отчетов о случаях связаны с SARM с гепатоцеллюлярным лекарством, вызванным повреждением печени при использовании рекреационно, ^{[ 70 ]} Неизвестно, является ли риск значительным для медицинского использования. ^{[ 63 ]}^{[ 7 ]} Неизвестно, увеличивают ли Sarms риск сердечно -сосудистых событий. ^{[ 63 ]}^{[ 7 ]} SARMs оказывают меньшее влияние на профили липидов крови, чем замена тестостерона; Неизвестно, увеличивает ли снижение HDL, вызванное андрогенами, увеличивает сердечно-сосудистый риск; и SARMS повышает чувствительность к инсулину и более низкие триглицериды . ^{[ 7 ]}^{[ 24 ]}

Хотя они вызывают меньшее подавление оси гипоталамуса-питуистарна-гонада (оси HPG), исследования обнаружили, что гонадотропины , свободный и общий тестостерон и SHBG могут быть уменьшены в моде с соединением и дозой у мужчин от использования SARM. ^{[ 6 ]}^{[ 24 ]} Как правило, SHBG снижается вместе с общим тестостероном и общим холестерином, в то время как гематокрит увеличивается. Большинство исследований показали, что фолликуло-стимулирующие гормон (FSH), лютеинизирующий гормон (LH), специфический для простаты антиген , эстрадиол и уровни DHT не изменяются. ^{[ 63 ]} Из SARMS, которые были исследованы, EnoBoSarm является одним из наименее подавляющих гонадотропинов, даже в дозах, намного выше, чем в клинических испытаниях. То, как ось HPG влияет у женщин, использующих SARMS, неизвестно. ^{[ 6 ]}^{[ 24 ]} Эффект Сармса на подавление гонадотропинов FSH и LH - это то, что делает SARMS потенциально полезными в качестве мужского контрацептива. ^{[ 71 ]}

Не медицинское использование

Помимо фармацевтических исследований, SARMS представляет собой серое рыночное вещество, производимое небольшими лабораториями и часто продаваемые в качестве исследовательского химического вещества, предположительно не для потребления человеком. ^{[ 6 ]}^{[ 72 ]}^{[ 73 ]} Маркетинг Sarms для потребления человеком является незаконным в некоторых юрисдикциях и привел к уголовным приговорам в Соединенных Штатах ^{[ 74 ]} и крупнейший в истории штраф, взимаемый в соответствии с Законом о терапевтических товарах Австралии 1989 года . ^{[ 75 ]} Хотя SARMS легко доступна для покупки в Интернете, одно исследование показало, что большинство продуктов, рекламируемых как Sarms Online, были неправильно маркированы. Анекдоты и руководства по использованию также можно найти в Интернете и в социальных сетях . ^{[ 76 ]}^{[ 69 ]}^{[ 7 ]} Некоторые соединения обычно продаются для рекреационного использования в качестве SARMS, несмотря на то, что они имеют другой механизм действий . Эти вещества включают ibutamoren (MK-677), который увеличивает секрецию гормона роста ; GW501516 (кардарин), миметик упражнений , который работает как агонист PPARβ /Δ ; и SR9009 (Stenabolic), агонист Rev -Erb , который играет роль в циркадном ритме . ^{[ 6 ]}^{[ 77 ]}

SARMS используется бодибилдерами и конкурентоспособными спортсменами из -за их анаболического и отсутствия андрогенных эффектов, ^{[ 7 ]} особенно в Соединенных Штатах, Европе и других западных странах. ^{[ 69 ]} Некоторые люди, использующие SARMS, развлекают несколько SARMS или берут SARM вместе с другими соединениями, хотя нет исследований по объединению SARMS. Используемые дозы часто превышают добычи из клинических испытаний; Тем не менее, без жира масса, полученная от SARMS, обычно ниже, чем то, что получается с умеренными дозами производных тестостерона. ^{[ 6 ]} Согласно одному исследованию пользователей SARM, более 90 процентов были удовлетворены своим использованием, а 64 процента снова принесут SARMS, даже если у большинства испытали побочные эффекты. ^{[ 78 ]}

запретило SARMS (WADA). Всемирное агентство антидопинга (WADA) ^{[ 6 ]} Сармс может быть обнаружен в моче и волосах после потребления. ^{[ 79 ]} Wada сообщила о своем первом неблагоприятном аналитическом открытии для SARMS в 2010 году, и с тех пор увеличилось количество положительных тестов; Наиболее часто обнаруживаемыми SARM являются enobosarm (Ostarine) и LGD-4033 (лигандрол). ^{[ 80 ]}^{[ 81 ]} Спортсмены, соревнующиеся в НФЛ , НБА , UFC , NCAA и Олимпиаде , дали положительные результаты. ^{[ 70 ]} Существуют ограниченные доказательства того, как Sarms влияют на спортивные результаты. ^{[ 82 ]}

Терминология

SARMS иногда также называют «нестероидными андрогенами», ^{[ 1 ]}^{[ 83 ]} Хотя не все сармс являются нестероидными по структуре, а также существуют стероидные SARM. ^{[ 30 ]} Первые SARMS, обнаруженные в 1998 году, были нестероидными и первоначально назывались нестероидными андрогенами. ^{[ 84 ]} В 1999 году был введен термин «селективный андрогенный модулятор рецептора» или «SARM», поскольку смешанная агонистская антагонист и тканевая селективная активность этих нестероидных агонистов андрогенных рецепторов имела сходство с селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM). ^{[ 17 ]} Несмотря на широкое использование, термин «селективный андрогенный рецептор -модулятор» подвергся критике некоторыми авторами, такими как Дэвид Хандсман , которые утверждают, что это вводящий в заблуждение фармацевтическое маркетинговое термин, а не точное фармакологическое описание. ^{[ 20 ]} Он также критиковал представления о том, что SARMS изолирует анаболические эффекты от андрогенных или вирилизирующих эффектов, как ранее утверждалось в случае анаболических стероидов . ^{[ 20 ]}^{[ 85 ]}^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Tauchen J, Juráshek M, Huml L, Rimpelová S (февраль 2021 г.). «Лекарственное использование тестостерона и связанных с ними стероидов» . Молекулы . 26 (4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC 7919692 . PMID 33672087 . SARM - это новая группа соединений, разработанных для избирательного усиления анаболических эффектов в мышцах и костях, избегая при этом нежелательных андрогенных эффектов на коже, гортань и репродуктивные органы. В большинстве этих соединений отсутствуют структурные функции исходных анаболических стероидов и иногда называют нестероидными андрогенами. Было надеждается, что эти агенты могут быть использованы в тех случаях, когда обычные анаболические стероиды продуцировали нежелательные побочные эффекты, такие как вирилизация у женщин и гиперплазия простаты у мужчин [67]. Несмотря на огромные усилия, которые были потрачены на разработку селективных анаболических агентов, андрогенный эффект очень трудно полностью удалить, и многие из разработанных в настоящее время SARMS по -прежнему обладают некоторой андрогенной активностью.
^ Ко Б (22 марта 2013 г.). «Антидопинговое агентство предупреждает мошенничество о рисках для здоровья эндуробола» . Разговор . Архивировано из оригинала 4 сентября 2023 года . Получено 4 сентября 2023 года .
^ Молер М.Л., Сикдар А., Поннусами С., Хванг Дидж, Хе Ю., Миллер Д.Д. и др. (Февраль 2021 г.). «Обзор андроген-рецепторных терапевтических средств следующего поколения в разработке для лечения рака простаты» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (4): 2124. DOI : 10.3390/IJMS22042124 . PMC 7924596 . PMID 33672769 .
^ de Vera IM, Waaninayake US, Burris TP (октябрь 2018 г.). «Структурное понимание рецепторов эстрогена и антиэстрогена». В Zhang X (ред.). Рецептор эстрогена и рак молочной железы: празднование 60 -летия открытия ER . Springer International Publishing. ISBN 978-3-319-99350-8 .
^ Бранниган Р.Е. (2021). «Терапия тестостероном и мужская фертильность». В Mulhall JP, Maggi M, Trost L (Eds.). Споры при дефиците тестостерона . Springer International Publishing. С. 57–70 (57). doi : 10.1007/978-3-030-77111-9_6 . ISBN 978-3-03-077111-9 Полем S2CID 237993949 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п MacHek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS (2020). «Соображения, возможные противопоказания и потенциальные механизмы вредного эффекта при рекреационном и спортивном использовании селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) вместо анаболических андрогенных стероидов: обзор повествования» . Стероиды . 164 : 108753. DOI : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . ISSN 0039-128X . PMID 33148520 . S2CID 225049089 . Архивировано из оригинала в 2023-08-30 . Получено 2023-08-30 . Половое влияние SARM на людей также остается значительно туманным. SARMS может представлять собой более заманчивый вариант для женского рекреационного использования, учитывая потенциальные предыдущие тенденции к менее андрогенным AAS (то есть оксандролон) [103]. Несмотря на это, поскольку последнее все еще навязывает риск постоянной мужской мужской и гепатотоксичности, SARM в значительной степени нехарактеризованы для специфических для женщин воздействия.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz Li, Pastuszak AW (2019). «Селективные модуляторы рецепторов андрогена: текущие знания и клинические применения» . Отзывы о сексуальной медицине . 7 (1): 84–94. doi : 10.1016/j.sxmr.2018.09.006 . PMC 6326857 . PMID 30503797 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Jasuja R, Zacharov MN, Bhasin S (2012). «Современные в разработке селективных модуляторов рецепторов андрогенов». В NiSchlag E Behre Hm (ред.). Тестостерон: действие, дефицит, замена (4 -е изд.). Издательство Кембриджского университета. С. 459–460. doi : 10.1017/cbo9781139003353.022 . ISBN 978-1-107-01290-5 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bhasin S, Krishnan V, Storer TW, Steiner M, Dobs As (2023). «Андрогены и селективные модуляторы рецепторов андрогенов для лечения функциональных ограничений, связанных со старением и хроническими заболеваниями» . Журналы геронтологии: серия A. 78 (Приложение_1): 25–31. doi : 10.1093/gerona/GLAD027 . PMC 10272983 . PMID 37325955 . Архивировано из оригинала 1 сентября 2023 года . Получено 1 сентября 2023 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bhasin S, Jasuja R (2009). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS) как функция, способствующая лечению» . Современное мнение клинического питания и метаболической помощи . 12 (3): 232–240. doi : 10.1097/mco.0b013e32832a3d79 . ISSN 1363-1950 . PMC 2907129 . PMID 19357508 .
^ Thevis M, Schänzer W (2010). «Синтетические анаболические агенты: стероиды и нестероидные селективные модуляторы рецепторов андрогенов». Допинг в спорте . Справочник по экспериментальной фармакологии. Тол. 195. С. 99–126. doi : 10.1007/978-3-540-79088-4_5 . ISBN 978-3-540-79087-7 Полем PMID 20020362 . Одним из первых синтетических аналогов с тестостероном, приготовленным благородным лауреатом Рузицкой, был 17α-метилтстостерон (Ruzicka et al. 1935).
^ Katzung BG (2017). Основная и клиническая фармакология (14 -е изд.). McGraw Hill Professional. п. 741. ISBN 978-1-259-64116-9 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Темердашев Аз, Дмитриева Е.В. (2020). «Методы определения селективных модуляторов рецепторов андрогенов». Журнал аналитической химии . 75 (7): 835–850. doi : 10.1134/s1061934820070187 . S2CID 220398030 .
^ Quirke VM (2017). «Тамоксифен от неудачных противозачаточных таблеток до бестселлера лекарства от рака молочной железы: тематическое исследование в фармацевтических инновациях» . Границы в фармакологии . 8 : 620. DOI : 10.3389/fphar.2017.00620 . PMC 5600945 . PMID 28955226 .
^ Джордан ВК (ноябрь 2021 г.). «Превращение научной случайности в открытия в исследованиях и лечении рака молочной железы: рассказ о аспирантах и 50-летней команде тамоксифена роуминга» . Исследования и лечения рака молочной железы . 190 (1): 19–38. doi : 10.1007/s10549-021-06356-8 . PMC 8557169 . PMID 34398352 .
^ Komm BS, Cheskis B, Bodine PV (ноябрь 2007 г.). «Регуляция функции костных клеток эстрогенами» . В Marcus R (ред.). Остеопороз . Elsevier Science. С. 383–412 (409). ISBN 978-0-08-055347-4 Полем Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-04 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Негро-Вилярный А (октябрь 1999 г.). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS): новый подход к андрогенной терапии для нового тысячелетия». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (10): 3459–3462. doi : 10.1210/jcem.84.10.6122 . PMID 10522980 . Мы выбрали термин селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) после того, как терминология, в настоящее время используемая для аналогичных молекул, нацеленных на рецептор эстрогена. ... желаемый профиль активности новых SARMS: Мужские приложения: Выбранные показания могут включать в себя остеопороз, вызванный глюкокортикоидом, замену андрогена у пожилых мужчин, ВИЧ-волну, раковую кахексию, определенные анемии, мышечную дистрофию и мужскую контрацепцию.
^ Завери Н.Т., Мерфи Б.Дж. (2007). «Рецепторы ядерного гормона». В Taylor JB, Triggle DJ (ред.). Комплексная лекарственная химия II . Elsevier. С. 993–1036. doi : 10.1016/b0-08-045044-x/00063-8 . ISBN 9780080450445 Полем SARM для лечения гипогонадизма или остеопороза был бы агонистом AR в мышцах и кости с минимальными гипертрофическими агонистскими эффектами в простате.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Christiansen AR, Lipshultz Li, Hotaling JM, Pastuszak AW (март 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: будущее андрогенной терапии?» Полем Трансляционная андрология и урология . 9 (Suppl 2): S135 - S148. doi : 10.21037/tau.2019.11.02 . ISSN 2223-4683 . PMC 7108998 . PMID 32257854 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Хандсман DJ (июль 2022 г.). «История андрогенов и андрогенового действия». Лучшая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 36 (4): 101629. DOI : 10.1016/j.beem.2022.101629 . PMID 35277356 . Следующим изобретением было из первого нестероидного андрогена Dalton et al. [111] в 1998 году, через шесть десятилетий после первого нестероидного эстрогена [112]. Это создает новый класс нестероидных синтетических андрогенов, часто называемых специфическими модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM), вводящего в заблуждение маркетингового термина, а не точного фармакологического описания [113,114], узурпируя спекулятивную, но неосвященную аналогию с конкретными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM). [...] Ни один из нестероидных андрогенов, находящихся в стадии разработки [116,117], не продается к 2021 году. Тем не менее, надежда возникает вечно для этой новой попытки отделить анаболизм от андрогенных свойств андрогенов для облегчения маркетинга для мышечного истощения и других избирательных эффектов тестостерона.
^ Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chousos G, Corpas E, et al. (5 октября 2020 г.). «Физиология андрогена, фармакология, использование и неправильное использование». Endotext . PMID 25905231 . Эти признаки предполагают, что нестероидные андрогены имеют потенциал для развития в фармакологические схемы андрогенной терапии как тканевые смешанные или частичные агонисты андрогена («Селективные модуляторы рецепторов андрогенов», SARM) (419, 718). И наоборот, они не идеальны для андроген -заместительной терапии, где требуется полный спектр эффектов тестостерона, включая ароматизацию, особенно для тканей, таких как мозг (148, 159) и кость (153), где ароматизация является заметной особенностью действия тестостерона.
^ Рассел Н., Гроссманн М (июль 2019 г.). «Механизмы в эндокринологии: эстрадиол как мужской гормон». Eur J Endocrinol . 181 (1): R23 - R43. doi : 10.1530/eje-18-1000 . PMID 31096185 .
^ Кук П.С., Нанджаппа М.К., Ко С., Принс Г.С., Хесс Р.А. (июль 2017 г.). «Эстрогены в мужской физиологии» . Physiol Rev. 97 (3): 995–1043. doi : 10.1152/physrev.00018.2016 . PMC 6151497 . PMID 28539434 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Fonseca GW, Dworatzek E, Ebner N, Von Haehling S (2020). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение мышц в текущих клинических испытаниях». Экспертное мнение по расследованию лекарств . 29 (8): 881–891. doi : 10.1080/13543784.2020.1777275 . PMID 32476495 . S2CID 219174372 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Нараянан Р., Косс С.К., Далтон Дж. Т. (апрель 2018 г.). «Разработка селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS)» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 465 : 134–142. doi : 10.1016/j.mce.2017.06.013 . PMC 5896569 . PMID 28624515 .
^ Кикман в (июнь 2008 г.). «Фармакология анаболических стероидов» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 502–521. doi : 10.1038/bjp.2008.165 . PMC 2439524 . PMID 18500378 .
^ Gao W, Dalton JT (февраль 2007 г.). «Брица и селективные андрогенные рецепторные модуляторы Ockham (SARMS): мы упускаем из виду роль 5α-редуктазы?» Полем Молекулярные вмешательства . 7 (1): 10–3. doi : 10.1124/mi.7.1.3 . PMC 2040232 . PMID 17339601 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Смит К.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция Coregulator: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Tan MH, Li J, Xu HE, Melcher K, Yong El (январь 2015 г.). «Андрогенный рецептор: структура, роль в раке предстательной железы и открытии лекарств» . Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 3–23. doi : 10.1038/aps.2014.18 . PMC 4571323 . PMID 24909511 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (Февраль 2022 г.). «Обзор разработки селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение остеопороза (1998-2021)». Eur J Med Chem . 230 : 114119. DOI : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . PMID 35063736 . S2CID 245941791 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Андарин" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-03 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Аркарин" . Синапс . Пасснап. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "DT 200" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .
^ «GLPG0492 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала на 2024-02-08 . Получено 2024-02-08 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Enobosarm - Veru Healthcare" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2023-04-05 . Получено 2024-01-14 .
^ «Результаты EnoBoSarm вмешательство/поиск лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и "GSK 971086" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ «GSK971086 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и "GSK 2849466" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ «GSK2849466 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "GSK 2881078" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .
^ Мохан Д., Росситер Х., Вац Х., Фогарти С., Эванс Р.А., Ман В. и др. (1 марта 2023 г.). «Селективная модуляция андрогенных рецепторов для мышечной слабости при хронической обструктивной болезни легких: рандомизированное контрольное исследование» . Грудная клетка . 78 (3): 258–266. doi : 10.1136/Thorax-2021-218360 . ISSN 0040-6376 . PMC 9985744 . PMID 36283827 . Архивировано из оригинала 2 сентября 2023 года . Получено 11 сентября 2023 года .
^ «GSK2881078 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "LGD 2941" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "VK 5211" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-07 .
^ «VK5211 вмешательство/результаты поиска лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Кришнан В., Патель Н.Дж., Макрелл Дж.Г., Свитана С.А., Баллок Х, Ма Ю.Л. и др. (2018). «Разработка селективного модулятора рецептора андрогена для трансдермального использования у пациентов с гипогонадалом» . Андрология . 6 (3): 455–464. doi : 10.1111/andr.12479 . PMID 29527831 . S2CID 3858281 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "MK 0773" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2023-07-09 . Получено 2024-01-14 .
^ Papanicolaou Da, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, et al. (2013). «Фаза IIA рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование для изучения эффективности и безопасности селективного модулятора рецептора андрогена (SARM), MK-0773 у женщин-участников с саркопении» . J Eutr Health старение . 17 (6): 533–43. doi : 10.1007/s12603-013-0335-x . PMID 23732550 . S2CID 42439768 .
^ «MK0773 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала на 2024-02-08 . Получено 2024-02-08 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "OPK 88004" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .
^ Пенсина К.М., Бернетт А.Л., Сторер Т.В., Гу В., Ли З., Кибель А.С. и др. (2021). «Селективный модулятор рецептора андрогена (OPK-88004) у выживших рака простаты: рандомизированное исследование» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 106 (8): 2171–2186. doi : 10.1210/clinem/dgab361 . PMC 8277210 . PMID 34019661 .
^ «OPK-88004 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "PF 626414" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ «PF-06260414 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "PS 178990" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ "PS-178990" . Синапс . Пасснап. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Лим Э., Гамильтон Э., Пальмиери С., Аркенау Х.Т., Брук С., Фишер Г. и др. (1 марта 2023 г.). «Аннотация OT1-02-02: исследование фазы 1/2 для оценки безопасности и эффективности EP0062, перорального селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM), для лечения AR+/HER2-/ER+ усовершенствованный рак молочной железы». РАНКА . 83 (5_Suplement): OT1–02–02-OT1-02-02. doi : 10.1158/1538-7445.sabcs22-ot1-02-02 . S2CID 257320030 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Vosilasarm - Ellipses Pharma» . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-12 .
^ «RAD140 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США.
^ Ли С.Дж., Гарби А., Шин Дж., Юнг Ид, Парк Им (2021). «Ингибитор миостатина YK11 в качестве профилактической добавки для здоровья бактериального сепсиса» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 543 : 1–7. doi : 10.1016/j.bbrc.2021.01.030 . ISSN 0006-291X . PMID 33588136 . S2CID 231938058 .
^ Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (февраль 2024 г.). «Селективное использование модулятора рецептора андрогенов и связанные с ними побочные эффекты, включая лекарство, вызванное повреждением печени: анализ предполагаемых случаев» . Европейский журнал клинической фармакологии . 80 (2): 185–202. doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181 . PMID 38059982 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Sigalos JT, Walker DT, Lipschultz Li (2023). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов при лечении гипогонадизма и здоровья мужчин». Мужское репродуктивное и сексуальное здоровье на протяжении всей жизни: интегрированный подход к фертильности, сексуальной функции и жизнеспособности . Издательство Кембриджского университета. п. 266. doi : 10.1017/9781009197533.034 . ISBN 978-1-009-19755-7 .
^ Zajac JD, Seechan E, Russell N, Ramchand SK, Bretherton I, Grossmann M, et al. (2020). "Тестостерон". Энциклопедия биологии костей . Академическая пресса. п. 545. ISBN 978-0-12-814082-6 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Dai C, Ellisen LW (2023). «Пересмотр передачи сигналов андрогенового рецептора при раке молочной железы» . Онколог . 28 (5): 383–391. doi : 10.1093/oncolo/oyad049 . PMC 10166165 . PMID 36972361 . Архивировано из оригинала 2023-10-12 . Получено 2023-09-10 .
^ Palmieri C, Linden HM, Birrell S, Lim E, Schwartzberg LS, Rugo HS, et al. (2021). «Эффективность enoboSarm, селективный нацеливающий агент андрогенового рецептора (AR), коррелирует со степенью позитивности AR в прогрессирующем рецепторе AR+/эстрогена (ER)+ рак молочной железы в международном клиническом исследовании фазы 2» . Журнал клинической онкологии . 39 (15_Suppl): 1020. doi : 10.1200/jco.2021.39.15_suppl.1020 . ISSN 0732-183X . S2CID 236407030 . Архивировано из оригинала 2023-10-12 . Получено 2023-09-10 .
^ «FDA предоставляет быстрое обозначение EnoBoSarm в AR+, ER+, HER2-метастатический рак молочной железы» . Раковая сеть . 10 января 2022 года. Архивировано с оригинала 27 августа 2023 года . Получено 27 августа 2023 года .
^ Zhang X, Sui Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных андрогенных рецепторов». Экспертный мнение наркотики дисков . 8 (2): 191–218. doi : 10.1517/17460441.2013.741582 . PMID 23231475 . S2CID 2584722 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (15 февраля 2022 г.). «Обзор разработки селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение остеопороза (1998–2021 годы)». Европейский журнал по лекарственной химии . 230 : 114119. DOI : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . ISSN 0223-5234 . PMID 35063736 . S2CID 245941791 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Hahamyan H, Gould H, Gregory A, Dodson C, Gausden E, Voos J, et al. (2023). «Плакат 390: Систематический обзор злоупотребления Сармс у спортсменов» . Ортопедический журнал спортивной медицины . 11 (7_SUPPL3): 2325967123S00352. doi : 10.1177/2325967123S00352 . ISSN 2325-9671 . PMC 10392554 . S2CID 260375399 .
^ Бхасин С. (2015). «Селективные модуляторы рецепторов андрогена как функция, способствующая лечению» . Журнал слабости и старения . 4 (3): 121–122. doi : 10.14283/jfa.2015.65 . ISSN 2260-1341 . PMC 6039107 . PMID 27030938 .
^ Sobolevsky T, Ahrens B (2021). «Высокопроизводительный анализ масс-спектрометрии тандема жидкой хроматографии в качестве начальной процедуры тестирования для анализа общей мочевой фракции» . Тестирование на наркотики и анализ . 13 (2): 283–298. doi : 10.1002/dta.2917 . ISSN 1942-7603 . PMID 32852861 . S2CID 221347916 . Архивировано из оригинала 2023-09-01 . Получено 2023-09-01 .
^ Turnock DL, Gibbs DN (2023). «Нажмите, щелкните, купите: рынок новых синтетических пептидных гормонов на основных платформах электронной коммерции в Великобритании» . Повышение производительности и здоровье . 11 (2): 100251. DOI : 10.1016/j.peh.2023.100251 . ISSN 2211-2669 . S2CID 257706930 .
^ Oberheiden N (26 июня 2023 г.). «FDA продолжает расстраивать производство и распространение SARM» . Федеральный адвокат . Архивировано из оригинала 4 ноября 2023 года . Получено 13 октября 2023 года .
^ Jacobson HL, Zhang A, Forrai Z (3 августа 2021 г.). «Неспособность удалить незаконную рекламу привлекает штраф в размере 12 миллионов долларов» . Лексология . Архивировано из оригинала 4 ноября 2023 года . Получено 13 октября 2023 года .
^ Hahamyan HA, Vasireddi N, Voos JE, Calcei JG (2023). «Влияние социальных сетей на широко распространенное злоупотребление SARMS» . Врач и спортивная медицина . 51 (4): 291–293. doi : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ISSN 0091-3847 . PMID 35574698 . S2CID 248812455 .
^ Handschin C (2016). "Ограничение калорий и физические упражнения : готовы к прайм -тайм?" Полем Фармакологические исследования . 103 : 158–166. doi : 10.1016/j.phrs.2015.11.009 . PMC 4970791 . PMID 26658171 .
^ Efimenko IV, Valancy D, Dubin JM, Ramasamy R (2022). «Неблагоприятные эффекты и потенциальные преимущества среди пользователей селективных андроген-рецепторов: перекрестное обследование». Международный журнал исследований импотенции . 34 (8): 757–761. doi : 10.1038/s41443-021-00465-0 . ISSN 1476-5489 . PMID 34471228 . S2CID 237378326 .
^ Kintz P, Ameline A, Gheddar L, Raul JS (2019). «LGD-4033, S-4 и MK-2866-тестирование на шарнирные волосы в волосах: около 2 случаев допинга» . Toxicologie analytique et clinique . 31 (1): 56–63. Bibcode : 2019toxac..31 ... 56K . doi : 10.1016/j.toxac.2018.12.001 . ISSN 2352-0078 . Архивировано из оригинала в 2023-08-30 . Получено 2023-08-30 .
^ «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS)» . Институт биохимии, Германский спортивный университет Кельн (на немецком языке). Архивировано из оригинала 1 сентября 2023 года . Получено 1 сентября 2023 года .
^ Kintz P (5 января 2022 года). «Судебно -медицинский ответ после неблагоприятного аналитического открытия (легирование) с участием селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) у спортсмена человека» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 207 : 114433. DOI : 10.1016/j.jpba.2021.114433 . ISSN 1873-264x . PMID 34715583 . S2CID 240229684 .
^ Уорриер А.А., Азуа Эн, Кассон Л.Б., Аллахабади С., Хан З.А., Мамери Е.С. и др. (2023). «Препараты, повышающие производительность у здоровых спортсменов: обзор систематических обзоров и мета-анализа» . Спортивное здоровье: междисциплинарный подход . 16 (5): 695–705. doi : 10.1177/19417381231197389 . ISSN 1941-7381 . PMC 11346223 . PMID 37688400 . S2CID 261620672 . Архивировано из оригинала 2023-11-04 . Получено 2023-10-12 .
^ Brown TR (декабрь 2004 г.). «Нестероидные селективные андрогенные рецепторы модуляторы (SARMS): дизайнерские андрогены с гибкими структурами дают клинические перспективы». Эндокринология . 145 (12): 5417–9. doi : 10.1210/en.2004-1207 . PMID 15545403 .
^ Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD (март 1998 г.). «Открытие нестероидных андрогенов». Biochem Biophys Res Commun . 244 (1): 1–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8209 . PMID 9514878 .
^ Handelsman DJ (май 2011 г.). «Комментарий: андрогены и« анаболические стероиды »: одноголовый янус». Эндокринология . 152 (5): 1752–4. doi : 10.1210/en.2010-1501 . PMID 21511988 . Несмотря на то, что развитие первых нестероидных андрогенов (17, 18) в качестве кандидатских селективных модуляторов AR (19) повышает надежду на воскресение этого несуществующего термина (20), механизмы активации пререцептора не могут применяться к нестероидным андрогенам, а у единственного AR отсутствует механизм двойного привода других парных половых стереоидных рефлекторов. Следовательно, неудивительно, что доступные знания (21) дают только тонкую надежду, что это потерпело неудачу, и, вероятно, ложная дихотомия теперь преуспеет в результате обновленного поиска, руководствуясь тем же биоанализами in vivo.
^ Хандсман DJ (июль 2021 г.). «Андрогеновое злоупотребление и злоупотребление». Endocr Rev. 42 (4): 457–501. doi : 10.1210/endrev/bnab001 . PMID 33484556 . Тем не менее, третий крупный квест для развития невирлизующего андрогена («анаболический стероид»), подходящий для использования у женщин и детей, на основе диссоциирования вирилизации от анаболических эффектов андрогенов потерпел неудачу (36). Эта неудача в настоящее время понимается как связанная с открытием единственного андрогенного рецептора (AR) вместе с неверным толкованием неспецифических биоанализа андрогенов целых животных, используемых для различения анаболического и вирилизирующего эффекта (37). Термин «андроген» используется здесь как для эндогенных, так и для синтетических андрогенов, включая ссылки на химические вещества, названные в других местах, как «анаболические стероиды», «анаболические антогенные стероиды» или «специфические AR-модуляторы» (SARM), которые продолжают создавать устаревшие и оксиморонические различия между вирилизующими и аниболическими эффектами и неровными.
^ Handelsman DJ (2012-07-26). «Андрогенная терапия при не-гонадальной болезни». Тестостерон . Издательство Кембриджского университета. С. 372–407. doi : 10.1017/cbo9781139003353.018 . ISBN 978-1-139-00335-3 Полем Разработка нестероидных андрогенов, продаваемых как «селективные модуляторы рецепторов андрогенов» (SARMS), предлагает новые возможности для адъювантной фармакологической андрогенной терапии. В отличие от полного спектра андрогенного эффекта тестостерона, такие SARMS были бы чистыми андрогенами, не подверженными тканевой специфической активации путем ароматизации к соответствующему эстрогене или амплификации андрогенной активности путем 5α-уменьшения. В этом контексте эндогенные чистые андрогены нандролон и DHT можно считать прототипом SARMS. SARMS не является современным воплощением так называемых «анаболических стероидов», устаревшим термином, относящимся к гипотетическому, но несуществующим невирлизующим андрогенам, нацеленным исключительно на мышцы, неудачная концепция, в которой отсутствует биологическое доказательство принципа (Handelsman 2011).

[Tauchen_2021-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Tauchen J, Juráshek M, Huml L, Rimpelová S (февраль 2021 г.). «Лекарственное использование тестостерона и связанных с ними стероидов» . Молекулы . 26 (4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC 7919692 . PMID 33672087 . SARM - это новая группа соединений, разработанных для избирательного усиления анаболических эффектов в мышцах и костях, избегая при этом нежелательных андрогенных эффектов на коже, гортань и репродуктивные органы. В большинстве этих соединений отсутствуют структурные функции исходных анаболических стероидов и иногда называют нестероидными андрогенами. Было надеждается, что эти агенты могут быть использованы в тех случаях, когда обычные анаболические стероиды продуцировали нежелательные побочные эффекты, такие как вирилизация у женщин и гиперплазия простаты у мужчин [67]. Несмотря на огромные усилия, которые были потрачены на разработку селективных анаболических агентов, андрогенный эффект очень трудно полностью удалить, и многие из разработанных в настоящее время SARMS по -прежнему обладают некоторой андрогенной активностью.

[2] Ко Б (22 марта 2013 г.). «Антидопинговое агентство предупреждает мошенничество о рисках для здоровья эндуробола» . Разговор . Архивировано из оригинала 4 сентября 2023 года . Получено 4 сентября 2023 года .

[Mohler_2021-3] Молер М.Л., Сикдар А., Поннусами С., Хванг Дидж, Хе Ю., Миллер Д.Д. и др. (Февраль 2021 г.). «Обзор андроген-рецепторных терапевтических средств следующего поколения в разработке для лечения рака простаты» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (4): 2124. DOI : 10.3390/IJMS22042124 . PMC 7924596 . PMID 33672769 .

[4] Vera IM, Waaninayake US, Burris TP (октябрь 2018 г.). «Структурное понимание рецепторов эстрогена и антиэстрогена». В Zhang X (ред.). Рецептор эстрогена и рак молочной железы: празднование 60 -летия открытия ER . Springer International Publishing. ISBN 978-3-319-99350-8 .

[5] Бранниган Р.Е. (2021). «Терапия тестостероном и мужская фертильность». В Mulhall JP, Maggi M, Trost L (Eds.). Споры при дефиците тестостерона . Springer International Publishing. С. 57–70 (57). doi : 10.1007/978-3-030-77111-9_6 . ISBN 978-3-03-077111-9 Полем S2CID 237993949 .

[Machek_2020-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п MacHek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS (2020). «Соображения, возможные противопоказания и потенциальные механизмы вредного эффекта при рекреационном и спортивном использовании селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) вместо анаболических андрогенных стероидов: обзор повествования» . Стероиды . 164 : 108753. DOI : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . ISSN 0039-128X . PMID 33148520 . S2CID 225049089 . Архивировано из оригинала в 2023-08-30 . Получено 2023-08-30 . Половое влияние SARM на людей также остается значительно туманным. SARMS может представлять собой более заманчивый вариант для женского рекреационного использования, учитывая потенциальные предыдущие тенденции к менее андрогенным AAS (то есть оксандролон) [103]. Несмотря на это, поскольку последнее все еще навязывает риск постоянной мужской мужской и гепатотоксичности, SARM в значительной степени нехарактеризованы для специфических для женщин воздействия.

[Solomon_2019-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz Li, Pastuszak AW (2019). «Селективные модуляторы рецепторов андрогена: текущие знания и клинические применения» . Отзывы о сексуальной медицине . 7 (1): 84–94. doi : 10.1016/j.sxmr.2018.09.006 . PMC 6326857 . PMID 30503797 .

[Jasuja_2012-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Jasuja R, Zacharov MN, Bhasin S (2012). «Современные в разработке селективных модуляторов рецепторов андрогенов». В NiSchlag E Behre Hm (ред.). Тестостерон: действие, дефицит, замена (4 -е изд.). Издательство Кембриджского университета. С. 459–460. doi : 10.1017/cbo9781139003353.022 . ISBN 978-1-107-01290-5 .

[Bhasin_2023-9] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bhasin S, Krishnan V, Storer TW, Steiner M, Dobs As (2023). «Андрогены и селективные модуляторы рецепторов андрогенов для лечения функциональных ограничений, связанных со старением и хроническими заболеваниями» . Журналы геронтологии: серия A. 78 (Приложение_1): 25–31. doi : 10.1093/gerona/GLAD027 . PMC 10272983 . PMID 37325955 . Архивировано из оригинала 1 сентября 2023 года . Получено 1 сентября 2023 года .

[Bhasin_2009-10] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bhasin S, Jasuja R (2009). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS) как функция, способствующая лечению» . Современное мнение клинического питания и метаболической помощи . 12 (3): 232–240. doi : 10.1097/mco.0b013e32832a3d79 . ISSN 1363-1950 . PMC 2907129 . PMID 19357508 .

[pmid20020362-11] Thevis M, Schänzer W (2010). «Синтетические анаболические агенты: стероиды и нестероидные селективные модуляторы рецепторов андрогенов». Допинг в спорте . Справочник по экспериментальной фармакологии. Тол. 195. С. 99–126. doi : 10.1007/978-3-540-79088-4_5 . ISBN 978-3-540-79087-7 Полем PMID 20020362 . Одним из первых синтетических аналогов с тестостероном, приготовленным благородным лауреатом Рузицкой, был 17α-метилтстостерон (Ruzicka et al. 1935).

[Katzung-12] Katzung BG (2017). Основная и клиническая фармакология (14 -е изд.). McGraw Hill Professional. п. 741. ISBN 978-1-259-64116-9 .

[Temerdashev_2020-13] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Темердашев Аз, Дмитриева Е.В. (2020). «Методы определения селективных модуляторов рецепторов андрогенов». Журнал аналитической химии . 75 (7): 835–850. doi : 10.1134/s1061934820070187 . S2CID 220398030 .

[Quirke_2017-14] Quirke VM (2017). «Тамоксифен от неудачных противозачаточных таблеток до бестселлера лекарства от рака молочной железы: тематическое исследование в фармацевтических инновациях» . Границы в фармакологии . 8 : 620. DOI : 10.3389/fphar.2017.00620 . PMC 5600945 . PMID 28955226 .

[Jordan_2021-15] Джордан ВК (ноябрь 2021 г.). «Превращение научной случайности в открытия в исследованиях и лечении рака молочной железы: рассказ о аспирантах и 50-летней команде тамоксифена роуминга» . Исследования и лечения рака молочной железы . 190 (1): 19–38. doi : 10.1007/s10549-021-06356-8 . PMC 8557169 . PMID 34398352 .

[16] Komm BS, Cheskis B, Bodine PV (ноябрь 2007 г.). «Регуляция функции костных клеток эстрогенами» . В Marcus R (ред.). Остеопороз . Elsevier Science. С. 383–412 (409). ISBN 978-0-08-055347-4 Полем Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-04 .

[Negro-Vilar_1999-17] Jump up to: ^а ^{беременный} Негро-Вилярный А (октябрь 1999 г.). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS): новый подход к андрогенной терапии для нового тысячелетия». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (10): 3459–3462. doi : 10.1210/jcem.84.10.6122 . PMID 10522980 . Мы выбрали термин селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) после того, как терминология, в настоящее время используемая для аналогичных молекул, нацеленных на рецептор эстрогена. ... желаемый профиль активности новых SARMS: Мужские приложения: Выбранные показания могут включать в себя остеопороз, вызванный глюкокортикоидом, замену андрогена у пожилых мужчин, ВИЧ-волну, раковую кахексию, определенные анемии, мышечную дистрофию и мужскую контрацепцию.

[Zaveri_2007-18] Завери Н.Т., Мерфи Б.Дж. (2007). «Рецепторы ядерного гормона». В Taylor JB, Triggle DJ (ред.). Комплексная лекарственная химия II . Elsevier. С. 993–1036. doi : 10.1016/b0-08-045044-x/00063-8 . ISBN 9780080450445 Полем SARM для лечения гипогонадизма или остеопороза был бы агонистом AR в мышцах и кости с минимальными гипертрофическими агонистскими эффектами в простате.

[Christiansen_2020-19] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Christiansen AR, Lipshultz Li, Hotaling JM, Pastuszak AW (март 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: будущее андрогенной терапии?» Полем Трансляционная андрология и урология . 9 (Suppl 2): S135 - S148. doi : 10.21037/tau.2019.11.02 . ISSN 2223-4683 . PMC 7108998 . PMID 32257854 .

[pmid35277356-20] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Хандсман DJ (июль 2022 г.). «История андрогенов и андрогенового действия». Лучшая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 36 (4): 101629. DOI : 10.1016/j.beem.2022.101629 . PMID 35277356 . Следующим изобретением было из первого нестероидного андрогена Dalton et al. [111] в 1998 году, через шесть десятилетий после первого нестероидного эстрогена [112]. Это создает новый класс нестероидных синтетических андрогенов, часто называемых специфическими модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM), вводящего в заблуждение маркетингового термина, а не точного фармакологического описания [113,114], узурпируя спекулятивную, но неосвященную аналогию с конкретными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM). [...] Ни один из нестероидных андрогенов, находящихся в стадии разработки [116,117], не продается к 2021 году. Тем не менее, надежда возникает вечно для этой новой попытки отделить анаболизм от андрогенных свойств андрогенов для облегчения маркетинга для мышечного истощения и других избирательных эффектов тестостерона.

[pmid25905231-21] Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chousos G, Corpas E, et al. (5 октября 2020 г.). «Физиология андрогена, фармакология, использование и неправильное использование». Endotext . PMID 25905231 . Эти признаки предполагают, что нестероидные андрогены имеют потенциал для развития в фармакологические схемы андрогенной терапии как тканевые смешанные или частичные агонисты андрогена («Селективные модуляторы рецепторов андрогенов», SARM) (419, 718). И наоборот, они не идеальны для андроген -заместительной терапии, где требуется полный спектр эффектов тестостерона, включая ароматизацию, особенно для тканей, таких как мозг (148, 159) и кость (153), где ароматизация является заметной особенностью действия тестостерона.

[pmid31096185-22] Рассел Н., Гроссманн М (июль 2019 г.). «Механизмы в эндокринологии: эстрадиол как мужской гормон». Eur J Endocrinol . 181 (1): R23 - R43. doi : 10.1530/eje-18-1000 . PMID 31096185 .

[pmid28539434-23] Кук П.С., Нанджаппа М.К., Ко С., Принс Г.С., Хесс Р.А. (июль 2017 г.). «Эстрогены в мужской физиологии» . Physiol Rev. 97 (3): 995–1043. doi : 10.1152/physrev.00018.2016 . PMC 6151497 . PMID 28539434 .

[Fonseca_2020-24] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Fonseca GW, Dworatzek E, Ebner N, Von Haehling S (2020). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение мышц в текущих клинических испытаниях». Экспертное мнение по расследованию лекарств . 29 (8): 881–891. doi : 10.1080/13543784.2020.1777275 . PMID 32476495 . S2CID 219174372 .

[Narayanan_2018-25] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Нараянан Р., Косс С.К., Далтон Дж. Т. (апрель 2018 г.). «Разработка селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS)» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 465 : 134–142. doi : 10.1016/j.mce.2017.06.013 . PMC 5896569 . PMID 28624515 .

[Kicman_2008-26] Кикман в (июнь 2008 г.). «Фармакология анаболических стероидов» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 502–521. doi : 10.1038/bjp.2008.165 . PMC 2439524 . PMID 18500378 .

[Gao_2007-27] Gao W, Dalton JT (февраль 2007 г.). «Брица и селективные андрогенные рецепторные модуляторы Ockham (SARMS): мы упускаем из виду роль 5α-редуктазы?» Полем Молекулярные вмешательства . 7 (1): 10–3. doi : 10.1124/mi.7.1.3 . PMC 2040232 . PMID 17339601 .

[Smith_2004-28] Jump up to: ^а ^{беременный} Смит К.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция Coregulator: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 .

[Tan_2015-29] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Tan MH, Li J, Xu HE, Melcher K, Yong El (январь 2015 г.). «Андрогенный рецептор: структура, роль в раке предстательной железы и открытии лекарств» . Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 3–23. doi : 10.1038/aps.2014.18 . PMC 4571323 . PMID 24909511 .

[pmid35063736-30] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (Февраль 2022 г.). «Обзор разработки селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение остеопороза (1998-2021)». Eur J Med Chem . 230 : 114119. DOI : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . PMID 35063736 . S2CID 245941791 .

[AdisInsight-Andarine-31] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Андарин" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-03 .

[Synapse-Arcarine-32] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Аркарин" . Синапс . Пасснап. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[AdisInsight-DT-200-33] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "DT 200" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .

[34] «GLPG0492 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала на 2024-02-08 . Получено 2024-02-08 .

[AdisInsight-Enobosarm-35] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "Enobosarm - Veru Healthcare" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2023-04-05 . Получено 2024-01-14 .

[36] «Результаты EnoBoSarm вмешательство/поиск лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[AdisInsight-GSK-971086-37] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и "GSK 971086" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[38] «GSK971086 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[AdisInsight-GSK-2849466-39] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и "GSK 2849466" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[40] «GSK2849466 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[AdisInsight-GSK-2881078-41] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "GSK 2881078" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .

[pmid36283827-42] Мохан Д., Росситер Х., Вац Х., Фогарти С., Эванс Р.А., Ман В. и др. (1 марта 2023 г.). «Селективная модуляция андрогенных рецепторов для мышечной слабости при хронической обструктивной болезни легких: рандомизированное контрольное исследование» . Грудная клетка . 78 (3): 258–266. doi : 10.1136/Thorax-2021-218360 . ISSN 0040-6376 . PMC 9985744 . PMID 36283827 . Архивировано из оригинала 2 сентября 2023 года . Получено 11 сентября 2023 года .

[43] «GSK2881078 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[AdisInsight-LGD-2941-44] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "LGD 2941" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[AdisInsight-Ligandrol-45] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "VK 5211" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-07 .

[46] «VK5211 вмешательство/результаты поиска лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[Krishnan_2018-47] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Кришнан В., Патель Н.Дж., Макрелл Дж.Г., Свитана С.А., Баллок Х, Ма Ю.Л. и др. (2018). «Разработка селективного модулятора рецептора андрогена для трансдермального использования у пациентов с гипогонадалом» . Андрология . 6 (3): 455–464. doi : 10.1111/andr.12479 . PMID 29527831 . S2CID 3858281 .

[AdisInsight-MK-0773-48] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "MK 0773" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2023-07-09 . Получено 2024-01-14 .

[pmid23732550-49] Papanicolaou Da, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, et al. (2013). «Фаза IIA рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование для изучения эффективности и безопасности селективного модулятора рецептора андрогена (SARM), MK-0773 у женщин-участников с саркопении» . J Eutr Health старение . 17 (6): 533–43. doi : 10.1007/s12603-013-0335-x . PMID 23732550 . S2CID 42439768 .

[50] «MK0773 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала на 2024-02-08 . Получено 2024-02-08 .

[AdisInsight-OPK-88004-51] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "OPK 88004" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-14 .

[52] Пенсина К.М., Бернетт А.Л., Сторер Т.В., Гу В., Ли З., Кибель А.С. и др. (2021). «Селективный модулятор рецептора андрогена (OPK-88004) у выживших рака простаты: рандомизированное исследование» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 106 (8): 2171–2186. doi : 10.1210/clinem/dgab361 . PMC 8277210 . PMID 34019661 .

[53] «OPK-88004 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-11 .

[AdisInsight-PF-06260414-54] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "PF 626414" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[55] «PF-06260414 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США.

[AdisInsight-PS-178990-56] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в "PS 178990" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[Synapse-PS-178990-57] "PS-178990" . Синапс . Пасснап. Архивировано из оригинала 2024-01-14 . Получено 2024-01-14 .

[Lim_2023-58] Jump up to: ^а ^{беременный} Лим Э., Гамильтон Э., Пальмиери С., Аркенау Х.Т., Брук С., Фишер Г. и др. (1 марта 2023 г.). «Аннотация OT1-02-02: исследование фазы 1/2 для оценки безопасности и эффективности EP0062, перорального селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM), для лечения AR+/HER2-/ER+ усовершенствованный рак молочной железы». РАНКА . 83 (5_Suplement): OT1–02–02-OT1-02-02. doi : 10.1158/1538-7445.sabcs22-ot1-02-02 . S2CID 257320030 .

[AdisInsight-Vosilasarm-59] Jump up to: ^а ^{беременный} «Vosilasarm - Ellipses Pharma» . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. Архивировано из оригинала 2024-01-03 . Получено 2024-01-12 .

[60] «RAD140 Результаты поиска вмешательства/лечения» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США.

[61] Ли С.Дж., Гарби А., Шин Дж., Юнг Ид, Парк Им (2021). «Ингибитор миостатина YK11 в качестве профилактической добавки для здоровья бактериального сепсиса» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 543 : 1–7. doi : 10.1016/j.bbrc.2021.01.030 . ISSN 0006-291X . PMID 33588136 . S2CID 231938058 .

[Leciejewska_2024-62] Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (февраль 2024 г.). «Селективное использование модулятора рецептора андрогенов и связанные с ними побочные эффекты, включая лекарство, вызванное повреждением печени: анализ предполагаемых случаев» . Европейский журнал клинической фармакологии . 80 (2): 185–202. doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181 . PMID 38059982 .

[Sigalos_2023-63] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Sigalos JT, Walker DT, Lipschultz Li (2023). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов при лечении гипогонадизма и здоровья мужчин». Мужское репродуктивное и сексуальное здоровье на протяжении всей жизни: интегрированный подход к фертильности, сексуальной функции и жизнеспособности . Издательство Кембриджского университета. п. 266. doi : 10.1017/9781009197533.034 . ISBN 978-1-009-19755-7 .

[64] Zajac JD, Seechan E, Russell N, Ramchand SK, Bretherton I, Grossmann M, et al. (2020). "Тестостерон". Энциклопедия биологии костей . Академическая пресса. п. 545. ISBN 978-0-12-814082-6 .

[Dai_2023-65] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Dai C, Ellisen LW (2023). «Пересмотр передачи сигналов андрогенового рецептора при раке молочной железы» . Онколог . 28 (5): 383–391. doi : 10.1093/oncolo/oyad049 . PMC 10166165 . PMID 36972361 . Архивировано из оригинала 2023-10-12 . Получено 2023-09-10 .

[66] Palmieri C, Linden HM, Birrell S, Lim E, Schwartzberg LS, Rugo HS, et al. (2021). «Эффективность enoboSarm, селективный нацеливающий агент андрогенового рецептора (AR), коррелирует со степенью позитивности AR в прогрессирующем рецепторе AR+/эстрогена (ER)+ рак молочной железы в международном клиническом исследовании фазы 2» . Журнал клинической онкологии . 39 (15_Suppl): 1020. doi : 10.1200/jco.2021.39.15_suppl.1020 . ISSN 0732-183X . S2CID 236407030 . Архивировано из оригинала 2023-10-12 . Получено 2023-09-10 .

[67] «FDA предоставляет быстрое обозначение EnoBoSarm в AR+, ER+, HER2-метастатический рак молочной железы» . Раковая сеть . 10 января 2022 года. Архивировано с оригинала 27 августа 2023 года . Получено 27 августа 2023 года .

[Zhang_2013-68] Zhang X, Sui Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных андрогенных рецепторов». Экспертный мнение наркотики дисков . 8 (2): 191–218. doi : 10.1517/17460441.2013.741582 . PMID 23231475 . S2CID 2584722 .

[Xie_2022-69] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (15 февраля 2022 г.). «Обзор разработки селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARMS) как фармакологическое лечение остеопороза (1998–2021 годы)». Европейский журнал по лекарственной химии . 230 : 114119. DOI : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . ISSN 0223-5234 . PMID 35063736 . S2CID 245941791 .

[Hahmyan_2023-70] Jump up to: ^а ^{беременный} Hahamyan H, Gould H, Gregory A, Dodson C, Gausden E, Voos J, et al. (2023). «Плакат 390: Систематический обзор злоупотребления Сармс у спортсменов» . Ортопедический журнал спортивной медицины . 11 (7_SUPPL3): 2325967123S00352. doi : 10.1177/2325967123S00352 . ISSN 2325-9671 . PMC 10392554 . S2CID 260375399 .

[71] Бхасин С. (2015). «Селективные модуляторы рецепторов андрогена как функция, способствующая лечению» . Журнал слабости и старения . 4 (3): 121–122. doi : 10.14283/jfa.2015.65 . ISSN 2260-1341 . PMC 6039107 . PMID 27030938 .

[72] Sobolevsky T, Ahrens B (2021). «Высокопроизводительный анализ масс-спектрометрии тандема жидкой хроматографии в качестве начальной процедуры тестирования для анализа общей мочевой фракции» . Тестирование на наркотики и анализ . 13 (2): 283–298. doi : 10.1002/dta.2917 . ISSN 1942-7603 . PMID 32852861 . S2CID 221347916 . Архивировано из оригинала 2023-09-01 . Получено 2023-09-01 .

[73] Turnock DL, Gibbs DN (2023). «Нажмите, щелкните, купите: рынок новых синтетических пептидных гормонов на основных платформах электронной коммерции в Великобритании» . Повышение производительности и здоровье . 11 (2): 100251. DOI : 10.1016/j.peh.2023.100251 . ISSN 2211-2669 . S2CID 257706930 .

[74] Oberheiden N (26 июня 2023 г.). «FDA продолжает расстраивать производство и распространение SARM» . Федеральный адвокат . Архивировано из оригинала 4 ноября 2023 года . Получено 13 октября 2023 года .

[75] Jacobson HL, Zhang A, Forrai Z (3 августа 2021 г.). «Неспособность удалить незаконную рекламу привлекает штраф в размере 12 миллионов долларов» . Лексология . Архивировано из оригинала 4 ноября 2023 года . Получено 13 октября 2023 года .

[76] Hahamyan HA, Vasireddi N, Voos JE, Calcei JG (2023). «Влияние социальных сетей на широко распространенное злоупотребление SARMS» . Врач и спортивная медицина . 51 (4): 291–293. doi : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ISSN 0091-3847 . PMID 35574698 . S2CID 248812455 .

[77] Handschin C (2016). "Ограничение калорий и физические упражнения : готовы к прайм -тайм?" Полем Фармакологические исследования . 103 : 158–166. doi : 10.1016/j.phrs.2015.11.009 . PMC 4970791 . PMID 26658171 .

[78] Efimenko IV, Valancy D, Dubin JM, Ramasamy R (2022). «Неблагоприятные эффекты и потенциальные преимущества среди пользователей селективных андроген-рецепторов: перекрестное обследование». Международный журнал исследований импотенции . 34 (8): 757–761. doi : 10.1038/s41443-021-00465-0 . ISSN 1476-5489 . PMID 34471228 . S2CID 237378326 .

[79] Kintz P, Ameline A, Gheddar L, Raul JS (2019). «LGD-4033, S-4 и MK-2866-тестирование на шарнирные волосы в волосах: около 2 случаев допинга» . Toxicologie analytique et clinique . 31 (1): 56–63. Bibcode : 2019toxac..31 ... 56K . doi : 10.1016/j.toxac.2018.12.001 . ISSN 2352-0078 . Архивировано из оригинала в 2023-08-30 . Получено 2023-08-30 .

[80] «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMS)» . Институт биохимии, Германский спортивный университет Кельн (на немецком языке). Архивировано из оригинала 1 сентября 2023 года . Получено 1 сентября 2023 года .

[81] Kintz P (5 января 2022 года). «Судебно -медицинский ответ после неблагоприятного аналитического открытия (легирование) с участием селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) у спортсмена человека» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 207 : 114433. DOI : 10.1016/j.jpba.2021.114433 . ISSN 1873-264x . PMID 34715583 . S2CID 240229684 .

[82] Уорриер А.А., Азуа Эн, Кассон Л.Б., Аллахабади С., Хан З.А., Мамери Е.С. и др. (2023). «Препараты, повышающие производительность у здоровых спортсменов: обзор систематических обзоров и мета-анализа» . Спортивное здоровье: междисциплинарный подход . 16 (5): 695–705. doi : 10.1177/19417381231197389 . ISSN 1941-7381 . PMC 11346223 . PMID 37688400 . S2CID 261620672 . Архивировано из оригинала 2023-11-04 . Получено 2023-10-12 .

[pmid15545403-83] Brown TR (декабрь 2004 г.). «Нестероидные селективные андрогенные рецепторы модуляторы (SARMS): дизайнерские андрогены с гибкими структурами дают клинические перспективы». Эндокринология . 145 (12): 5417–9. doi : 10.1210/en.2004-1207 . PMID 15545403 .

[pmid9514878-84] Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD (март 1998 г.). «Открытие нестероидных андрогенов». Biochem Biophys Res Commun . 244 (1): 1–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8209 . PMID 9514878 .

[pmid21511988-85] Handelsman DJ (май 2011 г.). «Комментарий: андрогены и« анаболические стероиды »: одноголовый янус». Эндокринология . 152 (5): 1752–4. doi : 10.1210/en.2010-1501 . PMID 21511988 . Несмотря на то, что развитие первых нестероидных андрогенов (17, 18) в качестве кандидатских селективных модуляторов AR (19) повышает надежду на воскресение этого несуществующего термина (20), механизмы активации пререцептора не могут применяться к нестероидным андрогенам, а у единственного AR отсутствует механизм двойного привода других парных половых стереоидных рефлекторов. Следовательно, неудивительно, что доступные знания (21) дают только тонкую надежду, что это потерпело неудачу, и, вероятно, ложная дихотомия теперь преуспеет в результате обновленного поиска, руководствуясь тем же биоанализами in vivo.

[pmid33484556-86] Хандсман DJ (июль 2021 г.). «Андрогеновое злоупотребление и злоупотребление». Endocr Rev. 42 (4): 457–501. doi : 10.1210/endrev/bnab001 . PMID 33484556 . Тем не менее, третий крупный квест для развития невирлизующего андрогена («анаболический стероид»), подходящий для использования у женщин и детей, на основе диссоциирования вирилизации от анаболических эффектов андрогенов потерпел неудачу (36). Эта неудача в настоящее время понимается как связанная с открытием единственного андрогенного рецептора (AR) вместе с неверным толкованием неспецифических биоанализа андрогенов целых животных, используемых для различения анаболического и вирилизирующего эффекта (37). Термин «андроген» используется здесь как для эндогенных, так и для синтетических андрогенов, включая ссылки на химические вещества, названные в других местах, как «анаболические стероиды», «анаболические антогенные стероиды» или «специфические AR-модуляторы» (SARM), которые продолжают создавать устаревшие и оксиморонические различия между вирилизующими и аниболическими эффектами и неровными.

[Handelsman2012-87] Handelsman DJ (2012-07-26). «Андрогенная терапия при не-гонадальной болезни». Тестостерон . Издательство Кембриджского университета. С. 372–407. doi : 10.1017/cbo9781139003353.018 . ISBN 978-1-139-00335-3 Полем Разработка нестероидных андрогенов, продаваемых как «селективные модуляторы рецепторов андрогенов» (SARMS), предлагает новые возможности для адъювантной фармакологической андрогенной терапии. В отличие от полного спектра андрогенного эффекта тестостерона, такие SARMS были бы чистыми андрогенами, не подверженными тканевой специфической активации путем ароматизации к соответствующему эстрогене или амплификации андрогенной активности путем 5α-уменьшения. В этом контексте эндогенные чистые андрогены нандролон и DHT можно считать прототипом SARMS. SARMS не является современным воплощением так называемых «анаболических стероидов», устаревшим термином, относящимся к гипотетическому, но несуществующим невирлизующим андрогенам, нацеленным исключительно на мышцы, неудачная концепция, в которой отсутствует биологическое доказательство принципа (Handelsman 2011).

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]