✖


Jump to content

рука Энобо

(Перенаправлено с Остарина )
«Остарин» перенаправляется сюда. О химической структуре, ошибочно связанной с названием, см. Andarine .

рука Энобо
Клинические данные
Другие имена Остарин; ГТх-024; МК-2866; С-22; ВЕРУ-024 [ 1 ]
Маршруты
администрация 		Через рот [ 2 ]
код АТС
  • Никто
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% (крысы) [ 3 ]
Метаболизм CYP3A4 , UGT1A1 , UGT2B7 [ 4 ]
Метаболиты Энобосарм глюкуронид [ 4 ]
Период полувыведения 14–24 часа [ 5 ] [ 6 ] [ 4 ] [ 7 ]
Экскреция Кал (70%), моча (21–25%) (крысы) [ 3 ]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ХЭМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 19 Ч 14 Ж 3 Н 3 О 3
Молярная масса 389.334  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Температура плавления От 132 до 136 °C (от 270 до 277 °F)
  (проверять)

Энобосарм , ранее известный как остарин и под кодовыми названиями GTx-024 , MK-2866 и S-22 , представляет собой селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), который находится в стадии разработки для лечения андрогенного рецептор-положительного рака молочной железы в США. женщинам и для улучшения состава тела (например, предотвращения потери мышечной массы ) у людей, принимающих агонисты рецептора GLP-1, такие как семаглутид . [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Он также находился в стадии разработки для ряда других показаний, включая лечение кахексии , мышечной дистрофии Дюшенна , мышечной атрофии или саркопении , а также стрессового недержания мочи , но разработка для всех других применений была прекращена. [ 1 ] [ 10 ] [ 2 ] Энобосарм оценивался для лечения атрофии мышц, связанной с раком, на поздних стадиях клинических испытаний , и в этих исследованиях препарат улучшал мышечную массу тела , но не был эффективен в увеличении мышечной силы . [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ] В результате энобосарм не был одобрен, и разработка для его использования была прекращена. [ 2 ] Энобосарм принимают внутрь . [ 2 ]

Известные возможные побочные эффекты энобосарма включают головную боль , усталость , анемию , тошноту , диарею , боли в спине , неблагоприятные изменения липидов , такие как снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) уровня холестерина , изменения концентрации половых гормонов , такие как снижение тестостерона уровня , повышение уровня ферментов печени и токсичность для печени и другие. [ 6 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 12 ] Потенциальные маскулинизирующие эффекты энобосарма, например, у женщин, в значительной степени не оценены и неизвестны. [ 17 ] Потенциальные побочные эффекты и риски высоких доз энобосарма также неизвестны. [ 17 ] Энобосарм — это нестероидный SARM, действующий как агонист андрогенного рецептора (AR), биологической мишени андрогенов таких и анаболических стероидов, как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). [ 10 ] он демонстрирует диссоциацию эффекта между тканями Однако в доклинических исследованиях : агонистические и анаболические эффекты в мышцах и костях, агонистические эффекты в молочной железе и частично агонистические или антагонистические эффекты в предстательной железе и семенных пузырьках . [ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] AR-опосредованные эффекты энобосарма во многих других андроген-чувствительных тканях неизвестны. [ 18 ] [ 20 ]

Энобосарм был впервые идентифицирован в 2004 году. [ 11 ] и находится в стадии клинической разработки, по крайней мере, с 2005 года. [ 1 ] [ 18 ] Это наиболее изученный САРМ из всех разработанных агентов. [ 21 ] всего проведено 25 клинических исследований с участием более чем 1700 человек с применением доз от 1 до 100 мг.  По данным GTx, его разработчика, по состоянию на 2020 год [ 10 ] [ 22 ] Однако энобосарм еще не завершил клинические разработки и не был одобрен для использования. [ 1 ] [ 2 ] По состоянию на ноябрь 2023 года он находится на третьей фазе клинических испытаний по лечению рака молочной железы и на второй фазе исследований по улучшению состава тела у людей, принимающих агонисты рецептора GLP-1. [ 1 ] [ 9 ] Enobosarm был разработан GTx, Inc. , а в настоящее время разрабатывается Veru, Inc. [ 1 ]

Помимо разработки в качестве потенциального фармацевтического препарата , энобосарм включен в Всемирного антидопингового агентства список запрещенных веществ и продается улучшения физической формы и работоспособности . интернет-поставщиками на черном рынке в целях [ 10 ] [ 17 ] В одном опросе 2,7% молодых мужчин, посещающих тренажерный зал, сообщили об использовании SARM. [ 23 ] Кроме того, анализ сточных вод в Лондоне показал, что энобосарм был самым распространенным обнаруженным «фармацевтическим препаратом» и более распространенным, чем рекреационные наркотики, такие как МДМА и кокаин . [ 24 ] Энобосарм часто используется в этих случаях в дозах, значительно превышающих дозы, оцененные в клинических исследованиях, с неизвестной эффективностью и безопасностью . [ 17 ] Многие продукты, продаваемые в Интернете и предположительно содержащие энобосарм, либо не содержат его, либо содержат другие несвязанные вещества. [ 17 ] [ 25 ] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARM. [ 26 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Энобосарм не одобрен для медицинского применения и не доступен в качестве лицензированного фармацевтического препарата с 2023 года. [ 1 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 17 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Общие побочные эффекты , о которых сообщалось при применении энобосарма в клинических исследованиях, включают головную боль , усталость , анемию , тошноту , диарею и боли в спине . [ 6 ] [ 27 ] [ 14 ]

энобосарм продемонстрировал дозозависимые побочные эффекты на липиды сыворотки , половых гормонов и гонадотропинов уровни , а также уровни белка-носителя . В клинических исследованиях [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] Снижает уровень холестерина ЛПВП , снижая его дозозависимо на 17% при дозе 1   мг/сут и на 27% при дозе 3   мг/сут. [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] снижение уровня общего холестерина и уровня триглицеридов Также наблюдалось , тогда как уровни холестерина ЛПНП не изменились. [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] У здоровых пожилых мужчин уровень общего тестостерона значительно снижался при дозах 1 и 3   мг/сут (-31% и -57% соответственно), тогда как уровни свободного тестостерона, дигидротестостерона (ДГТ), эстрадиола , лютеинизирующего гормона (ЛГ), и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) существенно не менялись при дозах до 3   мг/день. [ 16 ] [ 28 ] У здоровых женщин в постменопаузе ЛГ и ФСГ значительно снижались только при   дозе 3 мг/день (-17% и -30% соответственно), тогда как уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, ДГТ и эстрадиола явно не менялись по сравнению с плацебо. . [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] Уровни ГСПГ снижались при дозах от 1 до 3   мг/день, резко снижаясь на 61% у мужчин и на 80% у женщин при   дозе 3 мг/день. [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] Для сравнения, тестостерона энантата внутримышечная инъекция в высокосупрафизиологической дозе 600   мг/неделю привела к снижению уровня ГСПГ только на 31%. [ 28 ] [ 29 ] Несмотря на большие изменения уровня ГСПГ, уровни свободного тестостерона существенно не изменились ни у мужчин, ни у женщин. [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ] небольшое, но значимое повышение уровня гемоглобина и гематокрита , а также небольшое, но значимое снижение уровня глюкозы в крови натощак , уровня инсулина и резистентности к инсулину . наблюдалось  При применении энобосарма в дозе 3 мг/день [ 17 ] [ 30 ] [ 28 ] [ 6 ]

В небольших краткосрочных (3-месячных) клинических исследованиях на здоровых пожилых женщинах или женщинах в постменопаузе энобосарм в дозах от 0,1 до 3   мг/день оказывал неоднозначное воздействие на выработку кожного сала , не увеличивал волос на теле рост и не вызывал гирсутизма . [ 31 ] [ 28 ] Эти эффекты являются мерой андрогенного действия на кожу и волосяные фолликулы . [ 31 ] В первом исследовании при дозах от 0,1 до 3   мг/день не было значительных изменений по сравнению с плацебо в показателях кожного сала с энобосармом, а также не было последовательного увеличения показателя Ферримана-Голлви , при этом у большинства женщин не было изменений в показателях или показателях. пониженный балл и только один, имеющий увеличение балла. [ 31 ] [ 28 ] Во втором исследовании, в котором применялось   энобосарм в дозе 3 мг/день, наблюдалось значительное 1,25-кратное увеличение выработки кожного сала по сравнению с исходным уровнем и значительное 1,5-кратное увеличение выработки кожного сала по сравнению с плацебо. [ 31 ] не было выявлено различий в объеме сальных желез . При гистологическом исследовании в этом исследовании [ 31 ]

В клинических исследованиях в дозах от 0,1 до 18   мг/день энобосарм ассоциировался с повышением уровня ферментов печени у некоторых людей. [ 12 ] [ 16 ] В этих исследованиях частота повышенных показателей ферментов печени или повышенных уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) колебалась от 0,6% до 33%. [ 12 ] [ 16 ] Повышение уровня печеночных ферментов при приеме энобосарма часто носит преходящий характер и проходит спонтанно. [ 12 ] Однако в клинических исследованиях при применении энобосарма иногда наблюдалось заметное повышение активности печеночных ферментов, что приводило к необходимости отмены препарата . [ 12 ] По состоянию на 2023 год было опубликовано несколько сообщений о случаях гепатотоксичности энобосарма. [ 12 ] [ 32 ] [ 23 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] В период с 2020 по 2022 год наблюдался быстрый рост числа зарегистрированных случаев токсичности для печени при использовании SARM. [ 32 ] Гепатотоксичность SARM может быть связана с их устойчивостью к печеночному метаболизму , аналогично случаю 17α-алкилированных анаболических стероидов . [ 12 ]

SARM часто рекламируются и продаются в Интернете в дозах, превышающих описанные в литературе. [ 17 ] [ 27 ] Иногда рекомендуются дозы, в несколько раз или более превышающие дозы, использованные в клинических исследованиях, или рекомендуются, казалось бы, произвольные дозы. [ 17 ] [ 27 ] Например, энобосарм предоставлялся в дозах, превышающих или равных 20   мг на порцию, и бодибилдерам и любителям фитнеса рекомендовался в дозах от 10 до 30   мг/день по сравнению с наиболее широко оцениваемой самой высокой дозой в клинических испытаниях - 3   мг. /день — разница до 10 раз. [ 17 ] [ 27 ] SARM, особенно при использовании в высоких или чрезмерных дозах в течение длительных периодов времени, могут привести к существенному подавлению эндогенных половых гормонов, таких как тестостерон и эстрадиол , что, в свою очередь, оказывает широко распространенное непреднамеренное вредное воздействие на физиологические функции. [ 17 ] Например, SARM могут оказывать мощное анаболическое действие с дефицитом важных андрогенных эффектов, могут приводить к дефициту эстрогена с такими последствиями, как потеря костной массы , среди прочего, и из-за подавления оси гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG) могут вызывать бесплодие. . [ 17 ]

Андрогены и анаболические стероиды , такие как тестостерон , дигидротестостерон (ДГТ), нандролон и оксандролон , которые являются полными агонистами андрогенных рецепторов , вызывают вирилизирующие или маскулинизирующие эффекты, такие как увеличение выработки кожного сала и появление прыщей , усиление волос на теле роста , выпадение волос на коже головы , понижение голоса . увеличение мышечной массы , перераспределение жира у андроидов , изменения скелета, такие как расширение плеч и изменения черепа/лица, а также рост гениталий как у мужчин, так и у женщин. [ 37 ] [ 38 ] [ 17 ] SARMs, которые являются тканеселективными смешанными или частичными агонистами андрогенных рецепторов, в значительной степени нехарактерны с точки зрения их маскулинизирующих эффектов, но, вероятно, будут вызывать многие из тех же эффектов. [ 17 ] [ 37 ] [ 39 ] [ 40 ] В частности, можно ожидать, что SARM сохранят маскулинизирующие эффекты, такие как увеличение мышечной массы и изменения костей, но, возможно, будут иметь уменьшенные вирилизирующие эффекты в некоторых других областях, таких как андрогенные изменения кожи и волос. [ 17 ] [ 16 ] [ 31 ] [ 18 ] [ 20 ] На онлайн-форумах существуют неофициальные сообщения о маскулинизации женщин с помощью SARM. [ 26 ]

Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предупредило, что SARM могут иметь серьезные побочные эффекты, начиная от риска сердечного приступа до инсульта и повреждения печени , и предостерегло от их использования в продуктах для бодибилдинга . [ 41 ]

Передозировка

[ редактировать ]

Энобосарм оценивался в клинических исследованиях в дозах от 0,1 до 18   мг/день. [ 10 ] Однако большинство исследований было проведено с дозами от 0,1 до 3   мг/день, при этом в двух клинических исследованиях фазы 3 использовалась дозировка 3   мг/день. [ 2 ] [ 15 ] [ 32 ] [ 17 ] В нескольких небольших исследованиях фазы 1 и фазы 2 энобосарма при раке молочной железы использовались дозы от 9 до 18   мг/день. [ 42 ] [ 12 ] [ 2 ] [ 43 ] более масштабные исследования третьей фазы энобосарма в дозе 9 мг/день при раке молочной железы (например, ARTEST, n=210).  В настоящее время проводятся [ 44 ] [ 45 ] Дозы до 100   мг оценивались в фармакокинетических исследованиях с однократным приемом, а дозы до 30   мг/сут применялись в коротких 14-дневных фармакокинетических исследованиях. [ 5 ] Энобосарм, продаваемый через интернет-провайдеров на черном рынке и используемый в немедицинских целях, часто принимается в гораздо более высоких дозах, чем те, которые широко используются в клинических испытаниях (например, 10–30   мг/день), с неизвестными побочными эффектами и рисками. [ 17 ] [ 27 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Энобосарм является субстратом цитохрома P450 фермента CYP3A4 и ферментов УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 и UGT2B7 . [ 4 ] Он демонстрирует очень минимальный метаболизм ферментами цитохрома P50, при этом CYP3A4 отвечает лишь за наибольшую степень метаболизма. [ 4 ] Поскольку энобосарм метаболизируется CYP3A4, UGT1A1 и UGT2B7, ингибиторы и индукторы этих ферментов могут изменять метаболизм и фармакокинетику энобосарма. [ 4 ] Было показано, что сильный ингибитор CYP3A4 итраконазол оказывает минимальное влияние или вообще не влияет на фармакокинетику энобосарма, тогда как сильный индуктор CYP3A4 рифампицин снижает пиковые уровни энобосарма на 23%, период полувыведения на 23% и уровни площади под кривой. на 43%. [ 46 ] [ 4 ] Было показано, что ингибитор пан-УГТ пробенецид не влияет на пиковые уровни энобосарма, но увеличивает период полувыведения энобосарма на 78% и увеличивает уровни площади под кривой энобосарма на 50%. [ 46 ] [ 4 ] Энобосарм не оказывал влияния на фармакокинетику целекоксиба ( субстрат CYP2C9 ) или розувастатина ( субстрат BCRP ). [ 4 ] На основании предыдущих результатов был сделан вывод, что энобосарм представляет низкий риск клинически значимого лекарственного взаимодействия . [ 4 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Энобосарм представляет собой селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), тканеселективный смешанный агонист или частичный агонист андрогенных рецепторов (AR). [ 20 ] [ 11 ] [ 18 ] Этот рецептор является биологической мишенью эндогенных андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), а также синтетических анаболических стероидов, таких как нандролон и оксандролон . [ 11 ] [ 18 ] [ 37 ] Сродство ) (K i энобосарма к AR высокое и   в одном исследовании было измерено как 3,8 нМ, или примерно 16,8% от сродства DHT. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Энобосарм демонстрирует энантиоселективность в отношении АР и имеет аналогичную, но несколько меньшую эффективность, чем ДГТ, с точки зрения активации рецептора. [ 7 ] В дополнение к общей активации AR, энобосарм индуцирует взаимодействие N/C (взаимодействие аминоконца и карбоксильного конца ) AR менее эффективно, чем ДГТ, но в любом случае способствует взаимодействию N/C в зависимости от концентрации и в той же максимальной степени, что и ДГТ. [ 49 ] AR широко экспрессируется в тканях по всему организму, в том числе в предстательной железе , семенных пузырьках , половых органах , половых железах , коже , волосяных фолликулах , мышцах , костях , сердце , коре надпочечников , печени , почках и головном мозге , среди других. [ 18 ] [ 37 ] Эффекты SARM, включая энобосарм, во многих из этих тканей еще предстоит охарактеризовать. [ 18 ] [ 20 ] В любом случае было продемонстрировано, что энобосарм оказывает различное полное агонистическое или частичное агонистическое или антагонистическое действие в конкретных тканях, включая сильные агонистические и анаболические эффекты в мышцах и костях человека, экспрессирующих AR, рака молочной железы , мощные агонистические эффекты в линиях клеток таких как MCF-7. и МДА-МБ-231 , [ 19 ] [ 2 ] и частичное агонистическое или антагонистическое действие на предстательную железу , семенные пузырьки и матку . [ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 49 ] Кроме того, было показано, что энобосарм стимулирует сексуальную мотивацию у самок крыс, как и тестостерон. [ 47 ] [ 49 ] Хотя энобосарм специально не оценивался в этой области, другой структурно неродственный хинолинон SARM, LGD-2226 , продемонстрировал просексуальные эффекты у самцов крыс, сравнимые с эффектами синтетического андрогена и анаболического стероида флюоксиместерона . [ 2 ] [ 47 ] [ 50 ]

Молекулярные механизмы, лежащие в основе тканеселективного действия энобосарма и других SARM по сравнению с тестостероном и другими андрогенами и анаболическими стероидами, остаются неизвестными. [ 51 ] [ 17 ] Однако рекрутирование как коактиваторов , так и корепрессоров , а не только коактиваторов, приводит к различным конформациям рецепторов , четкой тканеспецифической модуляции сигнальных путей, опосредующих геномные и негеномные эффекты, а также различиям во внутритканевом лигандов метаболизме лигандов и модуляции активности (т.е. потенцирование или его отсутствие), среди прочего, все они представляют собой возможные механизмы. [ 51 ] [ 17 ] [ 52 ] Что касается рекрутирования корегуляторов , соотношение коактиваторов и корепрессоров варьируется в разных тканях по всему организму, и считается, что SARM могут оказывать агонистическое действие в тканях с избытком коактиваторов по сравнению с корепрессорами, такими как мышцы и кости, и могут оказывать частично агонистическое или частичное агонистическое действие. антагонистические эффекты в тканях с избытком корепрессоров над коактиваторами, таких как простата. [ 51 ] Другой механизм может заключаться в том, что SARM, такие как энобосарм, менее легко индуцируют взаимодействие N/C, чем полные агонисты AR, такие как DHT. [ 17 ] [ 47 ] [ 53 ] [ 49 ] Индукция взаимодействия N/C связана с эффектами эндогенных и экзогенных агонистов AR, например вирилизацией и ростом простаты. [ 47 ] [ 49 ] [ 54 ] [ 55 ]

В исследованиях на животных энобосарм продемонстрировал мощное воздействие на мышцы, подобное эффектам тестостерона и ДГТ. [ 7 ] [ 10 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 48 ] В одном из первых опубликованных исследований энобосарм максимально восстанавливал массу простаты до 51%, массу семенных пузырьков до 98% и массу мышцы, поднимающей задний проход, до 136% у кастрированных самцов крыс по сравнению с контрольными самцами крыс с интактными гонадами при дозе ED 50 для мышцы 0,03   мг/сут. [ 56 ] [ 51 ] [ 48 ] Для сравнения, пропионат тестостерона был способен максимально стимулировать мышцу, поднимающую задний проход, до 104% и вес простаты до 121% при ED 50 дозах   0,15 мг/день и 0,13   мг/день соответственно. [ 7 ] Следовательно, энобосарм был способен стимулировать мышцу, поднимающую задний проход, до размера, превышающего размер у нормальных крыс-самцов, или вырабатывался с помощью экзогенного тестостерона у кастрированных крыс-самцов, но был способен лишь частично восстановить вес предстательной железы. [ 51 ] [ 48 ] [ 7 ] Кроме того, энобосарм полностью поддерживал или восстанавливал вес мышцы, поднимающей задний проход, в дозах, которые не влияли на уровни ЛГ или ФСГ у интактных гонад животных (<0,1   мг/день). [ 7 ] Таким образом, он был более эффективен в стимуляции мышц, чем тестостерон, в дозах, которые не влияли на уровень гонадотропина . [ 5 ] [ 7 ] У самцов крыс с интактными гонадами энобосарм значительно увеличивал массу мышцы, поднимающей задний проход, до 131% от интактной контрольной группы, но значительно уменьшал массу предстательной железы и семенных пузырьков, демонстрируя антагонистический или частично агонистический эффект в этих тканях. [ 7 ] В другом исследовании на животных энобосарм и ДГТ увеличивали массу мышц, поднимающих задний проход, в одинаковой или несколько разной степени у интактных самцов крыс, но ДГТ сильно увеличивал вес простаты, в то время как энобосарм уменьшал вес простаты. [ 7 ] [ 59 ] [ 58 ] Помимо воздействия на мышечную ткань, было установлено, что энобосарм полностью поддерживает качество и состав костей у кастрированных крыс-самцов и частично, но не полностью предотвращает потерю костной массы у крыс-самок с удаленными яичниками, что также указывает на мощный анаболический эффект на кости. [ 7 ]

В клиническом исследовании фазы 2 на здоровых пожилых мужчинах и женщинах в постменопаузе энобосарм дозозависимо увеличивал мышечную массу тела (мышечную массу) при дозах 0,1, 0,3, 1 и 3   мг/день, со значительным   увеличением на 1,3 кг по сравнению с плацебо. при дозе 3   мг/день и незначительном   приросте на 0,7 кг по сравнению с плацебо при дозе 1   мг/день. [ 10 ] [ 28 ] Аналогичным образом, в двух клинических исследованиях фазы 3 у мужчин и женщин в постменопаузе с мышечной атрофией вследствие немелкоклеточного рака легких энобосарм в дозе 3   мг/день значительно увеличивал мышечную массу тела на 0,41   кг и 0,47   кг. [ 10 ] Однако энобосарм не смог успешно увеличить мышечную силу в этих исследованиях фазы 3. [ 10 ] В любом случае было высказано предположение, что дизайн исследований и результаты физических функций в таких исследованиях могли быть ошибочными. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 2 ] Увеличение мышечной массы тела, которое наблюдалось при использовании доз энобосарма в клинических исследованиях, было очень скромным по сравнению с теми, которые наблюдались при использовании супрафизиологических доз тестостерона в течение аналогичных периодов времени (например, 0,5–1,5   кг при приеме энобосарма по сравнению с 5–8   кг при применении 300–300 600   мг/неделю внутримышечного введения тестостерона энантата здоровым молодым мужчинам). [ 53 ] [ 17 ] [ 64 ] Влияние более высоких доз энобосарма (9–18   мг/день) на мышечную массу и мышечную силу также оценивается у женщин с раком молочной железы. [ 2 ] [ 43 ] Есть некоторые свидетельства того, что женщины могут быть более чувствительны к увеличению мышечной массы тела с помощью SARM, в частности GSK-2881078 , но, возможно, и других, таких как энобосарм, чем мужчины. [ 10 ] [ 17 ]

В дополнение к своей смешанной агонист-антагонистической активности в отношении АР, энобосарм, вероятно, также отличается от стероидных андрогенов по своим эффектам из-за различий во внутритканном метаболизме лигандов. [ 37 ] [ 31 ] [ 18 ] [ 52 ] Вирилизирующее андрогены и андрогенное действие традиционных стероидных андрогенов, таких как тестостерон, на волосяные кожу, фолликулы и предстательную железу объясняется высокой экспрессией в 5α-редуктазы этих тканях и последующим местным преобразованием и потенцированием в более мощные . [ 37 ] [ 31 ] [ 18 ] В случае тестостерона это происходит путем преобразования в 10-кратно более мощный андроген ДГТ. [ 31 ] [ 18 ] Энобосарм не подвержен этой местной трансформации и потенцированию, поэтому предполагается, что он оказывает значительно сниженное воздействие на эти ткани по сравнению с тестостероном и некоторыми другими стероидными андрогенами. [ 31 ] [ 18 ] [ 20 ] Предполагается, что это справедливо и для анаболических стероидов, не потенцирующих 5α-редуктазу, таких как нандролон и оксандролон, которые имеют высокие соотношения миотрофной и андрогенной активности у животных. [ 37 ] Отсутствие 5α-редукции может привести к уменьшению андрогенных побочных эффектов, таких как выпадение волос на голове , рост волос на лице и теле и рост простаты . [ 20 ] [ 65 ] [ 11 ] С другой стороны, хотя SARM, такие как энобосарм, а также анаболические стероиды, могут снижать вирилизирующий эффект на кожу и волосяные фолликулы, это не обязательно относится к вирилизации в целом. [ 37 ] [ 17 ] В частности, эффект этих агентов, способствующий укреплению мышц, можно рассматривать как маскулинизирующий эффект. [ 16 ] [ 66 ] Потенциальные маскулинизирующие эффекты энобосарма и SARM в целом в значительной степени нехарактерны и неизвестны. [ 17 ] Помимо различий в метаболизме, связанных с восстановлением 5α, энобосарм также показал гораздо большее влияние на печень , особенно на определенные аспекты синтеза белка в печени , такие как снижение выработки глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), чем даже высокосупрафизиологические дозы парентерального тестостерона . . [ 28 ] Это явление также наблюдалось с другими SARM, такими как LGD-4033 . [ 17 ] [ 32 ] [ 16 ] [ 67 ] а также с синтетическими перорально активными 17α-алкилированными анаболическими стероидами, такими как станозолол . [ 20 ] [ 68 ] [ 69 ] Это можно объяснить первым прохождением через печень при пероральном приеме , а также высокой пероральной биодоступностью и сильной резистентностью к печеночному метаболизму этих препаратов. [ 20 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 12 ]

Энобосарм не обладает эстрогенной активностью, как собственной, так и через его метаболиты . [ 31 ] [ 7 ] [ 18 ] [ 20 ] [ 42 ] В результате не ожидается, что препарат окажет феминизирующее действие или риск гинекомастии (развития молочных желез), а также не будет стимулировать эстроген-чувствительный рак молочной железы. [ 18 ] [ 7 ] SARM, такие как энобосарм, не являются идеальными агентами для заместительной андрогенной терапии , поскольку не ожидается, что они воспроизведут полный спектр эффектов тестостерона и других андрогенов, включая не только AR-опосредованные эффекты, но также, в частности, ароматизацию в эстроген и необходимые физиологические эстрогенные эффекты в костях и мозг . [ 20 ] Было обнаружено, что энобосарм является слабым антагонистом рецептора прогестерона и, следовательно, может обладать некоторой способностью оказывать антипрогестагенное действие. [ 5 ] [ 7 ] Помимо слабого взаимодействия с рецептором прогестерона, энобосарм высокоселективен в отношении АР и не связывается с другими ядерными рецепторами гормонов . [ 7 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Поглощение

[ редактировать ]

Энобосарм при пероральном приеме биодоступен из-за отсутствия интенсивного метаболизма первого прохождения . [ 18 ] У крыс пероральная биодоступность энобосарма составила 100%. [ 3 ] Энобосарм быстро всасывается при пероральном приеме и достигает максимальной концентрации в среднем через 1,0   часа (диапазон 1,0–2,0   часа) после приема. [ 46 ] [ 5 ] [ 4 ] Препарат достигает пиковой концентрации 56,0   нг/мл (диапазон 53,1–123,0   нг/мл) после однократного приема   дозы 3 мг и устойчивого пика 68,1   нг/мл после повторных   доз 3 мг. [ 46 ] [ 4 ] Фармакокинетика . энобосарма линейна и пропорциональна в диапазоне доз от 1 до 100   мг в однократном приеме у здоровых мужчин [ 5 ] [ 7 ] Фармакокинетика энобосарма одинакова у молодых и пожилых людей. [ 7 ] людей . Опубликована кривая концентрации и времени уровней энобосарма после однократного перорального приема энобосарма у [ 7 ]

Распределение

[ редактировать ]

Энобосарм представляет низкомолекулярное высоколипофильное . соединение собой [ 72 ] [ 73 ] Соединения этого типа обычно способны свободно диффундировать через биологические мембраны, такие как клеточные мембраны , и такие барьеры, как гематоэнцефалический барьер . [ 74 ] [ 75 ] На самом деле это важно для действия ядерных рецепторов, лигандов таких как энобосарм, поскольку их биологические мишени ( в данном случае рецептор андрогенов ) расположены внутриклеточно . [ 74 ] [ 75 ] Одно исследование in silico предсказало, что на основании его общих физико-химических свойств (но без учета активного транспорта ) энобосарм вряд ли сможет пересечь гематоэнцефалический барьер и, следовательно, будет периферически селективным препаратом со сниженным или отсутствующим на центральную нервную систему. действием . [ 76 ] Однако в исследовании распределения тканей на крысах было обнаружено, что энобосарм концентрируется в тканях головного мозга в такой же степени, как и в других тканях-мишенях, таких как скелетные мышцы , кости , простата и семенные пузырьки . [ 3 ] Это согласуется с тем, что энобосарм оказывает на человека центрально опосредованные эффекты, такие как подавление секреции ЛГ и ФСГ . [ 16 ] [ 17 ] [ 28 ]

Энобосарм не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны . [ 18 ]

Метаболизм

[ редактировать ]

Исследования in vitro выявили очень минимальный метаболизм энобосарма цитохрома P450 ферментами человека . [ 4 ] Наибольшая степень образования окислительных метаболитов наблюдалась при CYP3A4 . [ 4 ] При инкубации с ферментами UDP-глюкуронозилтрансферазой человека (UGT) образовывался глюкуронид енобосарма, причем большая часть этого неактивного метаболита продуцировалась UGT1A1 и UGT2B7 . [ 4 ] Глюкуронид энобосарма является основным циркулирующим метаболитом энобосарма. [ 4 ]

Совместное применение сильного ингибитора CYP3A4 итраконазола оказывало минимальное влияние на фармакокинетику энобосарма и глюкуронида энобосарма, тогда как сильный индуктор CYP3A4 рифампицин снижал пиковые уровни энобосарма на 23%, период полувыведения на 23% и уровни площади под кривой. на 43%. [ 46 ] [ 4 ] Совместное применение ингибитора пан-УГТ пробенецида с энобосармом приводило к сходным пиковым уровням энобосарма, но период полувыведения энобосарма увеличивался на 78%, а уровни площади под кривой увеличивались на 50%. [ 46 ] [ 4 ] Эти данные согласуются с доклиническими данными о том, что энобосарм является субстратом ферментов CYP3A4 и UGT. [ 4 ]

Метаболизм энобосарма аналогичен метаболизму близкого по структуре препарата бикалутамида . [ 3 ]

Устранение

[ редактировать ]

У крыс энобосарма выводится примерно 70% с калом и от 21 до 25% с мочой . [ 3 ]

У энобосарма период полувыведения у людей-добровольцев составляет примерно 14–24   часа. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] В одном фармакокинетическом исследовании средний конечный период полувыведения составлял 22,0 ± 5,8 ( SD ) часа с диапазоном от 13,7 до 31,3   часа у разных людей. [ 4 ]

Химия

[ редактировать ]

Энобосарм представляет собой низкомолекулярное ( молекулярная масса = 389,3   г/моль) и высоколипофильное ( прогнозируемое log P = 2,7–3,3) соединение . [ 72 ] [ 73 ]

Энобосарм и родственные ему SARM, такие как ацетотиолутамид и андарин (ацетамидоксолутамид; GTx-007; S-4), были получены в результате структурной модификации арилпропионамидного нестероидного антиандрогенного бикалутамида . [ 77 ] [ 18 ] [ 78 ] [ 20 ] [ 79 ] Они сами по себе являются нестероидными арилпропионамидами и являются близкими структурными аналогами бикалутамида. [ 18 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] Бикалутамид использовался для получения ацетотиолутамида, андарин был разработан из ацетотиолутамида, SARM S-1 был разработан из андарина и, наконец, энобосарм был разработан из S-1. [ 81 ] Бикалутамид используется в клинике как антиандроген, но есть некоторые свидетельства того, что сам бикалутамид может обладать некоторыми свойствами, подобными SARM, в определенных тканях, например, в мышцах и костях. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]

Энобосарм (S-22) и андарин (S-4) и их химическую структуру иногда путают. [ 85 ] Химическая структура энобосарма не была раскрыта до ноября 2011 года. [ 47 ] [ 85 ]

На основе энобосарма были разработаны новые нестероидные антиандрогены с повышенной эффективностью и активностью по сравнению с традиционными антиандрогенами, такими как бикалутамид и энзалутамид . [ 86 ] [ 87 ]

История

[ редактировать ]

Первыми SARM были арилпропионамиды, полученные из нестероидного антиандрогена бикалутамида . [ 7 ] [ 88 ] Они были обнаружены Джеймсом Т. Далтоном и его коллегами из Университета Теннесси и других учреждений и впервые описаны в статье, опубликованной в 1998 году. [ 7 ] [ 88 ] [ 89 ] В то время эти агонисты АР назывались «нестероидными андрогенами» — класс препаратов, который ранее не был описан. [ 90 ] Однако к 1999 году на основе подобного селективному модулятору эстрогеновых рецепторов (SERM) смешанного агониста-антагониста, , и тканеселективной активности этих нестероидных агонистов AR был введен термин «селективный модулятор андрогенных рецепторов» или «SARM», и было принято это имя началось. [ 90 ] Арилпропионамид SARM андарин (GTx-007; S-4) впервые был описан в литературе в 2002 году. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] В 2003 году впервые сообщалось, что арилпропионамидные AR-агонисты, включая андарин, обладают тканевой селективностью типа SARM in vivo . [ 47 ] [ 92 ] Энобосарм (GTx-024; S-22), еще один арилпропионамид SARM, впервые был идентифицирован в 2004 году. [ 11 ] [ 89 ] и впервые был описан в литературе в 2005 году. [ 18 ] [ 48 ] [ 89 ] GTx , фармацевтическая компания, основанная в Мемфисе, штат Теннесси , в 1997 году, лицензировала права на энобосарм у Исследовательского фонда Университета Теннесси и начала его разработку как фармацевтического препарата . [ 1 ] [ 89 ]

клинических первая фаза испытаний с использованием энобосарма. К 2005 году завершилась [ 18 ] К 2007 году enobosarm находился на второй фазе испытаний, и в том же году GTx подписала эксклюзивное лицензионное соглашение на свою программу SARM с компанией Merck & Co. [ 94 ] Компании завершили сделку в 2010 году. [ 95 ] В августе 2011 года было проведено 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2, в котором участвовали пожилые мужчины и женщины в постменопаузе, в результате которого был сделан вывод, что энобосарм продемонстрировал статистически значимое улучшение общей мышечной массы тела и физических функций без явных побочных эффектов на рост волос. или выработка кожного сала. [ 28 ] В августе 2013 года GTx объявила, что энобосарм не прошел двух клинических испытаний фазы 3 по лечению истощения у людей с раком легких . [ 96 ] Компания инвестировала около $35 млн в разработку препарата. [ 97 ] Тогда компания заявила, что планирует добиваться одобрения энобосарма в Европе; компания также все еще разрабатывала GTx-758 , нестероидный эстроген , для лечения резистентного к кастрации рака простаты . [ 98 ] По состоянию на 2018 год энобосарм был единственным SARM, достигшим или завершившим клинические испытания фазы 3. [ 51 ]

В 2016 году GTx начала вторую фазу испытаний, чтобы выяснить, может ли энобосарм быть эффективным для лечения стрессового недержания мочи у женщин. [ 99 ] В 2018 году GTx объявила, что в ходе испытаний 2 фазы эффективности энобосарма при стрессовом недержании мочи у женщин не удалось достичь основной конечной точки в исследовании ASTRID. [ 100 ] К сентябрю 2023 года разработка энобосарма для лечения стрессового недержания мочи была прекращена. [ 1 ] В 2022 году FDA предоставило статус быстрого лечения энобосарму при AR+ , ER +, HER2 - метастатическом раке молочной железы . [ 101 ] В январе 2024 года компания Veru Inc. подала в FDA заявку на новое исследуемое лекарственное средство энобосарм для предотвращения потери мышечной массы и увеличения потери жира в сочетании с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), такими как семаглутид, для снижения веса . [ 9 ] Кроме того, они объявили о планах провести   с этой целью исследование фазы 2b энобосарма в дозах от 3 до 6 мг/день у пожилых людей с саркопеническим ожирением или избыточным весом, получающих агонисты рецептора GLP-1. [ 9 ]

Enobosarm был разработан GTx, Inc., а в настоящее время разрабатывается Veru, Inc. [ 1 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Имена

[ редактировать ]

Энобосарм – непатентованное название препарата и его международное непатентованное название (МНН). [ 102 ] Остарин — это предварительное торговое название препарата, созданного GTx, Inc., которое в конечном итоге не использовалось в маркетинговых целях, но продолжает использоваться как синоним препарата. [ 1 ] [ 6 ] Энобосарм также известен под кодовыми названиями фармацевтических разработок S-22 (синтетическая бумага), GTx-024 (GTx, Inc.), MK-2866 ( Merck ) и VERU-024 (Veru, Inc.). [ 1 ]

Немедицинское использование

[ редактировать ]

Энобосарм и другие САРМ продаются на черном рынке через Интернет. [ 17 ] [ 25 ] Эти агенты все чаще используются широкой публикой в ​​качестве «добавок для спортзала», таких как перед тренировкой или препараты образа жизни , а не как средство для улучшения результатов на спортивных соревнованиях или соревнованиях по бодибилдингу. По данным одного опроса, 2,7% молодых мужчин, посещающих тренажерный зал в Нидерландах, сообщили об использовании SARM. [ 23 ] Кроме того, анализ фатберга из канализации в центре Лондона, проведенный в 2018 году , показал, что энобосарм является наиболее распространенным обнаруженным «фармацевтическим препаратом» и присутствует в более высокой концентрации, чем рекреационные наркотики, такие как МДМА и кокаин . Хотя этот изолированный результат может не отражать общий уровень использования, обнаружение энобосарма в канализационных отложениях отражает значительные уровни использования энобосарма в районе, близком к месту сбора образца. [ 24 ] Дозы энобосарма, продаваемого через Интернет и используемого в немедицинских целях, часто во много раз превышают дозы, оцененные в клинических испытаниях. [ 17 ] [ 27 ] Помимо энобосарма, другие наиболее часто используемые SARM включают восиласарм (RAD140; «тестолон»), LGD-4033 (VK5211; «лигандрол») и андарин (GTx-007; S-4). [ 26 ] Многие продукты, продаваемые через Интернет и предположительно содержащие энобосарм, либо не содержат его, либо содержат другие несвязанные вещества, а дозы также часто не соответствуют маркировке. [ 17 ] [ 25 ] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARM. [ 26 ]

Допинг в спорте

[ редактировать ]

SARM, включая энобосарм, могут использоваться и использовались спортсменами для помощи в тренировках и повышения физической выносливости и физической формы, потенциально оказывая эффекты, аналогичные анаболическим стероидам . По этой причине SARM были запрещены Всемирным антидопинговым агентством в январе 2008 года, несмотря на то, что ни один препарат этого класса еще не использовался в клинической практике, и были разработаны анализы крови для всех известных SARM. [ 103 ] [ 104 ] Известны разнообразные случаи в спорте применения энобосарма профессиональными спортсменами .

Список случаев допинга

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Список допинга в спортивных делах § Энобосарм.

В мае 2017 года компания Dynamic Технические Формулировки добровольно отозвала все партии Tri-Ton, пищевой добавки, которую FDA протестировало и обнаружило, что она содержит энобосарм и андарин . [ 105 ]

В октябре 2018 года ​​UFC боец Шон О'Мэлли дал положительный результат на Энобосарм и был отстранен Атлетической комиссией штата Невада и USADA на шесть месяцев. 25 мая 2019 года О'Мэлли снова дал положительный результат, и те же агентства отстранили его на девять месяцев. USADA определило, что ни один из положительных тестов О'Мэлли не соответствует преднамеренному использованию, и ему разрешили участвовать в турнире UFC 248 при условии, что его уровень будет ниже порога в 100 нг/мл. [ 106 ]

7 января 2019 года состоялся национальный чемпионат колледжей по футболу между Университетом Алабамы и Университетом Клемсона. Перед игрой национального чемпионата по футболу среди колледжей три дисквалифицированных игрока «Клемсона» —   Декстер   Лоуренс, Брэйден Галлоуэй и Зак Джиллалл   —   дали положительный результат на вещество, известное как энобосарм. 23 июня 2019 года Клемсон не опубликовал результаты расследования энобосарма, сославшись на закон о конфиденциальности. [ 107 ]

В июле 2019 года Национальной футбольной лиги игрок Тейлор Леван не прошел тест на наркотики на Энобосарм, который, по утверждению Левана, он проглотил случайно в качестве немаркированного ингредиента в добавке. [ 108 ]

23 октября   2020 года Международный союз велосипедистов (UCI) объявил, что итальянский гонщик Маттео Спреафико был уведомлен о двух неблагоприятных аналитических результатах (AAF) для Enobosarm в двух пробах, собранных во время Джиро д'Италия 15–16 октября 2020 года. [ 109 ]

июля  6 2021 года во время летних Олимпийских игр 2020 года игрок сборной Бразилии по волейболу женской Тандара была временно дисквалифицирована из-за положительного результата теста на энобосарм. Тест был проведен и идентифицирован Бразильским органом допинг-контроля (ABDC). [ 110 ]

12 августа   2021 года, после летних Олимпийских игр 2020 года , Чиджинду «CJ» Уджа, член британской эстафетной команды 4х100, завоевавшей серебряные медали, был временно отстранен от занятий из-за положительного результата теста как на энобосарм, так и на S-23 . Образец был собран после мероприятия Международным агентством тестирования (ITA) и через два дня был подтвержден как положительный. Дело было передано в антидопинговое подразделение Спортивного арбитражного суда. [ 111 ] Наконец, в феврале 2022 года Великобританию лишили серебряной медали. [ 112 ] В октябре 2022 года ITA отстранило Уджа на 22 месяца. [ 113 ]

В октябре 2021 года две чистокровные лошади по кличке Арафат и Коммунист дали положительный результат на энобосарм после скачек на ипподроме Вудбайн . Решением Комиссии по алкоголю и азартным играм Онтарио от 30 мая 2022 года лошади были признаны не допущенными к участию в рассматриваемых скачках, а их тренер Роберт Герл был оштрафован на 100 000 долларов (а также лишен призовых денег) и отстранен от участия в скачках на 20 лет. годы. [ 114 ]

В мае 2022 года ресивер Национальной футбольной лиги ДеАндре Хопкинс был дисквалифицирован НФЛ на шесть игр без оплаты за нарушение политики лиги в отношении наркотиков, повышающей результативность. По словам Хопкинса, его анализ на энобосарм дал положительный результат. [ 115 ]

В апреле 2023 года британский боксер Амир Хан был дисквалифицирован на два года после того, как антидопинговая проверка выявила наличие энобосарма после его боя против Келла Брука в феврале 2022 года. [ 116 ]

1 мая 2024 года американский боксер Райан Гарсия дал положительный результат на вещество, улучшающее спортивные результаты, остарин, накануне и в день его досадной победы над Девином Хейни в прошлом месяце, согласно письму Добровольной антидопинговой ассоциации, разосланному всем сторонам в среду и полученному по каналу ESPN. Пробы были взяты перед боем, но результаты стали известны позже. Образец А Гарсии также дал положительный результат на 19-норандростерон, но его присутствие на данный момент не подтверждено. Гарсия трижды сбил Хейни с ног во время победы решением большинства, но этот результат, возможно, может быть отменен, поскольку 22 мая 2024 года его проба B дала положительный результат. Судьба Гарсии теперь находится в руках Атлетической комиссии штата Нью-Йорк, которая вынесет решение по любому вопросу. дисквалификации и финансовые санкции. Санкции также включают возможность того, что его победа над Хейни будет отменена как несостоявшаяся или заменена дисквалификацией. Несмотря на то, что его пробы категории «B» дали положительные результаты, Гарсия настаивал на своей невиновности и сослался на загрязнение веществами. [ 117 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Энобосарм в настоящее время находится в стадии разработки для лечения рака молочной железы . [ 1 ] [ 8 ] [ 44 ] [ 45 ] Ранее он также находился в стадии разработки для множества других потенциальных применений, включая лечение кахексии , мышечной дистрофии Дюшенна , мышечной атрофии или саркопении , а также стрессового недержания мочи . [ 1 ] [ 10 ] [ 2 ] Однако разработка по всем другим показаниям была прекращена. [ 1 ]

Энобосарм был оценен для лечения мышечной атрофии у людей с раком легких в двух фазы 3 клинических исследованиях . [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] [ 13 ] Результаты этих испытаний были опубликованы в 2013 году. [ 13 ] В ходе испытаний энобосарм значительно улучшил мышечную массу тела , но не был эффективен в улучшении мышечной силы , измеряемой по силе подъема по лестнице. [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] [ 13 ] В результате этих результатов энобосарм не получил одобрения регулирующих органов, и разработка для его использования была прекращена. [ 2 ] Первоначально Энобосарм разрабатывался для лечения саркопении (возрастной мышечной атрофии). [ 10 ] Тем не менее, FDA потребовало провести исследование безопасности сердечно-сосудистой системы, чтобы перейти к третьей фазе испытаний по этому показанию. [ 10 ] Разработчик энобосарма отказался проводить это исследование из-за значительных затрат. [ 10 ] Вместо этого они решили испытать энобосарм при атрофии мышц у пациентов с кахексией, у которых FDA было более терпимо к сердечно-сосудистым побочным эффектам и не требовало оценки сердечно-сосудистой безопасности. [ 10 ]

После отрицательных результатов по мышечной атрофии энобосарм был оценен для лечения стрессового недержания мочи у женщин в постменопаузе. [ 1 ] [ 2 ] Ожидалось, что энобосарм может быть эффективен для такого применения за счет укрепления мышц тазового дна . [ 1 ] [ 2 ] Энобосарм достиг второй фазы клинических испытаний по этому показанию, но разработка была прекращена из-за недостаточной эффективности исследования второй фазы. [ 1 ] [ 2 ]

Впоследствии энобосарм снова был перепрофилирован для лечения андроген-положительного (AR+) и эстроген-положительного (ER+) рака молочной железы. [ 1 ] [ 8 ] По состоянию на ноябрь 2023 года он находится на третьей фазе клинических испытаний по лечению этого типа рака молочной железы. [ 1 ] [ 44 ] [ 45 ] У этих женщин также оценивается увеличение мышечной массы тела и мышечной силы как вторичное преимущество приема энобосарма. [ 2 ] [ 43 ] В этих исследованиях, в частности, используются дозы энобосарма, в несколько раз более высокие, чем те, которые оценивались в исследованиях 3-й фазы мышечного истощения (9   мг/день против 3   мг/день соответственно). [ 2 ] [ 43 ]

В январе 2024 года было объявлено, что энобосарм разрабатывается для предотвращения атрофии мышц и увеличения потери жира в сочетании с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), такими как семаглутид, для снижения веса . [ 9 ] Клиническое исследование фазы 2b по этому показанию с применением энобосарма в дозе 3–6   мг/день у пожилых людей с саркопеническим ожирением или избыточным весом находится в стадии подготовки. [ 9 ]

всего было проведено 25 клинических исследований с участием более чем 1700 человек с использованием доз от 1 до 100 мг.  По данным GTx, первоначального разработчика энобосарма, по состоянию на 2020 год [ 10 ] [ 22 ] Однако энобосарм еще не завершил клинические разработки и не был одобрен для использования. [ 1 ] [ 2 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v «Энобосарм-GTx» . Адис Инсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 22 декабря 2023 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и Кристиансен А.Р., Липшульц Л.И., Хоталинг Ю.М., Пастушак А.В. (март 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: будущее андрогенной терапии?» . Трансляционная андрология и урология . 9 (Приложение 2): S135–S148. дои : 10.21037/tau.2019.11.02 . ПМК   7108998 . ПМИД   32257854 . К сожалению, результаты недавних клинических испытаний SARM GTx-024 (Enobosarm) умерили ожидания его полезности в качестве терапии атрофии мышц. Вначале у GTx-024 было очень блестящее будущее в качестве средства лечения саркопении/кахексии. Предварительные клинические испытания показали, что GTx-024 может увеличивать мышечную массу тела и улучшать физические функции без андрогенных побочных эффектов (27). Тем не менее, Энобосарму был нанесен удар после фазы III исследований «Профилактика и лечение атрофии мышц у пациентов с раком» (POWER) I и II, где снова наблюдалось увеличение мышечной массы тела, но без улучшения способности подниматься по лестнице (79,80 ). Неспособность достичь обеих основных конечных точек привела к отсутствию одобрения со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), что поставило под сомнение ранее намеченный курс использования SARM и умерило энтузиазм в отношении роли SARM в лечении состояний атрофии мышц.
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж Ким Дж., Ван Р., Веверка К.А., Далтон Дж.Т. (ноябрь 2013 г.). «Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение нового SARM GTx-024 [(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метилпропанамид ] у крыс». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 43 (11): 993–1009. дои : 10.3109/00498254.2013.788233 . ПМИД   24074268 . S2CID   6545249 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Косс CC, Джонс А., Далтон Дж.Т. (август 2016 г.). «Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие селективного модулятора андрогенных рецепторов GTx-024 (Энобосарм) с итраконазолом, рифампином, пробенецидом, целекоксибом и розувастатином». Исследуемые новые лекарства . 34 (4): 458–467. дои : 10.1007/s10637-016-0353-8 . ПМИД   27105861 . S2CID   24200291 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Шринатх Р., Добс А. (февраль 2014 г.). «Энобосарм (GTx-024, S-22): потенциальное лечение кахексии». Будущая онкология . 10 (2): 187–194. дои : 10.2217/фон.13.273 . ПМИД   24490605 . Фармакокинетика и метаболизм. В исследованиях однократного применения у здоровых мужчин с использованием доз 1, 3, 10, 30 и 100 мг было показано, что Энобосарм имеет линейную фармакокинетику. В другом исследовании энобосарм давали здоровым добровольцам в дозах 1, 3, 10 и 30 мг в течение 14 дней. По данным GTx, Inc., период полувыведения варьировал от 14 до 21 часа с одинаковой средней максимальной концентрацией в плазме и воздействием у субъектов различного возраста (таблица 1) [20].
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж Зильберминт М.Ф., Добс А.С. (октябрь 2009 г.). «Нестероидный селективный модулятор андрогенных рецепторов Остарин при раковой кахексии». Будущая онкология . 5 (8): 1211–1220. дои : 10.2217/фон.09.106 . ПМИД   19852734 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Джонс А., Косс К.С., Штайнер М.С., Далтон Дж.Т. (2013). «Обзор селективных модуляторов андрогенных рецепторов: фокус на энобосарме» . Наркотики будущего . 38 (5): 309–316. дои : 10.1358/dof.2013.038.05.1970866 . ISSN   0377-8282 . S2CID   75202407 .
  8. ^ Jump up to: а б с Дай С., Эллисен Л.В. (май 2023 г.). «Возвращаясь к передаче сигналов андрогенных рецепторов при раке молочной железы» . Онколог . 28 (5): 383–391. дои : 10.1093/oncolo/oyad049 . ПМЦ   10166165 . ПМИД   36972361 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж «Veru подает заявку IND в FDA на разработку энобосарма для предотвращения потери мышечной массы и увеличения потери жира в сочетании с препаратами GLP-1 для снижения веса» . Биокосмос . 8 января 2024 г.
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Фонсека Г.В., Дворацек Э., Эбнер Н., Фон Хэлинг С. (август 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM) как фармакологическое лечение атрофии мышц в текущих клинических испытаниях». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 29 (8): 881–891. дои : 10.1080/13543784.2020.1777275 . ПМИД   32476495 . S2CID   219174372 . [...] чтобы приступить к клиническому исследованию энобосарма III фазы на пациентах с саркопенией, FDA запросило исследование сердечно-сосудистой безопасности, от которого производитель отказался проводить из-за значительных затрат и решил протестировать энобосарм на пациентах с раковой кахексией, у которых FDA было более терпимо к долгосрочным сердечно-сосудистым побочным эффектам [67]. [...] Энобосарм способствует аналогичному анаболическому ответу по сравнению с ДГТ посредством активации AR в мышцах, [...] [35]. В недавнем исследовании на мышах с удаленными яичниками было показано, что вес икроножной мышцы выше во всех группах, получавших остарин, а также минеральная плотность кости и биомеханические свойства кости [15]. Более того, стимуляция репродуктивных органов энобосармом, по-видимому, менее выражена по сравнению с введением тестостерона [36] из-за его частичного агонистического и антагонистического действия на другие андроген-зависимые ткани, такие как простата и семенные пузырьки [37]. [...] В исследованиях POWER (POWER 1, NCT01355484 и POWER 2, NCT01355497; таблица 1), двойных слепых, плацебо-контролируемых и многоцентровых исследованиях фазы III [40] у пациентов с немелкоклеточным Пациентам с раком легких давали 3 мг энобосарма или плацебо в течение пяти месяцев. Несмотря на более низкую скорость снижения массы тела в группе, получавшей энобосарм в POWER 1, у пациентов увеличилась LBM на 84-й и 147-й день в POWER 1 (+0,41 кг) и POWER 2 (+0,47 кг) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Однако в обоих исследованиях не сообщалось об улучшении физических функций [41].
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Ву С., Ковач-младший (октябрь 2016 г.). «Новое использование анаболических андрогенных стероидов нандролона и оксандролона в управлении мужским здоровьем». Текущие отчеты по урологии . 17 (10): 72. дои : 10.1007/s11934-016-0629-8 . ПМИД   27535042 . S2CID   43199715 . Энобосарм также оценивался в двух клинических исследованиях фазы III под названием «Профилактика и лечение атрофии мышц у пациентов с раком 1 и 2» (POWER1 (NCT01355484) и POWER2 (NCT01355497)). [...] Со-первичными конечными точками этого исследования были реакция безжировой массы тела (LBM) и реакция физических функций на энобосарм по сравнению с плацебо после 3 месяцев лечения. Благотворное влияние как на LBM, так и на физическую функцию было обнаружено в POWER1, а польза от LBM, но сомнительное влияние на физическую функцию, была обнаружена в POWER2.
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Мохидин Х., Хуссейн Х., Дахия Д.С., Вехбе Х. (февраль 2023 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: новый токсин печени» . Журнал клинической и трансляционной гепатологии . 11 (1): 188–196. ПМЦ   9647117 . ПМИД   36479151 . 17α-алкилированные ААС были модифицированы, чтобы сделать их более устойчивыми к деградации в печени, что привело к снижению метаболизма при первом прохождении, что обеспечивает лучшую биодоступность при пероральном приеме и более стабильные уровни в сыворотке. Однако снижение печеночного клиренса увеличивает вероятность гепатотоксичности.19 Как и этот класс ААС, SARMs были разработаны для адекватной биодоступности при пероральном приеме со снижением деградации печени, что, вероятно, создаст аналогичный потенциал гепатотоксичности.8,15 [...] Остарин был первым SARM, прошедшим клинические испытания фазы III. Исследования POWER1 и POWER2 представляли собой два идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, целью которых была оценка эффективности остарина для лечения мышечной атрофии при немелкоклеточном раке легкого. Участникам давали 3 мг остарина по сравнению с плацебо. Результаты исследования не были опубликованы; но GTx Incorporated сообщила, что остарину не удалось достичь конечных показателей улучшения мышечной массы тела и физических функций по сравнению с плацебо.
  13. ^ Jump up to: а б с д «GTX сообщает о результатах исследований Enobosarm POWER по профилактике и лечению атрофии мышц у пациентов с немелкоклеточным раком легких» (пресс-релиз). 19 августа 2013 г.
  14. ^ Jump up to: а б Таухен Ю., Юрашек М., Хумл Л., Римпелова С. (февраль 2021 г.). «Возвращение к медицинскому использованию тестостерона и родственных стероидов» . Молекулы . 26 (4): 1032. doi : 10,3390/molecules26041032 . ПМЦ   7919692 . ПМИД   33672087 .
  15. ^ Jump up to: а б Соломон З.Дж., Мирабаль Дж.Р., Мазур Д.Д., Кон Т.П., Липшульц Л.И., Пастушак А.В. (январь 2019 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: современные знания и клиническое применение» . Обзоры сексуальной медицины . 7 (1): 84–94. дои : 10.1016/j.sxmr.2018.09.006 . ПМК   6326857 . ПМИД   30503797 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Чой С.М., Ли Б.М. (2015). «Сравнительная оценка безопасности селективных модуляторов андрогенных рецепторов и анаболических андрогенных стероидов». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 14 (11): 1773–1785. дои : 10.1517/14740338.2015.1094052 . ПМИД   26401842 . S2CID   8104778 . Анаболические андрогенные стероиды (ААС) представляют собой синтетические производные тестостерона. ААС напрямую связываются с цитозольным андрогенным рецептором (АР), который широко распространен в репродуктивных и нерепродуктивных тканях, включая предстательную железу, скелетные мышцы, печень, кожу и центральную нервную систему (ЦНС). Это связывание приводит к различным физиологическим действиям [1], основным из которых является маскулинизирующий эффект в скелетных мышцах посредством наращивания мышечной массы [2].
  17. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть Мачек С.Б., Кардачи Т.Д., Уилберн Д.Т., Уиллоуби Д.С. (декабрь 2020 г.). «Соображения, возможные противопоказания и потенциальные механизмы вредного воздействия при использовании селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM) в рекреационных и спортивных целях вместо анаболических андрогенных стероидов: обзор повествования». Стероиды . 164 : 108753. doi : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . ПМИД   33148520 . S2CID   225049089 . Кроме того, зарегистрированное увеличение массы без жира, вызванное SARM, составляет лишь часть того, что сообщалось при приеме умеренных доз производных тестостерона в аналогичные сроки (~ 1,5 кг против ~ 7 кг для SARM и тестостерона соответственно) [21].
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Молер М.Л., Наир В.А., Хван Д.Д., Раков И.М., Патил Р., Миллер Д.Д. (28 октября 2005 г.). «Нестероидные тканевые селективные модуляторы андрогенных рецепторов: многообещающий класс клинических кандидатов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 15 (11). Информа Здравоохранение: 1565–1585. дои : 10.1517/13543776.15.11.1565 . ISSN   1354-3776 . S2CID   96279138 .
  19. ^ Jump up to: а б Proverbs-Singh T, Feldman JL, Morris MJ, Autio KA, Traina TA (июнь 2015 г.). «Нацеливание на андрогенные рецепторы при раке простаты и молочной железы: несколько новых агентов в разработке» . Эндокринный рак . 22 (3): Р87–Р106. doi : 10.1530/ERC-14-0543 . ПМЦ   4714354 . ПМИД   25722318 . Селективные модуляторы AR (SARM) представляют собой класс препаратов, находящихся в разработке; в отличие от ингибиторов синтеза андрогенов, они действуют как селективные агонисты андрогенов и перспективны в качестве потенциальной терапевтической стратегии при раке рака молочной железы. Энобосарм (GTx024) находится на самой последней стадии клинической разработки и демонстрирует агонистический эффект, который в некоторых популяциях ингибирует рост BCa. Доклинические данные показывают противоопухолевую активность GTx-024 в стабильно экспрессирующих ARC клеточных линиях MCF-7 (ERC) и MDA-MB-231 (TNBC), имплантированных подкожно голым мышам. Рост опухоли был снижен более чем на 75% в клетках MDA-MB-231-AR и на 50% в клетках MCF-7-AR по сравнению с опухолями, обработанными носителем, что продемонстрировало положительный эффект (Dalton et al. 2013).
  20. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Фейнгольд К.Р., Анавальт Б., Блэкман М.Р., Бойс А., Хрусос Г., Корпас Е. и др. (5 октября 2020 г.). «Физиология андрогенов, фармакология, использование и неправильное использование». Эндотекст [Интернет] . Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc. PMID   25905231 .
  21. ^ Заяк Дж.Д., Симан Э., Рассел Н., Рамчанд С.К., Бретертон И., Гроссманн М. и др. (2020). "Тестостерон". Энциклопедия биологии костей . Академическая пресса. стр. 533–550. ISBN  978-0-12-814082-6 .
  22. ^ Jump up to: а б «Релиз GTx, Inc.: Enobosarm соответствует заранее установленной первичной конечной точке эффективности в продолжающемся клиническом исследовании фазы 2 при раке молочной железы ER + / AR +» . Биокосмос . 28 ноября 2016 г. Энобосарм, селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), оценивался в 24 завершенных или продолжающихся клинических исследованиях с участием более 1500 субъектов, из которых примерно 1000 субъектов получали энобосарм в дозах от 0,1 до 100 мг.
  23. ^ Jump up to: а б с Лецеевска Н., Ендрейко К., Гомес-Рено В.М., Манрикес-Нуньес Х., Мушиньска Б., Покрывка А. (декабрь 2023 г.). «Использование селективного модулятора андрогенных рецепторов и связанные с ним побочные эффекты, включая лекарственное повреждение печени: анализ подозрительных случаев» . Европейский журнал клинической фармакологии . 80 (2): 185–202. дои : 10.1007/s00228-023-03592-3 . ПМЦ   10847181 . ПМИД   38059982 .
  24. ^ Jump up to: а б Санер Э (24 апреля 2018 г.). «Почему в лондонском жирберге больше спортивных добавок, чем кокаина и МДМА» . Хранитель .
  25. ^ Jump up to: а б с Ван Вагонер Р.М., Эйхнер А., Бхасин С., Деустер П.А., Эйхнер Д. (ноябрь 2017 г.). «Химический состав и маркировка веществ, продаваемых как селективные модуляторы андрогеновых рецепторов и продаваемых через Интернет» . ДЖАМА . 318 (20): 2004–2010. дои : 10.1001/jama.2017.17069 . ПМК   5820696 . ПМИД   29183075 .
  26. ^ Jump up to: а б с д Хахамян Х.А., Васиредди Н., Воос Дж.Е., Кальцеи Дж.Г. (август 2023 г.). «Влияние социальных сетей на широкое распространение злоупотреблений SARM» . Врач и спортивная медицина . 51 (4): 291–293. дои : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ПМИД   35574698 .
  27. ^ Jump up to: а б с д и ж Зал E, Вролейк МФ (июль 2023 г.). «Андрогеновые рецепторы и сердечно-сосудистые заболевания: потенциальный риск злоупотребления добавками, содержащими селективные модуляторы андрогеновых рецепторов» . Питательные вещества . 15 (15): 3330. дои : 10.3390/nu15153330 . ПМЦ   10420890 . ПМИД   37571268 . Общие побочные эффекты остарина низкой степени тяжести включают головную боль, тошноту, усталость и боль в спине. Другие наблюдаемые эффекты включают повышение уровня аланиновой трансаминазы и снижение уровня ЛПВП, уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину, причем все эти показатели возвращаются к норме после прекращения лечения остарином [1,35]. Информация с форумов по бодибилдингу и любителей фитнеса указывает на то, что от 10 до 30 мг в день является оптимальной дозой в течение как минимум 12 недель, что в 10 раз превышает клинически изученную дозу, при этом неофициальные данные свидетельствуют о том, что прием остарина в течение гораздо более длительного времени может подавлять уровни свободного Т [1].
  28. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Далтон Дж.Т., Барнетт К.Г., Бол С.Э., Хэнкок М.Л., Родригес Д., Додсон С.Т. и др. (сентябрь 2011 г.). «Селективный модулятор андрогенных рецепторов GTx-024 (энобосарм) улучшает мышечную массу тела и физическую функцию у здоровых пожилых мужчин и женщин в постменопаузе: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы II» . Журнал кахексии, саркопении и мышц . 2 (3): 153–161. дои : 10.1007/s13539-011-0034-6 . ПМК   3177038 . ПМИД   22031847 . Снижение ГСПГ [энобосармом] у мужчин и женщин (-61% и -80%, соответственно, при дозе 3 мг) превышает таковое, наблюдаемое у мужчин, получавших энантат тестостерона внутримышечно в дозе 600 мг (-31%) [ 41].
  29. ^ Бхасин С., Сторер Т.В., Берман Н., Каллегари С., Клевенджер Б., Филлипс Дж. и др. (июль 1996 г.). «Влияние супрафизиологических доз тестостерона на размер и силу мышц у нормальных мужчин» . Медицинский журнал Новой Англии . 335 (1): 1–7. дои : 10.1056/NEJM199607043350101 . ПМИД   8637535 .
  30. ^ Косс CC, Джонс А., Хэнкок М.Л., Штайнер М.С., Далтон Дж.Т. (2014). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов для лечения мужского гипогонадизма с поздним началом» . Азиатский журнал андрологии . 16 (2): 256–261. дои : 10.4103/1008-682X.122339 . ПМЦ   3955335 . ПМИД   24407183 .
  31. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Косс CC, Джонс А., Далтон Дж.Т. (ноябрь 2014 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов как улучшенная андрогенная терапия при распространенном раке молочной железы». Стероиды . 90 : 94–100. doi : 10.1016/j.steroids.2014.06.010 . ПМИД   24945109 . S2CID   23450056 .
  32. ^ Jump up to: а б с д Виньяли Дж.Д., Пак К.С., Беверли Х.Р., ДеЛука Дж.П., Даунс Дж.В., Кресс А.Т. и др. (май 2023 г.). «Систематический обзор безопасности селективных модуляторов андрогенных рецепторов у здоровых взрослых: последствия для пользователей в рекреационных целях» . Журнал ксенобиотиков . 13 (2): 218–236. дои : 10.3390/jox13020017 . ПМЦ   10204391 . ПМИД   37218811 .
  33. ^ Беди Х., Хаммонд С., Сандерс Д., Ян Х.М., Ёсида Э.М. (январь 2021 г.). «Лекарственное повреждение печени энобосармом (остарином), селективным модулятором андрогенных рецепторов» . Журнал отчетов о случаях заболевания ACG . 8 (1): e00518. doi : 10.14309/crj.0000000000000518 . ПМЦ   8337042 . ПМИД   34368386 .
  34. ^ Вайнблатт Д., Рой С. (май 2022 г.). «Лекарственное повреждение печени, вторичное по отношению к энобосарму: селективный модулятор андрогенных рецепторов» . Журнал медицинских случаев . 13 (5): 244–248. дои : 10.14740/jmc3937 . ПМЦ   9119364 . ПМИД   35655632 .
  35. ^ Мертенс Й.Э., Бёммер М.Т., Региер М.Б., Габриэльс Г., Павенштадт Х., Грюневальд И. и др. (октябрь 2023 г.). «Повреждение печени после селективного приема модулятора андрогенных рецепторов: отчет о случае и обзор литературы». Журнал гастроэнтерологии . дои : 10.1055/a-2165-6323 . ПМИД   37871633 . S2CID   264426934 .
  36. ^ Арайангкул С., Гозун М., Танариякул М., Течасатян В., Лисутипорнчай Т., Нишимура Ю. (июль 2023 г.). «Желчная нефропатия из-за острого повреждения печени, связанного с селективными модуляторами андрогенных рецепторов» . Журнал отчетов о случаях заболевания ACG . 10 (7): e01105. doi : 10.14309/crj.0000000000001105 . ПМЦ   10371315 . ПМИД   37501938 .
  37. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Кикман А.Т. (июнь 2008 г.). «Фармакология анаболических стероидов» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 502–521. дои : 10.1038/bjp.2008.165 . ПМЦ   2439524 . ПМИД   18500378 .
  38. ^ Лян Цзюй, Чанг ХК, Сюй ГЛ (2018). «Эндокринология пениса» . В Скиннере МК (ред.). Энциклопедия репродукции . Эльзевир Наука. п. 376. ИСБН  978-0-12-815145-7 . Проверено 23 декабря 2023 г.
  39. ^ Handelsman DJ (июль 2022 г.). «История андрогенов и действия андрогенов». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 36 (4): 101629. doi : 10.1016/j.beem.2022.101629 . ПМИД   35277356 . Следующим изобретением Далтона и соавт. был первый нестероидный андроген. [111] в 1998 году, через шесть десятилетий после появления первого нестероидного эстрогена [112]. Это создает новый класс нестероидных синтетических андрогенов, часто называемых специфическими модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM), вводящий в заблуждение маркетинговый термин, а не точное фармакологическое описание [113,114], узурпирующий спекулятивную, но необоснованную аналогию со специфическими модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM). . [...] ни один из разрабатываемых нестероидных андрогенов [116,117] не появится на рынке к 2021 году. Тем не менее, надежда рождается вечной для этой новой попытки отделить анаболические и андрогенные свойства андрогенов, чтобы облегчить маркетинг для атрофии мышц и других избирательных эффектов тестостерона. .
  40. ^ Handelsman DJ (май 2011 г.). «Комментарий: андрогены и «анаболические стероиды»: одноголовый Янус». Эндокринология . 152 (5): 1752–1754. дои : 10.1210/en.2010-1501 . ПМИД   21511988 . Хотя разработка первых нестероидных андрогенов (17, 18) в качестве кандидатов в селективные модуляторы АР (19) дает надежду на возрождение этого несуществующего термина (20), механизмы активации пререцепторов не могут быть применимы к нестероидным андрогенам, а у единственного АР отсутствует двойной механизм активации. другие парные рецепторы половых стероидов. Следовательно, неудивительно, что имеющиеся знания (21) дают лишь слабую надежду на то, что эта неудачная и, вероятно, ложная дихотомия теперь увенчается успехом благодаря возобновлению поиска, руководствуясь тем же биоанализом in vivo.
  41. ^ «Кратко о FDA: FDA предостерегает от использования SARM в продуктах для бодибилдинга» . Проверено 1 августа 2019 г.
  42. ^ Jump up to: а б Лим Э., Тарулли Дж., Портман Н., Хики Т.Э., Тилли В.Д., Палмиери С. (декабрь 2016 г.). «Перемещение рецептора эстрогена при раке молочной железы» . Эндокринный рак . 23 (12): Т227–Т241. дои : 10.1530/ERC-16-0427 . ПМИД   27729416 .
  43. ^ Jump up to: а б с д Кассем Л., Шохди К.С., Макади Н.Ф., Салем Д.С., Ибрагим Н., Эльдали М. (16 ноября 2019 г.). «Эффективность и безопасность воздействия на андрогенные рецепторы при распространенном раке молочной железы: систематический обзор». Текущие обзоры лечения рака . 15 (3): 197–206. дои : 10.2174/1573394714666180821145032 . S2CID   58234934 . Стоит отметить, что SARMs изначально были разработаны для того, чтобы получить выгоду от их анаболического воздействия на мышцы и кости без особого вреда для других тканей. Одно рандомизированное контролируемое исследование [28], в котором приняли участие мужчины и женщины с раком и потерей веса, показало, что энобосарм в дозе 1 или 3 мг был связан со значительным увеличением мышечной массы тела по сравнению с плацебо. Это привело к еще одному продолжающемуся исследованию с более широким отбором, целью которого было оценить влияние энобосарма (с более высокими дозами 9 или 18 мг) на физическую функцию и мышечную массу тела у пациентов с раком молочной железы ER +/AR + (NCT02463032). Такое дополнительное действие этого класса препаратов дает большие надежды пациентам с АР-положительным распространенным раком молочной железы, где потеря веса, мышечная слабость и отсутствие физической активности представляют собой серьезную проблему для качества жизни пациентов (КЖ).
  44. ^ Jump up to: а б с Хакбарт Х., Цуй Икс, Ли Дж.С. (октябрь 2023 г.). «Андрогеновый рецептор при раке молочной железы и его клиническое значение» . Трансляционное исследование рака молочной железы . 4:30 . doi : 10.21037/tbcr-23-44 . ПМЦ   10632549 . ПМИД   37946721 .
  45. ^ Jump up to: а б с Ма Дж, Чан Джей Джей, То Ч., Яп Ю. С. (сентябрь 2023 г.). «Новые варианты системной терапии, помимо ингибиторов CDK4/6, для гормонально-положительного HER2-негативного распространенного рака молочной железы» . НПЖ Рак молочной железы . 9 (1): 74. дои : 10.1038/s41523-023-00578-3 . ПМЦ   10491615 . PMID   37684290 .
  46. ^ Jump up to: а б с д и ж Тевис М., Кууранне Т., Гейер Х., Шенцер В. (январь 2017 г.). «Ежегодный обзор запрещенных веществ: аналитические подходы к тестированию спортивных препаратов на людях». Тестирование и анализ наркотиков . 9 (1): 6–29. дои : 10.1002/dta.2139 . ПМИД   27885819 . Новая информация о кинетике выведения и потенциальном лекарственном взаимодействии SARM GTx-024 (Enobosarm, Ostarine, S-22, MK-2866) была представлена ​​Coss et al. что указывает на максимальную концентрацию в плазме интактного препарата и его конъюгата с глюкуроновой кислотой, составляющую ок. 60 и 100 нг/мл соответственно достигаются через 1–2 часа после перорального приема 3 мг.[85] Ингибитор CYP3A4 итраконазол не влиял на фармакокинетические параметры GTx-024, тогда как индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снижал максимальные концентрации в плазме. И наоборот, ингибитор UGT пробенецид повышал уровни как GTx-024, так и его глюкуронида.
  47. ^ Jump up to: а б с д и ж г Чжан X, Суй Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (2): 191–218. дои : 10.1517/17460441.2013.741582 . ПМИД   23231475 . S2CID   2584722 . Структура и название остарина (GTx-024, MK-2866, Enobosarm, S-22) были раскрыты Советом USAN в ноябре 2011 года, чтобы сделать его первым представителем нового класса лекарств, находящихся на самой высокой стадии клинической разработки (Структура 2). на схеме 1).
  48. ^ Jump up to: а б с д и Ким Дж., Ву Д., Хван DJ, Миллер Д.Д., Далтон Дж.Т. (октябрь 2005 г.). «Пара-заместитель S-3-(фенокси)-2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пропионамидов является основным структурным детерминантом распределения in vivo и активности селективных андрогенов. модуляторы рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (1): 230–239. дои : 10.1124/jpet.105.088344 . ПМИД   15987833 . S2CID   30799845 .
  49. ^ Jump up to: а б с д и ж Джонс А., Хван Д.Д., Дюк С.Б., Хе Ю., Сиддам А., Миллер Д.Д. и др. (август 2010 г.). «Нестероидные селективные модуляторы андрогенных рецепторов усиливают женскую сексуальную мотивацию» . J Pharmacol Exp Ther . 334 (2): 439–48. дои : 10.1124/jpet.110.168880 . ПМЦ   2913771 . ПМИД   20444881 .
  50. ^ Майнер Дж.Н., Чанг В., Чепмен М.С., Финн П.Д., Хонг М.Х., Лопес Ф.Дж. и др. (январь 2007 г.). «Перорально активный селективный модулятор андрогенных рецепторов эффективен для костей, мышц и половой функции с меньшим воздействием на простату». Эндокринология . 148 (1): 363–73. дои : 10.1210/en.2006-0793 . ПМИД   17023534 .
  51. ^ Jump up to: а б с д и ж Нараянан Р., Косс К.С., Далтон Дж.Т. (апрель 2018 г.). «Разработка селективных модуляторов андрогенных рецепторов (САРМ)» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 465 : 134–142. дои : 10.1016/j.mce.2017.06.013 . ПМЦ   5896569 . ПМИД   28624515 .
  52. ^ Jump up to: а б Гао В., Далтон Дж.Т. (февраль 2007 г.). «Бритва Оккама и селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM): не упускаем ли мы из виду роль 5-альфа-редуктазы?» . Молекулярные вмешательства . 7 (1): 10–13. дои : 10.1124/ми.7.1.3 . ПМК   2040232 . ПМИД   17339601 .
  53. ^ Jump up to: а б Бхасин С., Джасуджа Р. (май 2009 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов как терапия, способствующая повышению функции» . Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 12 (3): 232–240. дои : 10.1097/MCO.0b013e32832a3d79 . ПМК   2907129 . ПМИД   19357508 . В протестированных дозах SARMs первого поколения вызывают умеренный прирост мышечной массы тела у здоровых добровольцев, что далеко не сравнимо с гораздо большим приростом массы скелетных мышц, о котором сообщалось при использовании супрафизиологических доз тестостерона. Умеренный прирост обезжиренной массы от 1,0 до 1,5 кг при использовании SARM первого поколения в течение 4–6 недель следует противопоставлять приросту обезжиренной массы на 5–7 кг при приеме доз тестостерона энантата 300 и 600 мг. Однако вполне возможно, что следующее поколение молекул SARM будет иметь большую эффективность и селективность, чем SARM первого поколения.
  54. ^ Холь А., Марчелли М. (2023). «Андрогеновый рецептор в здоровье и болезни» . В Холе А. (ред.). Тестостерон . Чам: Международное издательство Springer. стр. 21–75. дои : 10.1007/978-3-031-31501-5_2 . ISBN  978-3-031-31500-8 . Физиологически N/C-взаимодействие необходимо, поскольку оно задерживает диссоциацию лиганда от рецептора, защищает лиганд-связывающий карман и предотвращает деградацию рецептора [118]. То, что взаимодействие N/C имеет важное значение для физиологии AR, демонстрируется идентификацией мутаций AR LBD, приводящих к синдромам нечувствительности к андрогенам (AIS), которые нарушают взаимодействие N/C, не влияя на равновесное сродство связывания лиганда [119, 120].
  55. ^ Он Б., Уилсон Э.М. (апрель 2002 г.). «NH (2)-концевое и карбоксильно-концевое взаимодействие в андрогенном рецепторе человека». Мол Генет Метаб . 75 (4): 293–8. дои : 10.1016/S1096-7192(02)00009-4 . ПМИД   12051960 .
  56. ^ Jump up to: а б Далтон Дж.Т., Тейлор Р.П., Молер М.Л., Штайнер М.С. (декабрь 2013 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов для профилактики и лечения атрофии мышц, связанной с раком». Текущее мнение о поддерживающей и паллиативной помощи . 7 (4): 345–351. doi : 10.1097/SPC.0000000000000015 . ПМИД   24189892 . S2CID   35120033 . Энобосарм был открыт в 2004 году как гипермиоанаболический SARM, который отличал анаболик от андрогенных эффектов AR с точки зрения силы (ED50) и эффективности (Emax) [29]. Масса мышцы, поднимающей задний проход, была увеличена до 131 и 136% от интактного контроля у интактных и кастрированных (режим поддержания) крыс, соответственно, без значительного увеличения массы вентральной части простаты и семенных пузырьков. Важно отметить, что увеличение массы мышц, поднимающих задний проход, было связано с увеличением силы камбаловидных мышц у крыс. Энобосарм также оказывал остеоанаболические эффекты in vivo отдельно и совместно с алендронатом в отношении плотности, прочности и структуры костей [30], что было объяснено механистическими исследованиями in vitro, которые продемонстрировали антирезорбтивные (ингибирование остеокластов) и анаболические (дифференцировка остеобластов) эффекты. [31].
  57. ^ Дюбуа В., Симициделлис И., Лоран М.Р., Жарди Ф., Сондерс П.Т., Вандершуерен Д. и др. (декабрь 2015 г.). «Энобосарм (GTx-024) модулирует массу скелетных мышц взрослых независимо от андрогенных рецепторов в сателлитных клетках» . Эндокринология . 156 (12): 4522–4533. дои : 10.1210/en.2015-1479 . hdl : 20.500.11820/072a494a-dfdc-4785-8f77-1a4e7e40e07a . ПМИД   26393303 .
  58. ^ Jump up to: а б Нарайанан Р., Косс К.С., Йепуру М., Кирби Дж.Д., Миллер Д.Д., Далтон Дж.Т. (ноябрь 2008 г.). «Стероидные андрогены и нестероидный тканеселективный модулятор андрогенных рецепторов S-22 регулируют функцию андрогенных рецепторов посредством различных геномных и негеномных сигнальных путей» . Молекулярная эндокринология . 22 (11): 2448–2465. дои : 10.1210/me.2008-0160 . ПМИД   18801930 .
  59. ^ Се Ю, Тянь Ю, Чжан Ю, Чжан Цз, Чен Р, Ли М и др. (февраль 2022 г.). «Обзор разработки селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM) в качестве фармакологического лечения остеопороза (1998-2021)». Европейский журнал медицинской химии . 230 : 114119. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . ПМИД   35063736 . S2CID   245941791 . Подобно другим N-арилпропионамидным SARM, у самцов крыс, получавших S-22 в дозе 1 мг/день в течение 14 дней (17), наблюдалось увеличение массы мышц, поднимающих задний проход, но значительно снижение массы простаты [...]
  60. ^ Ле-Радемахер Дж.Г., Кроуфорд Дж., Эванс В.Дж., Джатой А. (сентябрь 2017 г.). «Преодоление препятствий в разработке исследований раковой анорексии/похудания» . Критические обзоры по онкологии/гематологии . 117 : 30–37. doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.06.008 . ПМЦ   5561667 . ПМИД   28807233 .
  61. ^ Ламберт КП (июнь 2021 г.). «Следует ли изменить критерии FDA клинической эффективности препаратов от кахексии? Является ли остарин безопасным и эффективным?» . Журнал кахексии, саркопении и мышц . 12 (3): 531–532. дои : 10.1002/jcsm.12695 . ПМК   8200429 . ПМИД   33759397 .
  62. ^ Рэймидж М.И., Скипворт Р.Дж. (декабрь 2018 г.). «Взаимосвязь между мышечной массой и функцией при раковой кахексии: дым и зеркала?». Текущее мнение о поддерживающей и паллиативной помощи . 12 (4): 439–444. дои : 10.1097/SPC.0000000000000381 . hdl : 20.500.11820/2b90be5b-7682-4681-a85d-101d3abe3ed9 . ПМИД   30138131 .
  63. ^ Брукс А., Шумпп А., Доусон Дж., Андриелло Э., Фэйрман К.М. (2023). «Соображения по поводу разработки исследований, направленных на мышечную дисфункцию при онкологии с физической нагрузкой» . Границы в физиологии . 14 : 1120223. doi : 10.3389/fphys.2023.1120223 . ПМК   9972098 . ПМИД   36866171 .
  64. ^ Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Бхасин Д., Берман Н. и др. (декабрь 2001 г.). «Зависимость доза-реакция тестостерона у здоровых молодых мужчин». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 281 (6): E1172–E1181. дои : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172 . ПМИД   11701431 . S2CID   2344757 . Введение агониста ГнРГ в сочетании с ступенчатыми дозами тестостерона привело к снижению средних концентраций тестостерона до 253, 306, 542, 1345 и 2370 нг/дл при дозах 25, 50, 125, 300 и 600 мг. , соответственно. Доза безжировой массы увеличивалась в зависимости от дозы у мужчин, получавших 125, 300 или 600 мг тестостерона еженедельно (изменение +3,4, 5,2 и 7,9 кг соответственно). Изменения обезжиренной массы сильно зависели от дозы тестостерона (P = 0,0001) и коррелировали с log концентрацией тестостерона (r = 0,73, P = 0,0001).
  65. ^ Пан ММ, Ковач-младший (апрель 2016 г.). «За пределами тестостерона ципионата: доказательства использования нандролона для мужского здоровья и хорошего самочувствия» . Трансл Андрол Урол . 5 (2): 213–9. дои : 10.21037/tau.2016.03.03 . ПМЦ   4837307 . ПМИД   27141449 .
  66. ^ Бонд П., Смит Д.Л., де Ронд В. (2022). «Анаболико-андрогенные стероиды: как они работают и каковы риски?» . Границы эндокринологии . 13 : 1059473. дои : 10.3389/fendo.2022.1059473 . ПМЦ   9837614 . ПМИД   36644692 . Анаболически-андрогенные стероиды (ААС) представляют собой класс природных и синтетических гормонов, которые получили свое название благодаря своей химической структуре (стероидное ядро, см. Рисунок 1) и биологическим эффектам (анаболическим и андрогенным), которые они вызывают. Анаболический относится к свойствам ААС наращивать скелетную мускулатуру, тогда как андрогенный относится к индукции и поддержанию мужских вторичных половых признаков (что в принципе включает анаболическое действие, что делает этот термин оксюмороном (1)).
  67. ^ Басария С., Коллинз Л., Диллон Э.Л., Орволл К., Сторер Т.В., Мичек Р. и др. (январь 2013 г.). «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора андрогенных рецепторов, у здоровых молодых мужчин» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 68 (1): 87–95. дои : 10.1093/gerona/gls078 . ПМЦ   4111291 . ПМИД   22459616 .
  68. ^ Ален М., Ракила П. (декабрь 1988 г.). «Влияние анаболических андрогенных стероидов на эндокринологию и липидный обмен у спортсменов». Спортивная медицина . 6 (6): 327–332. дои : 10.2165/00007256-198806060-00001 . ПМИД   3068771 . S2CID   37898289 .
  69. ^ Зиннекер Г., Кёлер С. (июнь 1989 г.). «Реакция глобулина, связывающего половые гормоны, на анаболический стероид станозолол: доказательства его пригодности в качестве биологического теста на чувствительность к андрогенам». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 68 (6): 1195–1200. doi : 10.1210/jcem-68-6-1195 . ПМИД   2723028 .
  70. ^ Эйзенфельд А.Дж., Атен РФ (1987). «Эстрогеновые рецепторы и андрогенные рецепторы в печени млекопитающих». Журнал биохимии стероидов . 27 (4–6): 1109–1118. дои : 10.1016/0022-4731(87)90197-х . ПМИД   3320548 . Парентеральный путь введения половых стероидов. Эффекты на печень также можно уменьшить, если использовать пути введения, отличные от перорального. Эффекта первого прохождения можно было бы избежать. [...] Хотя это обсуждение сосредоточено преимущественно на противозачаточных средствах, аналогичные принципы кажутся применимыми для уменьшения побочных эффектов андрогенных препаратов на печень. Таким образом, следует выбирать андрогены, которые могут метаболизироваться при попадании в гепатоциты, и парентеральный путь введения может быть предпочтительным. Андрогены, которые не являются 17-алкилированными, могут вызывать меньше побочных эффектов на печень, чем 17-алкилированные производные, судя по их относительному влиянию на уровни белков в плазме [Z].
  71. ^ Лакс ЭР (1987). «Механизмы физиологического и фармакологического действия половых гормонов на печень млекопитающих». Журнал биохимии стероидов . 27 (4–6): 1119–1128. дои : 10.1016/0022-4731(87)90198-1 . ПМИД   3320549 . Рецепторы андрогенов и эстрогенов были обнаружены в печени млекопитающих, но, поскольку общепринято, что они, вероятно, нефункциональны при концентрациях эндогенных стероидов, неясно, как они опосредуют физиологическое влияние на этот орган. Также неясно, в какой степени фармакологическое действие половых гормонов отражает чрезмерную стимуляцию физиологических путей и становятся ли доступными альтернативные механизмы после достижения пороговых значений. [...] Многие из опасностей, присущих терапии синтетическими андрогенами или анаболическими стероидами, могут быть связаны не столько с андрогенными характеристиками, сколько со структурными модификациями, выполняемыми для предотвращения [печеночной] инактивации (например, введение ацетиленовой группы в 17α).
  72. ^ Jump up to: а б «Энобосарм» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
  73. ^ Jump up to: а б «Энобосарм» . Наркобанк .
  74. ^ Jump up to: а б Клив А., Фрицемайер К.Х., Хэндлер Б., Генрих Н., Мёллер С., Шведе В. и др. (2013). «Фармакология и клиническое использование модуляторов рецепторов половых стероидных гормонов». Половые и гендерные различия в фармакологии . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 214. стр. 543–587. дои : 10.1007/978-3-642-30726-3_24 . ISBN  978-3-642-30725-6 . ПМИД   23027466 . Как мужские (андрогены), так и женские (эстрогены, прогестины) половые гормоны являются стероидными гормонами. [...] эти соединения имеют несколько общих свойств: они представляют собой небольшие, очень липофильные молекулы, способные свободно диффундировать через клеточные мембраны. Их рецепторы также имеют общие важные особенности: у всех животных рецепторы стероидных гормонов являются частью суперсемейства ядерных рецепторов транскрипционных факторов, запускаемых лигандами (Mangelsdorf et al. 1995). В отличие от мембранных рецепторов, которые запускают внутриклеточные сигнальные пути, эти рецепторы действуют, влияя на экспрессию генов в клетке.
  75. ^ Jump up to: а б Юн Дж.Х., Квон К.С. (июнь 2021 г.). «Рецепторно-опосредованный мышечный гомеостаз как цель терапии саркопении» . Эндокринология и обмен веществ . 36 (3): 478–490. дои : 10.3803/EnM.2021.1081 . ПМЦ   8258343 . ПМИД   34218646 . Внутриклеточные рецепторы составляют от 10% до 15% лекарств на рынке, включая лекарства, которые действуют на цитоплазматические рецепторы, такие как рецепторы андрогенов (АР), рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона и рецепторы глюкокортикоидов, а также другие лекарства, которые действуют на ядерные рецепторы, такие как рецептор витамина D (VDR), рецепторы гормонов щитовидной железы и рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом [27-30]. Лиганды внутриклеточных рецепторов включают липофильные витамины, стероидные гормоны и небольшие химические вещества, такие как перекись водорода и оксид азота, которым для внутриклеточной доставки требуется проницаемость мембраны [30,31]. Существует несколько препятствий для внутриклеточной доставки терапевтических препаратов, таких как деградация лизосом и активный выход из клетки. Липофильные соединения с низкой молекулярной массой могут диффундировать непосредственно в клетки, тогда как соединения с высокой молекулярной массой обычно нуждаются в мембранных переносчиках или эндоцитозе [32,33]. Правильное проникновение в клетку и последующий контакт с точной мишенью приводят к улучшению терапевтического эффекта и снижению нежелательных побочных эффектов [34].
  76. ^ Мохд Фаузи Ф, Куцукас А, Каннингем А, Гальегос А, Седефов Р, Бендер А (июль 2013 г.). «Компьютерные (in silico) подходы к анализу механизма действия и оценке безопасности остарина и 4-метиламфетамина». Психофармакология человека . 28 (4): 365–378. дои : 10.1002/hup.2322 . ПМИД   23881885 . S2CID   22800581 .
  77. ^ Гао В., Бол CE, Далтон Дж. Т. (сентябрь 2005 г.). «Химия и структурная биология андрогенных рецепторов» . Химические обзоры . 105 (9): 3352–3370. дои : 10.1021/cr020456u . ПМК   2096617 . ПМИД   16159155 .
  78. ^ Jump up to: а б Чен Дж., Ким Дж., Далтон Дж.Т. (июнь 2005 г.). «Открытие и терапевтические перспективы селективных модуляторов андрогенных рецепторов» . Молекулярные вмешательства . 5 (3): 173–188. дои : 10.1124/ми.5.3.7 . ПМК   2072877 . ПМИД   15994457 .
  79. ^ Jump up to: а б Хван Д.Д., Хе Ю., Поннусами С., Молер М.Л., Тиягараджан Т., Макьюэн И.Дж. и др. (январь 2019 г.). «Новое поколение селективных деградаторов андрогенных рецепторов: наш первоначальный дизайн, синтез и биологическая оценка новых соединений, обладающих активностью рака простаты, устойчивого к энзалутамиду». Журнал медицинской химии . 62 (2): 491–511. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00973 . hdl : 2164/13357 . ПМИД   30525603 . S2CID   54472127 .
  80. ^ Корона Дж., Растрелли Дж., Виньоцци Л., Магги М. (июнь 2012 г.). «Новые лекарства для лечения мужского гипогонадизма». Мнение экспертов о новых лекарствах . 17 (2): 239–259. дои : 10.1517/14728214.2012.683411 . ПМИД   22612692 . S2CID   22068249 .
  81. ^ Гельдербаум А (апрель 2020 г.). Новые анаболические препараты: исследование метаболизма селективных модуляторов андрогенных рецепторов in vitro и in vivo (PDF) (докторская диссертация). Великобритания: Королевский университет Белфаста.
  82. ^ Риччи Ф., Буццатти Дж., Рубаготти А., Боккардо Ф. (ноябрь 2014 г.). «Безопасность антиандрогенной терапии при лечении рака простаты». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 13 (11): 1483–1499. дои : 10.1517/14740338.2014.966686 . ПМИД   25270521 . S2CID   207488100 . Костосберегающие эффекты монотерапии антиандрогенами могут быть обусловлены селективными модуляторами АР, тканеспецифичными и андроген-чувствительными, на которые не влияет антиандрогенная терапия, в результате чего тестостерон все еще активен в костях во время введения нестероидных антиандрогенов [90].
  83. ^ Аллан Дж., Лай М.Т., Сбриша Т., Линтон О., Хейнс-Джонсон Д., Бхаттачарджи С. и др. (январь 2007 г.). «Селективный модулятор андрогенных рецепторов, который уменьшает размер опухоли простаты и предотвращает потерю костной массы, вызванную орхидэктомией, у крыс». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 103 (1): 76–83. дои : 10.1016/j.jsbmb.2006.07.006 . ПМИД   17049844 . S2CID   25283876 .
  84. ^ Вадхва В.К., Уэстон Р., Парр, Нью-Джерси (июнь 2011 г.). «Монотерапия бикалутамидом сохраняет минеральную плотность костей, мышечную силу и оказывает значительное улучшение качества жизни, связанное со здоровьем, у мужчин с остеопорозом и раком простаты». БЖУ Интернешнл . 107 (12): 1923–1929. дои : 10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x . ПМИД   20950306 . S2CID   205543615 .
  85. ^ Jump up to: а б Молер М.Л., Бол С.Э., Джонс А., Косс С.К., Нарайанан Р., Хе Ю. и др. (июнь 2009 г.). «Нестероидные селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM): разделение анаболической и андрогенной активности андрогенных рецепторов для терапевтической пользы». Журнал медицинской химии . 52 (12): 3597–3617. дои : 10.1021/jm900280m . ПМИД   19432422 . Читателям следует обратить внимание на то, что название остарин часто ошибочно связывают с химической структурой соединения 8, также известного как андарин. Химическая структура Остарина публично не разглашается. Авторы не могут предоставить дополнительную информацию.
  86. ^ Дарт Д.А., Кандил С., Томмазини-Гелфи С., Серрано де Алмейда Г., Беван С.Л., Цзян В. и др. (сентябрь 2018 г.). «Новые трифторметилированные аналоги энобосарма с мощной антиандрогенной активностью in vitro и тканеселективностью in vivo » . Молекулярная терапия рака . 17 (9): 1846–1858. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-18-0037 . ПМИД   29895558 .
  87. ^ Пертусати Ф., Ферла С., Бассетто М., Бранкале А., Хандил С., Вествелл А.Д. и др. (октябрь 2019 г.). «Новая серия производных бикалутамида, энзалутамида и энобосарма, несущих пентафторсульфанильные (SF 5 ) и пентафторэтильные (C 2 F 5 ) заместители: улучшенные антипролиферативные средства против рака простаты» . Европейский журнал медицинской химии . 180 : 1–14. дои : 10.1016/j.ejmech.2019.07.001 . ПМИД   31288149 . S2CID   195872311 .
  88. ^ Jump up to: а б Далтон Дж.Т., Мукерджи А., Чжу З., Кирковский Л., Миллер Д.Д. (март 1998 г.). «Открытие нестероидных андрогенов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 244 (1): 1–4. дои : 10.1006/bbrc.1998.8209 . ПМИД   9514878 .
  89. ^ Jump up to: а б с д WO 2005120483 , Далтон Дж.Т., Милле Д.Д., Веверка К.А., «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов и способы их использования», опубликованная 22 декабря 2005 г., передана Исследовательскому фонду Университета Теннесси.  
  90. ^ Jump up to: а б Негро-Вилар А (октябрь 1999 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM): новый подход к андрогенной терапии для нового тысячелетия». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (10): 3459–3462. дои : 10.1210/jcem.84.10.6122 . ПМИД   10522980 .
  91. ^ Хе Ю, Инь Д., Перера М., Кирковский Л., Стурман Н., Ли В. и др. (август 2002 г.). «Новые нестероидные лиганды с высокой аффинностью связывания и мощной функциональной активностью в отношении андрогенных рецепторов». Европейский журнал медицинской химии . 37 (8): 619–634. дои : 10.1016/s0223-5234(02)01335-1 . ПМИД   12161060 .
  92. ^ Jump up to: а б Инь Д., Гао В., Кирби Дж.Д., Сюй Х., Чунг К., Хэ Ю и др. (март 2003 г.). «Фармакодинамика селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 304 (3): 1334–1340. дои : 10.1124/jpet.102.040840 . ПМИД   12604714 . S2CID   14724811 .
  93. ^ Перера М.А. (2003). Фармакология, фармакокинетика и метаболизм нового нестероидного селективного модулятора андрогенных рецепторов (Диссертация). OCLC   56700020 . ПроКвест   305301414 . [ нужна страница ]
  94. ^ Нэгл М. (7 ноября 2007 г.). «Merck напрягает мускулы, заключая сделку с GTx» . Аутсорсинг фармацевтики .
  95. ^ Сванекамп К. (15 марта 2010 г.). «Merck и GTx идут разными путями» . Форбс .
  96. ^ «Энобосарм не дал результатов в исследовании Ph III» . Фармацевтическое письмо . 20 августа 2013 г.
  97. ^ Шеффилд М. (4 апреля 2014 г.). «Штайнер уходит из GTx» . Мемфисский деловой журнал .
  98. ^ Гард Д (4 апреля 2014 г.). «Генеральный директор GTx находит выход, поскольку компания выходит из кризиса PhIII» . Жестокая биотехнология .
  99. ^ «GTx начинает II фазу исследования энобосарма для лечения женщин со стрессовым недержанием мочи» . Технология разработки лекарств . 14 января 2016 г. Архивировано из оригинала 22 июня 2018 г.
  100. ^ «Энобосарм компании GTx не прошел фазу II испытания при стрессовом недержании мочи; запасы упали более чем на 90%» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 21 сентября 2018 года . Проверено 1 августа 2019 г.
  101. ^ Пелоши А (10 января 2022 г.). «FDA предоставляет Enobosarm статус ускоренной процедуры при AR+, ER+, HER2-метастатическом раке молочной железы» . Раковая сеть . Проверено 27 августа 2023 г.
  102. ^ «Рекомендуемое МНН: список 69 международных непатентованных наименований фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 27 (1). 2013. Энобосарм: (2S)-3-(4-цианофенокси)-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
  103. ^ Тевис М., Колер М., Шлерер Н., Камбер М., Кюн А., Линшайд М.В. и др. (май 2008 г.). «Масс-спектрометрия селективных модуляторов андрогенных рецепторов на основе гидантоина». Журнал масс-спектрометрии . 43 (5): 639–650. Бибкод : 2008JMSp...43..639T . дои : 10.1002/jms.1364 . ПМИД   18095383 .
  104. ^ Тевис М., Колер М., Томас А., Маурер Дж., Шлерер Н., Камбер М. и др. (май 2008 г.). «Определение селективных антагонистов и агонистов рецепторов андрогенов, производных бензимидазола и бициклического гидантоина, в моче человека с использованием ЖХ-МС/МС». Аналитическая и биоаналитическая химия . 391 (1): 251–261. дои : 10.1007/s00216-008-1882-6 . ПМИД   18270691 . S2CID   206899531 .
  105. ^ ООО «Динамические технические формулы». Производит добровольный общенациональный отзыв Tri-Ton из-за присутствия андарина и остарина . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 19 мая 2017 г.
  106. ^ Раймонди М. (22 января 2020 г.). «NSAC: Шон О'Мэлли может драться на турнире UFC 248 в марте после отбытия дисквалификации» . ЭСПН . Проверено 9 июня 2020 г.
  107. ^ Нидельман Дж. (14 сентября 2020 г.). «Линейный игрок Клемсона отстранен от работы NCAA из-за положительного теста на остарин и открывается впервые» . Проверено 13 ноября 2020 г.
  108. ^ Билер Д. (25 июля 2019 г.). «Высокооплачиваемый линейный судья, проваливший тест на PED, поделился результатами полиграфа» . Вашингтон Пост . Проверено 25 июля 2019 г. Один из самых высокооплачиваемых линейных игроков нападения НФЛ заявил в среду, что он сознательно не принимал запрещенное вещество, которое, по его словам, привело его к дисквалификации на четыре игры, и он прошел проверку на полиграфе, пытаясь доказать это.
  109. ^ «Заявление UCI относительно Маттео Спреафико» (пресс-релиз). Международный союз велосипедистов. 4 мая 2021 г.
  110. ^ из Олимпийских игр Тандара дисквалифицирован за «потенциальное нарушение антидопинговых правил» и исключен . globo.com (на португальском языке). 6 августа 2021 г.
  111. ^ «Олимпиада в Токио: серебряный призер сборной Великобритании в эстафете 4х100 метров Си Джей Уджа дисквалифицирован по подозрению в нарушении допинга» . Небесные новости . 12 августа 2021 г.
  112. ^ «Си Джей Уджа: Великобритания потеряла медаль в эстафете Олимпийских игр в Токио из-за нарушения допинга» . Би-би-си. 18 февраля 2022 г.
  113. ^ «Публичное раскрытие решения антидопинговых вопросов в соответствии с правилом 14.3.2 – Чиджинду Уджа (Великобритания)» (PDF) . Отдел честности легкой атлетики. 10 октября 2022 г. [29 сентября 2022 г.].
  114. ^ «В отношении Закона о лицензиях на скачки, 2015 г., S.0.2015, C.38, Sched.9; И в отношении Роберта Герла» (PDF) . Проверено 2 июня 2022 г.
  115. ^ «Кардиналы WR ДеАндре Хопкинс все еще надеются сократить дисквалификацию на шесть игр» . НФЛ.com . 23 июня 2022 г.
  116. ^ «Амир Хан дисквалифицирован на два года после того, как антидопинговая проверка выявила наличие запрещенного вещества» . BBC.co.uk. ​4 апреля 2023 г.
  117. ^ Коппингер М. (2 мая 2024 г.). «Боксер Гарсия дал положительный результат на запрещенное вещество» . ESPN.com . Проверено 17 августа 2024 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Enobosarm&oldid=1240905769"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 02a4c404b38b97ae5213922e7a458c39__1718956740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/02/39/02a4c404b38b97ae5213922e7a458c39.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Enobosarm - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)