Jump to content

Флумазенил

(Перенаправлено с Ромазикона )
Флумазенил
Клинические данные
Торговые названия Анексат, Ланексат, Мазикон, Ромазикон
Другие имена этил-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н - имидазо[1,5 ][1,4]бензодиазепин-3-карбоксилат
AHFS / Drugs.com Монография
Беременность
категория
  • АТ : B3
Маршруты
администрация
IV
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Метаболизм Печеночный
Период полувыведения 7–15 мин (начальное)
20–30 мин (мозг)
40–80 мин (терминал)
Экскреция Моча 90–95%
Кал 5–10%
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.128.069 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 15 Ч 14 Ф Н 3 О 3
Молярная масса 303.293  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)
Флакон раствора флумазенила для инъекций

Флумазенил (также известный как флумазепил , кодовое название Ro 15-1788) . [ 3 ] ) является селективным ГАМК А. антагонистом рецептора [ 4 ] вводят посредством инъекции, ушного введения или интраназально. Терапевтически он действует как антагонист и антидот бензодиазепинов (особенно в случаях передозировки) посредством конкурентного ингибирования .

Впервые он был охарактеризован в 1981 г. [ 5 ] и впервые был продан в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговым названием Anexate . Однако одобрение FDA он получил только 20 декабря 1991 года. В 2008 году разработчик потерял свои исключительные патентные права; поэтому в настоящее время доступны дженерики этого препарата. Внутривенный флумазенил в основном используется для лечения передозировки бензодиазепинов и для отмены анестезии. применение флумазенила в виде сублингвальных пастилок и крема для местного применения. Также было протестировано [ 6 ] [ 7 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Флумазенил полезен пациентам, которые становятся чрезмерно сонливыми после использования бензодиазепинов для диагностических или терапевтических процедур. [ 8 ]

Препарат использовался в качестве противоядия при лечении передозировки бензодиазепинами. [ 8 ] Он обращает вспять эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования сайта узнавания бензодиазепина (BZ) в комплексе ГАМК /бензодиазепиновый рецептор. Существует множество осложнений, которые необходимо учитывать при использовании в условиях неотложной помощи . [ 8 ] К ним относятся снижение судорожного порога, возбуждение и тревожность. Короткий период полувыведения флумазенила требует многократного приема. Из-за потенциального риска развития симптомов отмены и короткого периода полувыведения препарата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы предотвратить рецидив симптомов передозировки или неблагоприятных побочных эффектов.

Флумазенил также иногда используется после операции, чтобы обратить вспять седативный эффект бензодиазепинов. Это похоже на применение налоксона для устранения эффекта опиатов и опиоидов после операции. Прием препарата требует тщательного контроля со стороны анестезиолога из-за возможных побочных эффектов и серьезных рисков, связанных с передозировкой. Аналогичным образом, послеоперационный мониторинг также необходим, поскольку флумазенил может маскировать очевидный метаболизм («стирание») препарата после удаления оборудования жизнеобеспечения и мониторинга пациента.

Флумазенил эффективно использовался для лечения передозировок небензодиазепиновых снотворных средств, таких как золпидем , залеплон и зопиклон (также известный как «Z-препараты»). [ 9 ]

Он также может быть эффективен для снижения чрезмерной сонливости в дневное время и повышения бдительности при первичной гиперсомнии , такой как идиопатическая гиперсомния . [ 6 ]

Препарат также использовался при печеночной энцефалопатии . Он может иметь благоприятные краткосрочные эффекты у людей с циррозом печени , но доказательств долгосрочных преимуществ нет. [ 10 ]

Действие начинается быстро, эффект обычно проявляется в течение одной-двух минут. Пиковый эффект заметен через шесть-десять минут. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мкг каждые 1–2 минуты до появления эффекта, максимум до 3 мг в час. Он доступен в виде прозрачного бесцветного раствора для внутривенных инъекций , содержащего 500 мкг в 5 мл. [ нужна ссылка ] Дополнительные дозы могут потребоваться в течение 20–30 минут, если снова появятся признаки передозировки. [ 11 ]

Многие бензодиазепины (включая мидазолам ) имеют более длительный период полураспада, чем флумазенил. Таким образом, в случае передозировки может потребоваться повторный прием флумазенила для предотвращения рецидива симптомов после прекращения действия начальной дозы флумазенила. [ нужна ссылка ]

Метаболизируется в печени до неактивных соединений, которые выводятся с мочой. У лиц, физически зависимых от бензодиазепинов, могут возникнуть симптомы отмены бензодиазепинов , включая судороги при быстром введении флумазенила .

Не рекомендуется для рутинного применения людям с пониженным уровнем сознания . [ 12 ]

С точки зрения инициатив по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, программ контроля утечки и обязательного постмаркетингового наблюдения за нежелательными явлениями, заказы на флумазенил могут инициировать проверку рецептов для поиска случаев злоупотребления бензодиазепинами и клинически значимых побочных реакций, связанных с их использованием. [ 13 ]

ПЭТ-радиолиганд

[ редактировать ]

Флумазенил , меченный радиоактивным изотопом углерода-11 , может использоваться в качестве радиолиганда при нейровизуализации с позитронно-эмиссионной томографией для визуализации распределения ГАМК А рецепторов в мозге человека. [ 14 ]

Лечение бензодиазепиновой зависимости и толерантности

[ редактировать ]

У пациентов с эпилепсией, у которых появилась толерантность к противосудорожному эффекту бензодиазепинового клоназепама, приступы прекратились в течение нескольких дней после лечения 1,5 мг флумазенила. [ 15 ] Аналогичным образом, пациенты, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (средняя доза 333 мг, что эквивалентно диазепаму), смогли стабилизироваться на низких дозах клоназепама после 7–8 дней лечения флумазенилом. [ 16 ]

Флумазенил тестировался в сравнении с плацебо у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью. Результаты показали, что типичные эффекты отмены бензодиазепинов были обращены вспять с незначительными симптомами или вообще без них. [ 17 ] В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с бензодиазепиновой зависимостью было также показано, что флумазенил вызывает значительно меньше симптомов абстиненции, чем физиологический раствор. Кроме того, частота рецидивов была намного ниже во время последующего наблюдения. [ 18 ]

Исследования in vitro клеточных линий, культивируемых в тканях, показали, что хроническое лечение флумазенилом усиливает сайт связывания бензодиазепина, где такие рецепторы становятся более многочисленными, а разобщение/снижение уровня ГАМК А прекращается. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] После длительного воздействия бензодиазепинов активность рецепторов ГАМК А снижается и они разъединяются. Также наблюдался рост новых рецепторов и восстановление связи после длительного воздействия флумазенила. Считается, что это может быть связано с увеличением синтеза рецепторных белков. [ 22 ]

Было обнаружено, что флумазенил более эффективен, чем плацебо, в снижении чувства враждебности и агрессии у пациентов, которые не принимали бензодиазепины в течение 4–266 недель. [ 23 ] Это может указывать на роль флумазенила в лечении длительных симптомов отмены бензодиазепинов.

введение низких доз Медленное подкожное флумазенила является безопасной процедурой для пациентов, отказывающихся от долгосрочной зависимости от высоких доз бензодиазепинов. [ 24 ] Он имеет низкий риск судорог даже среди тех, у кого ранее были судороги при попытке отмены бензодиазепинов. [ 25 ]

В Италии золотым стандартом лечения зависимости от высоких доз бензодиазепинов является 8–10 дней медленного введения низких доз флумазенила. [ 26 ] В одном центре лечения наркозависимости в Италии флумазенил применялся для лечения более 300 пациентов, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (до 70 раз превышающих традиционно назначаемые), причем врачи были одними из наиболее частых пациентов клиники. [ 27 ]

Фармакология

[ редактировать ]
Флумазенил связывается с альфа-гамма-интерфейсом рецептора α1β2γ2 MARKET. Скрытые атомы водорода.

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, противодействует действию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Флумазенил конкурентно ингибирует активность сайта узнавания бензодиазепина в комплексе ГАМК/бензодиазепиновый рецептор . [ 28 ] Он также проявляет слабый частичный агонизм к ГАМК А комплексам рецепторов α6 - , которые содержат мономеры типа ; клиническая значимость этого неизвестна. [ 29 ]

Флумазенил не является антагонистом всех эффектов препаратов на центральную нервную систему, влияющих на ГАМК-ергические нейроны иными способами, чем бензодиазепиновые рецепторы (включая этанол, барбитураты и большинство анестетиков), и не обращает вспять эффекты опиоидов. Однако он будет противодействовать действию небензодиазепиновых z-препаратов , таких как золпидем и зопиклон , поскольку они действуют через бензодиазепиновый участок рецептора ГАМК. [ 30 ] - его успешно использовали для лечения передозировки z-наркотиками. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Было показано, что внутривенное введение флумазенила противодействует седативному эффекту , нарушению памяти, психомоторным нарушениям и угнетению дыхания, вызываемым бензодиазепинами у здоровых добровольцев.

Продолжительность и степень устранения седативного эффекта бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме.

Доступность

[ редактировать ]

Флумазенил продается по всему миру под различными торговыми марками, такими как Анексат, Ланексат, Мазикон, Ромазикон. В Индии его производят компании Roche Bangladesh Pharmaceuticals и USAN Pharmaceuticals. [ нужна ссылка ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Хункелер В., Мёлер Х., Пьери Л., Полк П., Бонетти Э.П., Кумин Р. и др. (апрель 1981 г.). «Селективные антагонисты бензодиазепинов». Природа . 290 (5806): 514–516. Бибкод : 1981Natur.290..514H . дои : 10.1038/290514a0 . ПМИД   6261143 . S2CID   4340263 .
  4. ^ Уитвам Дж.Г., Амрейн Р. (1 января 1995 г.). «Фармакология флумазенила». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 108 : 3–1 дои : 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04374.x . ПМИД   8693922 . S2CID   24494744 .
  5. ^ Уитвам Дж. Г. (октябрь 1988 г.). «Флумазенил: антагонист бензодиазепинов» . БМЖ . 297 (6655): 999–1000. дои : 10.1136/bmj.297.6655.999 . ПМЦ   1834756 . ПМИД   2903780 .
  6. ^ Jump up to: а б Рай Д.Б., Блайвайз Д.Л., Паркер К., Тротти Л.М., Сайни П., Фэрли Дж. и др. (ноябрь 2012 г.). «Модуляция бдительности при первичной гиперсомнии путем эндогенного усиления ГАМКА-рецепторов». Наука трансляционной медицины . 4 (161): 161ра151. doi : 10.1126/scitranslmed.3004685 . ПМИД   23175709 . S2CID   44236050 .
  7. ^ Номер клинического исследования NCT01183312 «Флумазенил для лечения первичной гиперсомнии» на сайте ClinicalTrials.gov.
  8. ^ Jump up to: а б с Голдфранк Л.Р. (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка . Нью-Йорк: Медицинское издательство McGraw-Hill. Разделение. ISBN  978-0-07-136001-2 .
  9. ^ Нельсон Л.Х., Фломенбаум Н., Голдфранк Л.Р., Хоффман Р.Л., Хоуленд М.Д., Левин Н.А. (2006). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка . Нью-Йорк: МакГроу-Хилл, Медицинский паб. Разделение. ISBN  978-0-07-147914-1 .
  10. ^ Го Э.Т., Андерсен М.Л., Морган М.Ю., Глууд Л.Л. (август 2017 г.). «Флумазенил по сравнению с плацебо или отсутствие вмешательства у людей с циррозом печени и печеночной энцефалопатией» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2017 (8): CD002798. дои : 10.1002/14651858.CD002798.pub4 . ПМК   6483298 . ПМИД   28796283 .
  11. ^ Михич С., Мэйфилд Дж. (2023). «Снотворные и седативные средства». . В Брантоне, Л.Л., Ноллманне, Британская Колумбия (ред.). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (14-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN  978-1-264-25807-9 .
  12. ^ Вуд Л.Д., Холл Дж.Б., Шмидт Г.Д. (2005). Принципы интенсивной терапии . МакГроу-Хилл Профессионал. ISBN  978-0-07-141640-5 .
  13. ^ Кавано Д.Ф., Уэта Дж., Шанкаранкутти А.К., Перейра Л.Р., де Фрейтас О. (июнь 2009 г.). «Взаимодействие с лекарственными средствами, связанными с мидазоламом: выявление ситуаций риска для безопасности пациентов в бразильской клинической больнице». Журнал безопасности пациентов . 5 (2): 69–74. дои : 10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa . ПМИД   19920444 . S2CID   12973546 .
  14. ^ Хаммерс А., Кепп М.Дж., Ричардсон, член парламента, Хёрлеманн Р., Брукс DJ, Дункан Дж.С. (июнь 2003 г.). «Связывание флумазенила с серым и белым веществом при неокортикальной эпилепсии с нормальной МРТ. ПЭТ-исследование 44 пациентов» . Мозг . 126 (Часть 6): 1300–1318. дои : 10.1093/brain/awg138 . ПМИД   12764053 .
  15. ^ Савич И., Виден Л., Стоун-Эландер С. (январь 1991 г.). «Возможность обратить вспять толерантность к бензодиазепинам с помощью флумазенила». Ланцет . 337 (8734): 133–137. дои : 10.1016/0140-6736(91)90799-У . ПМИД   1670787 . S2CID   41180892 .
  16. ^ Квальо Дж., Паттаро К., Герра Дж., Мэтьюсон С., Вербанк П., Де Жарле Д.К., Лугобони Ф. (август 2012 г.). «Зависимость от бензодиазепинов в высоких дозах: описание 29 пациентов, получавших инфузию флумазенила и стабилизированных клоназепамом». Психиатрические исследования . 198 (3): 457–462. doi : 10.1016/j.psychres.2012.02.008 . ПМИД   22424905 . S2CID   28979824 .
  17. ^ Герра Г., Джукасто Г., Заимович А., Фертонани Г., Читтолини Б., Аванзини П. и др. (июнь 1996 г.). «Внутривенное введение флумазенила после длительного воздействия лорметазепама на человека: отсутствие ускоренной отмены». Международная клиническая психофармакология . 11 (2): 81–88. дои : 10.1097/00004850-199611020-00002 . ПМИД   8803645 .
  18. ^ Герра Г, Заимович А, Джусти Ф, Мой Г, Брюэр С (октябрь 2002 г.). «Внутривенное введение флумазенила по сравнению с уменьшением дозы оксазепама при лечении синдрома отмены бензодиазепинов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Биология наркомании . 7 (4): 385–395. дои : 10.1080/1355621021000005973 . ПМИД   14578014 . S2CID   21255719 .
  19. ^ Перичич Д., Лазич Дж., Страц Д.С. (август 2005 г.). «Длительное лечение флумазенилом усиливает сайты связывания конвульсантов на рекомбинантных альфа (1) бета (2) гамма (2S) ГАМК (А) рецепторах». Биомедицина и фармакотерапия . 59 (7): 408–414. doi : 10.1016/j.biopha.2005.02.003 . ПМИД   16084060 .
  20. ^ Перичич Д., Язвинчак Ембрек М., Своб Страч Д., Лазич Ю., Сполярич И.Р. (январь 2005 г.). «Усиление сайтов связывания бензодиазепинов после хронического лечения флумазенилом». Европейский журнал фармакологии . 507 (1–3): 7–13. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.10.057 . ПМИД   15659288 .
  21. ^ Перичич Д., Лазич Дж., Ембрек М.Ю., Страч Д.С., Райчан I (декабрь 2004 г.). «Хроническое воздействие на клетки, экспрессирующие рекомбинантные ГАМКА-рецепторы, антагониста бензодиазепина флумазенила увеличивает максимальное количество сайтов связывания бензодиазепина». Науки о жизни . 76 (3): 303–317. дои : 10.1016/j.lfs.2004.07.013 . ПМИД   15531382 .
  22. ^ Язвинчак Ембрек М, Своб Страч Д, Влаинич Ю, Перичич Д (июль 2008 г.). «Роль механизмов транскрипции и трансляции в индуцированной флумазенилом активации рекомбинантных рецепторов ГАМК (А)». Неврологические исследования . 61 (3): 234–241. doi : 10.1016/j.neures.2008.03.005 . ПМИД   18453026 . S2CID   9033302 .
  23. ^ Саксон Л., Борг С., Хилтунен А.Дж. (август 2010 г.). «Снижение агрессии при отмене бензодиазепинов: эффекты флумазенила». Фармакология, биохимия и поведение . 96 (2): 148–151. дои : 10.1016/j.pbb.2010.04.023 . ПМИД   20451546 . S2CID   41351863 .
  24. ^ Фаччини М., Леоне Р., Опри С., Казари Р., Резентера С., Морбиоли Л. и др. (октябрь 2016 г.). «Медленная подкожная инфузия флумазенила для лечения длительно употребляющих высокие дозы бензодиазепинов: обзор 214 случаев». Журнал психофармакологии . 30 (10): 1047–1053. дои : 10.1177/0269881116647505 . ПМИД   27166362 . S2CID   27167585 .
  25. ^ Тамбурин С., Фаччини М., Казари Р., Федерико А., Морбиоли Л., Франкини Е. и др. (октябрь 2017 г.). «Низкий риск судорог при медленной инфузии флумазенила и регулярной противосудорожной профилактике при зависимости от высоких доз бензодиазепина». Журнал психофармакологии . 31 (10): 1369–1373. дои : 10.1177/0269881117714050 . ПМИД   28613124 . S2CID   42432213 .
  26. ^ Лугобони Ф, Фаччини М, Квальо Дж, Казари Р, Альбиеро А, Пажуско Б (апрель 2011 г.). «Замена агонистов у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью в высоких дозах: давайте не будем забывать о важности флумазенила» . Зависимость . 106 (4): 853. doi : 10.1111/j.1360-0443.2010.03327.x . ПМИД   21320225 .
  27. ^ Лугобони Ф, Леоне Р (июль 2012 г.). «Что мешает нам использовать флумазенил?» . Зависимость . 107 (7): 1359. doi : 10.1111/j.1360-0443.2012.03851.x . ПМИД   22509854 .
  28. ^ Худ С.Д., Норман А., Хинс Д.А., Меличар Дж.К., Халс Г.К. (февраль 2014 г.). «Бензодиазепиновая зависимость и ее лечение низкими дозами флумазенила» . Британский журнал клинической фармакологии . 77 (2): 285–294. дои : 10.1111/bcp.12023 . ПМК   4014019 . ПМИД   23126253 .
  29. ^ Хадингем К.Л., Гаррет Э.М., Уоффорд К.А., Бэйн С., Небеса Р.П., Сиринатсингхджи DJ, Уайтинг П.Дж. (февраль 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующих альфа-6-субъединицу человеческого рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А, и характеристика фармакологии альфа-6-содержащих рецепторов». Молекулярная фармакология . 49 (2): 253–259. ПМИД   8632757 .
  30. ^ Jump up to: а б Гунджа Н. (июнь 2013 г.). «Клиническая и судебно-медицинская токсикология Z-препаратов» . Журнал медицинской токсикологии . 9 (2): 155–162. дои : 10.1007/s13181-013-0292-0 . ПМК   3657020 . ПМИД   23404347 .
  31. ^ Торнтон С.Л., Негус Э., Карстерс С.Д. (ноябрь 2013 г.). «Прием золпидема детьми с кинетикой нулевого порядка при лечении флумазенилом». Детская неотложная помощь . 29 (11): 1204–1206. дои : 10.1097/PEC.0b013e3182aa139c . ПМИД   24196090 . S2CID   34655918 .
  32. ^ Леро П., Дебайёль Г., Де Витте О., Аскенаси Р. (март 1990 г.). «Золпидемовая интоксикация, имитирующая передозировку наркотиков: реакция на флумазенил». Человеческая и экспериментальная токсикология . 9 (2): 105–107. дои : 10.1177/096032719000900209 . ПМИД   2111156 . S2CID   34525063 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5f5c152980faee29ef31ecfb47934bea__1721990160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/5f/ea/5f5c152980faee29ef31ecfb47934bea.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Flumazenil - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)