CD137

TNFRSF9
Доступные структуры PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB showСписок кодов идентификаторов PDB 1D0J
Идентификаторы
Псевдонимы	TNFRSF9 , 4-1BB, CD137, CDW137, ILA, рецептор рецептора некроза опухоли.
Внешние идентификаторы	Омим : 602250 ; MGI : 1101059 ; Гомологен : 1199 ; GeneCards : TNFRSF9 ; OMA : TNFRSF9 - Ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 1 (human) Band 1p36.23 Start 7,915,871 bp End 7,943,165 bp
showМестоположение гена ( мышь ) Chr. Chromosome 4 (mouse) Band 4 E2|4 81.52 cM Start 150,999,019 bp End 151,030,559 bp
showРНК -паттерн экспрессии Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in buccal mucosa cell lymph node cartilage tissue testicle blood appendix white blood cell monocyte granulocyte gallbladder Top expressed in decidua gastrula blastocyst thymus lymph node mesenteric lymph nodes islet of Langerhans uterus morula blood More reference expression data BioGPS More reference expression data
showДжин Онтология Molecular function cytokine binding tumor necrosis factor-activated receptor activity signaling receptor activity Cellular component integral component of membrane integral component of plasma membrane membrane external side of plasma membrane extracellular space plasma membrane Biological process multicellular organism development regulation of apoptotic process response to lipopolysaccharide inflammatory response immune response protein homotrimerization apoptotic process negative regulation of cell population proliferation tumor necrosis factor-mediated signaling pathway regulation of cell population proliferation apoptotic signaling pathway Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 3604 21942 Набор ENSG00000049249 Ensmusg00000028965 Uniprot Q07011 P20334 Refseq (мРНК) NM_001561 NM_001077508 NM_001077509 NM_011612 Refseq (белок) NP_001552 NP_001070976 NP_001070977 NP_035742 Расположение (UCSC) Chr 1: 7,92 - 7,94 МБ Chr 4: 151 - 151,03 МБ PubMed Search
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

CD137 , член семейства рецепторов некроза опухоли ( TNF ), является трансмембранным белком типа 1 , экспрессируемым на поверхностях лейкоцитов и неиммунных клеток. Его альтернативными названиями являются элемент суперсемейства рецептора некроза некроза опухоли (TNFRSF9), 4-1BB и индуцированный активацией лимфоцитов (ILA). Он представляет интерес для иммунологов в качестве костимуляторной молекулы иммунной контрольной точки и в качестве потенциальной мишени в иммунотерапии рака .

Выражение

CD137 экспрессируется только на клеточной поверхности после активации Т -клеток. Когда Т -клетки активируются антигеном, представляющими клетки (APC) , CD137 внедряется в CD4+ и CD8+ T -клетки.

CD137 - это костимулирующая молекула, функционирующая для стимуляции пролиферации Т -клеток, созревания дендритных клеток и продвижения секреции В -клеточных антител . В качестве костимулятора Т-клеток рецептор Т-клеток (TCR) и передача сигналов CD28 вызывает экспрессию CD137 на мембранах Т-клеток. Когда CD137 затем реагирует с лигандом CD137, это приводит к повышению регуляции CD137. Это форма саморегуляции или цикла положительной обратной связи . Когда CD137 взаимодействует с его лигандом, он приводит к выработке цитокинов Т -клеток и пролиферации Т -клеток, среди других реакций сигнального пути.

Другие клетки, которые экспрессируют CD137, включают как иммунные клетки (т.е. моноциты , природные клетки-киллеры , дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки (FDC) и регуляторные Т-клетки ) и неиммунные клетки (IE хондроциты , нейроны , астроциты , микроглия и эндотелиальные клетки )) Полем

Регуляция иммунной системы

CD137 и его лиганд индуцируют сигнальные каскады при взаимодействии, явление, известное как двунаправленная трансдукция сигнала . Комплекс CD137/лиганда также участвует в регуляции иммунной системы. Лиганд CD137 является трансмембранным гликопротеином типа II, экспрессируемым на APC. Лиганд CD137 обычно экспрессируется на низких уровнях, но может иметь повышенную экспрессию в присутствии патогенных молекулярных паттернов (PAMP) или провоспалительных иммунных ответов, таких как IL-1 секреция .

Сшивая CD137 и активные Т-клетки могут не только привести к пролиферации Т-клеток посредством повышенной секреции IL-2, но и выживающие клетки также способствуют расширению памяти иммунной системы и увеличению цитолитической активности Т-клеток.

Атеросклероз

Воспаление

Атеросклероз - это заболевание, связанное с сердечно -сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и связанное с воспалением сердца в форме поражений в стенках предсердий и другой сосудистой сети. Обработки, предназначенные для нацеливания на молекулы CD137, экспрессируемые на поверхностях иммунных клеток, часто приводят к пролиферации Т -клеток, поскольку стимуляция CD137 позволяет Т -клеткам продолжаться через клеточный цикл. Таким образом, CD137 часто называют иммунной контрольной точкой . Эта пролиферация в конечном итоге приводит к другим реакциям иммунных клеток и секреции провоспалительных цитокинов, которые приводят к преувеличенным воспалительным реакциям, которые усугубляют атеросклероз. Текущие исследования исследуют CD137 в качестве биомаркера для атеросклероза, а также антагонистов CD137 в качестве потенциальных терапии для уменьшения симптомов, связанных с состоянием.

Эндотелиальные клетки

Механизм, соединяющий двунаправленную передачу сигналов CD137 с продвижением атеросклероза, связан с посредничеством CD137 повреждения эпителиальных клеток. Когда комплекс CD137/CD137L взаимодействует с эндотелиальными клетками, в том числе те, которые выстилают сосудистые структуры, он вызывает активацию молекул, которые способствуют воспалению и повреждению. Например, увеличение молекул адгезии , включая молекулу сосудистой адгезии-1 или молекулу внутриклеточной адгезии-1 , на эпителиальных клетках вызывает рекрутирование иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы . Когда они прибывают, эти клетки инициируют провоспалительные ответы, включая секрецию цитокинов. В хронических случаях это приводит к чрезмерному воспалению эпителиальной ткани, что приводит к повреждению клеток и образованию атеросклеротических воспалительных поражений.

Взаимодействия

Было показано, что CD137 взаимодействует с TRAF2 .

Как цель наркотиков

Раковая иммунотерапия

CD137 также участвует в раке, который был обнаружен в раковых клеточных линиях. Было обнаружено, что стимуляция CD137/лиганда приводит к более сильным противоопухолевым реакциям из-за цитотоксической активации Т-клеток и рассматривается как возможная противораковая терапия.

Текущие лечения иммунотерапии рака используют моноклональные антитела (MAB) для нацеливания и убийства раковых клеток. Раковые клетки активируют CD137 клеточной поверхности, однако причина этого остается неясной. Что известно, так это то, что MAb, нацеленные на CD137, успешно борются с раком, поскольку они могут не только отмечать раковые клетки, но и позволяют активировать CD8+ T-клеток и увеличить секрецию IFN-гамма в соответствии с функцией CD137 в качестве костимуляторной молекулы. Это позволяет иммунной системе пораженного человека активно нацелить и убивать раковые клетки, которые экспрессируют CD137 на их клеточных поверхностях. В настоящее время Utomilumab является единственным MAB, нацеленным на CD137 на рынке. Испытания урелумаба были временно остановлены из -за риска токсичности печени. Испытания на утомилумабу привели к тому, что препарат был очищен для терапевтического использования.

Utomilumab

Утомилумаб (PF-05082566) нацелен на этот рецептор, чтобы стимулировать более интенсивную атаку иммунной системы на рак. Это полностью человеческое моноклональное антитело IgG2. Это в ранних клинических испытаниях. По состоянию на июнь 2016 года , 5 клинических испытаний активны. В последние годы был заинтересован в иммунотерапии 4-1BB. В настоящее время существует несколько анти-4-1BB-антител, а рекомбинантные белки находятся на различных стадиях клинических испытаний.

Смотрите также

• 4-1BB-лиганд
• Урелумаб

Внешние ссылки

• человека TNFRSF9 Местоположение генома TNFRSF9 и страница генов в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение

• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Bibcode : 1989pnas ... 86.1963k . doi : 10.1073/pnas.86.6.1963 . PMC   286825 . PMID   2784565 .
• Schwarz H, Tuckwell J, Lotz M (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцированный активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов-рецепторов с экологически чистым человеческим нервом». Ген . 134 (2): 295–298. doi : 10.1016/0378-1119 (93) 90110-O . PMID   8262389 .
• Sica G, Chen L (2000). «Биохимические и иммунологические характеристики рецептора и лиганда 4-1BB (CD137) и потенциальные применения в терапии рака». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 47 (5): 275–279. PMID   10604232 .
• Schwarz H (март 2005 г.). «Биологическая активность трансдукции обратного сигнала через лиганд CD137» . Журнал биологии лейкоцитов . 77 (3): 281–286. doi : 10.1189/jlb.0904558 . PMID   15618293 .
• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Bibcode : 1989pnas ... 86.1963k . doi : 10.1073/pnas.86.6.1963 . PMC   286825 . PMID   2784565 .
• Zhou Z, Kim S, Hurtado J, Lee ZH, Kim KK, Pollok Ke, Kwon BS (февраль 1995 г.). «Характеристика человеческого гомолога 4-1BB и его лиганда». Иммунологические письма . 45 (1–2): 67–73. doi : 10.1016/0165-2478 (94) 00227-I . PMID   7622190 .
• Alderson MR, Smith CA, Tough TW, Davis-Smith T, Armitage RJ, Falk B, et al. (Сентябрь 1994). «Молекулярная и биологическая характеристика человека 4-1BB и его лиганда». Европейский журнал иммунологии . 24 (9): 2219–2227. doi : 10.1002/eji.1830240943 . PMID   8088337 . S2CID   35822854 .
• Schwarz H, Tuckwell J, Lotz M (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцированный активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов-рецепторов с экологически чистым человеческим нервом». Ген . 134 (2): 295–298. doi : 10.1016/0378-1119 (93) 90110-O . PMID   8262389 .
• Schwarz H, Blanco FJ, Von Kempis J, Valbracht J, Lotz M (апрель 1996 г.). «ILA, член семейства рецепторов фактора роста нерва человека/рецепторов некроза опухоли, регулирует пролиферацию и выживаемость Т-лимфоцитов» . Кровь . 87 (7): 2839–2845. doi : 10.1182/blood.v87.7.2839.bloodjournal8772839 . PMID   8639902 .
• Loo DT, Chalupny NJ, Bajorath J, Shuford WW, Mittler RS, Aruffo A (март 1997 г.). «Анализ связывания 4-1bbl и ламинина с мышиной 4-1bb, членом суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли и сравнения с человеком 4-1bb» . Журнал биологической химии . 272 (10): 6448–6456. doi : 10.1074/jbc.272.10.6448 . PMID   9045669 .
• Schwarz H, Arden K, Lotz M (июнь 1997 г.). «CD137, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли, расположен на хромосоме 1P36, в кластере родственных генов и колокализуется с несколькими злокачественными новообразованиями». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 235 (3): 699–703. doi : 10.1006/bbrc.1997.6870 . PMID   9207223 .
• Arch RH, Thompson CB (январь 1998 г.). «4-1BB и OX40 являются членами подсемейства рецептора рецептора фактора роста-фактора роста опухоли, которые связывают факторы, связанные с рецептором TNF, и активируют каппаб ядерного фактора» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 558–565. doi : 10.1128/mcb.18.1.558 . PMC   121523 . PMID   9418902 .
• Jang Ik, Lee ZH, Kim YJ, Kim SH, Kwon BS (январь 1998). «Человеческие сигналы 4-1BB (CD137) опосредованы TRAF2 и активируют ядерный фактор-каппа B». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 242 (3): 613–620. doi : 10.1006/bbrc.1997.8016 . PMID   9464265 .
• Ким Й.Дж., Ким Ш., Мантель П., Квон Б.С. (март 1998 г.). «Человек 4-1BB регулирует костимуляцию CD28 для стимулирования ответов TH1 клеток» . Европейский журнал иммунологии . 28 (3): 881–890. doi : 10.1002/(SICI) 1521-4141 (199803) 28:03 <881 :: AID-IMMU881> 3.0.CO; 2-0 . PMID   9541583 .
• Saoulli K, Lee Sy, Cannons JL, Yeh WC, Santana A, Goldstein MD, et al. (Июнь 1998 г.). «CD28-независимая, TRAF2-зависимая костимуляция T-клеток отдыха с помощью лиганда 4-1BB» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (11): 1849–1862. doi : 10.1084/jem.187.11.1849 . PMC   2212301 . PMID   9607925 .
• Langstein J, Michel J, Schwarz H (ноябрь 1999). «CD137 индуцирует пролиферацию и эндомитоз в моноцитах». Кровь . 94 (9): 3161–3168. doi : 10.1182/blood.v94.9.3161 . PMID   10556203 .
• Jang LK, Lee ZH, Kim HH, Hill JM, Kim JD, Kwon BS (декабрь 2001 г.). «Новый богатый лейцином повторный белок (LRR-1): потенциальное участие в 4-1BB-опосредованном трансдукции сигнала» . Молекулы и клетки . 12 (3): 304–312. doi : 10.1016/s1016-8478 (23) 25210-3 . PMID   11804328 .
• Купер Д., Бансал-Пакала П., Крофт М (февраль 2002 г.). «4-1BB (CD137) контролирует клональную экспансию и выживание CD8 T-клеток in vivo, но не способствует развитию цитотоксичности» . Европейский журнал иммунологии . 32 (2): 521–529. doi : 10.1002/1521-4141 (200202) 32: 2 <521 :: AID-IMMU521> 3.0.CO; 2-х . PMID   11828369 .
• Wilcox RA, Chapoval AI, Gorski KS, Otsuji M, Shin T, Flies DB, et al. (Май 2002 г.). «Риткая кромка: экспрессия функционального рецептора CD137 дендритными клетками» . Журнал иммунологии . 168 (9): 4262–4267. doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4262 . PMID   11970964 .
• Shulzhenko N, Morgun A, Chinellato AP, Rampim GF, Diniz RV, Almeida DR, Gerbase-Delima M (март 2002 г.). «CD27, но не CD70 и 4-1BB, экспрессия гена внутриграфт является фактором риска для острой отторжения аллотрансплантата сердца у людей». Труды трансплантации . 34 (2): 474–475. doi : 10.1016/s0041-1345 (02) 02600-3 . PMID   12009595 .
• Pauly S, Broll K, Wittmann M, Giegerich G, Schwarz H (июль 2002 г.). «CD137 экспрессируется фолликулярными дендритными клетками и костимулирует активацию B -лимфоцитов в зародышевых центрах» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (1): 35–42. doi : 10.1189/jlb.72.1.35 . PMID   12101260 . S2CID   17908504 .
• Сингх Р., Ким Й.Х., Ли С.Дж., Эом Х.С., Чой Б.К. (февраль 2024 г.). «Иммунотерапия 4-1BB: достижения и препятствия» . Экспериментальная и молекулярная медицина объем . 56 (1): 32–39. doi : 10.1038/s12276-023-01136-4 . PMC   10834507 . PMID   38172595 . S2CID   266744295 .