Protein-coding gene
Мускариновый ацетилхолиновый рецептор М 4 , также известный как холинергический рецептор мускариновый 4 ( CHRM4 ), представляет собой белок , который у человека кодируется CHRM4 геном . [ 5 ] [ 6 ]
рецепторы М 4 Мускариновые связаны с гетеротримерными белками G i/o . [ 7 ]
Они действуют как ингибирующие ауторецепторы ацетилхолина. Активация рецепторов М 4 ингибирует ацетилхолина высвобождение в полосатом теле . Подтип рецептора ацетилхолина М2 гиппокампе действует аналогично ингибирующему ауторецептору высвобождения ацетилхолина, хотя активно функционирует преимущественно в и коре головного мозга .
Мускариновые рецепторы ацетилхолина обладают регуляторным действием на дофаминергическую нейротрансмиссию . Активация М4 - рецепторов в полосатом теле подавляет D1 - индуцированную локомоторную стимуляцию у мышей . М 4 У мышей с дефицитом рецептора D 1 наблюдается повышенная двигательная симуляция в ответ на агонисты , амфетамин и кокаин . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] экстрапирамидный двигательный контроль , поэтому изменения активности М 4 могут способствовать развитию таких состояний, как болезнь Паркинсона . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
ВУ-0152100 AFDX-384 (смешанный антагонист M2/M4, N-[2-[2-[(Дипропиламино)метил]-1-пиперидинил]этил]-5,6-дигидро-6-оксо-11H-пиридо[2,3- б][1,4]бензодиазепин-11-карбоксамид, номер CAS 118290-27-0) дицикловерин [ 21 ] Химбацин Мамба токсин 3 [ 22 ]
ПД-102,807 (3,6а,11,14-Тетрагидро-9-метокси-2-метил-(12Н)-изохино[1,2-b]пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-1 -этиловый эфир карбоновой кислоты, CAS# 23062-91-1) ПД-0298029 Тропикамид – умеренная селективность по сравнению с другими подтипами мускаринов (приблизительно в 2–5 раз) [ 23 ] Димедрол
^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000180720 – Ensembl , май 2017 г. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040495 – Ensembl , май 2017 г. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . ^ «Ген Энтрез: холинергический рецептор CHRM4, мускариновый 4» . ^ Гревал Р.П., Мартинес М., Хоэхе М., Боннер Т.И., Гершон Э.С., Детера-Уодли С. (май 1992 г.). «Картирование генетического сцепления мускаринового рецептора человека m4 (CHRM4)» . Геномика . 13 (1): 239–40. дои : 10.1016/0888-7543(92)90236-L . ПМИД 1577490 . ^ Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (2011). «Предварительная сборка G(q)-связанных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии» . Нат. хим. Биол . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642 . ПМК 3177959 ПМИД 21873996 . ^ Гомеса Дж., Чжан Л., Костенис Э., Фелдер С., Баймастер Ф., Бродкин Дж., Шеннон Х., Ся Б., Дэн С., Уэсс Дж. (август 1999 г.). «Усиление локомоторной стимуляции, опосредованной дофаминовым рецептором D1, у мышей с нокаутом мускаринового рецептора ацетилхолина M (4)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10483–8. Бибкод : 1999PNAS...9610483G . дои : 10.1073/pnas.96.18.10483 ЧВК 17915 ПМИД 10468635 . ^ Чон Дж., Денкер Д., Вёртвейн Г., Уолдбай Д.П., Кюи Ю., Дэвис А.А., Леви А.И., Шютц Г., Сагер Т.Н., Мёрк А., Ли С., Денг С.Х., Финк-Йенсен А., Весс Дж. (февраль 2010 г.). «Субпопуляция нейрональных мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М4 играет решающую роль в модуляции дофамин-зависимого поведения» . Дж. Нейроски . 30 (6): 2396–405. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3843-09.2010 . ПМЦ 2824442 ПМИД 20147565 . ^ Шмидт Л.С., Томсен М., Вайкоп П., Денкер Д., Весс Дж., Уолдбай Д.П., Вортвейн Г., Финк-Йенсен А. (2011). «Повышение самостоятельного приема кокаина у мышей с нокаутом мускариновых рецепторов ацетилхолина M4» . Психофармакология . 216 (3): 367–378. дои : 10.1007/s00213-011-2225-4 . ПМЦ 3899540 ПМИД 21373792 . ^ Лэнгмид С.Дж., Уотсон Дж., Ривилл С. (февраль 2008 г.). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина как мишени лекарств для ЦНС». Фармакология и терапия . 117 (2): 232–43. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.09.009 . ПМИД 18082893 . ^ Штейн И.С., Хелл Дж.В. (июнь 2010 г.). «CaMKII использует мускариновый рецептор М4, чтобы помочь обуздать гиперлокомию, вызванную кокаином» . Журнал ЭМБО . 29 (12): 1943–5. дои : 10.1038/emboj.2010.105 . ПМЦ 2892364 ПМИД 20551968 . ^ Го МЛ, Мао ЛМ, Ван Цзюй (декабрь 2010 г.). «Модуляция мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М4 путем взаимодействия белков» . Неврологический бюллетень . 26 (6): 469–73. дои : 10.1007/s12264-010-0933-0 . ПМК 3139403 ПМИД 21113197 . ^ Чан Вайоминг, МакКинзи Д.Л., Бозе С., Митчелл С.Н., Уиткин Дж.М., Томпсон Р.К., Христопулос А., Лазарено С., Бердсолл Н.Дж., Баймастер Ф.П., Фелдер CC (2008). «Аллостерическая модуляция мускаринового рецептора М4 как подход к лечению шизофрении» . ПНАС . 105 (31): 10978–83. Бибкод : 2008PNAS..10510978C . дои : 10.1073/pnas.0800567105 ПМК 2495016 ПМИД 18678919 . ^ Перейти обратно: а б Брэди А.Э., Джонс С.К., Бриджес Т.М., Кеннеди Дж.П., Томпсон А.Д., Хейман Дж.Ю., Брейнингер М.Л., Джентри П.Р., Инь Х., Джадхав С.Б., Шири Дж.К., Конн П.Дж., Линдсли К.В. (2008). «Центрально активные аллостерические потенциаторы мускаринового ацетилхолинового рецептора М4 обращают индуцированную амфетамином гиперлокомоторную активность у крыс» . Дж. Фармакол. Эксп. Там . 327 (3): 941–53. дои : 10.1124/jpet.108.140350 . ПМЦ 2745822 ПМИД 18772318 . ^ Денкер Д., Вейкоп П., Соренсен Г. и др. (2012). «Аллостерический усилитель функции мускаринового ацетилхолинового рецептора М 4 ингибирует поведенческие и нейрохимические эффекты кокаина» . Психофармакология . 224 (2): 277–87. дои : 10.1007/s00213-012-2751-8 . ПМЦ 3914671 ПМИД 22648127 . ^ Бьюн Н.Е., Граннан М., Бубсер М. и др. (2014). «Антипсихотические лекарственные эффекты селективного положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора ацетилхолина М4 VU0152100» . Нейропсихофармакология . 39 (7): 1578–93. дои : 10.1038/нпп.2014.2 . ПМК 4023154 ПМИД 24442096 . ^ Галлоуэй Ч.Р., Лебуа Э.П., Шагараби С.Л., Эрнандес Н.А., Маннс-младший (2014). «Влияние избирательной активации мускариновых рецепторов M1 и M4 на работу памяти на распознавание объектов у крыс». Фармакология . 93 (1–2): 57–64. дои : 10.1159/000357682 . ПМИД 24480931 . S2CID 10402346 . ^ Панчани Т., Боларинва С., Смит Ю., Линдсли К.В., Конн П.Дж., Сян З. (2014). «M4 mAChR-опосредованная модуляция глутаматергической передачи в кортикостриатальных синапсах» . ACS Chem Neurosci . 5 (4): 318–24. дои : 10.1021/cn500003z . ПМЦ 3990947 ПМИД 24528004 . ^ Хюинь Т., Валант С., Кросби И.Т., Секстон П.М., Христопулос А., Капуано Б (2013). «Изучение структурных требований положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора М4». Дж. Мед. Хим . 56 (20): 8196–200. дои : 10.1021/jm401032k . ПМИД 24074052 . ^ Тиктонг Т., Пигготт М.А., Маккейт И.Г., Перри Р.Х., Баллард К.Г., Перри Е.К. (июнь 2005 г.). «Мускариновые рецепторы M2 и M4 в передней поясной извилине: связь с нервно-психическими симптомами при деменции с тельцами Леви». Поведенческие исследования мозга . 161 (2): 299–305. дои : 10.1016/j.bbr.2005.02.019 . ПМИД 15922057 . S2CID 34247659 . ^ «Мускариновый токсин 3 — Dendroaspis angusticeps (восточная зеленая мамба)» . ^ Лазарено С., Бакли, Нью-Джерси, Робертс Ф.Ф. (декабрь 1990 г.). «Характеристика мускариновых сайтов связывания M4 в легких кролика, курином сердце и клетках NG108-15». Молекулярная фармакология . 38 (6): 805–15. ПМИД 2250662 .
Гоял РК (1989). «Подтипы мускариновых рецепторов. Физиология и клиническое значение». Н. англ. Дж. Мед . 321 (15): 1022–9. дои : 10.1056/NEJM198910123211506 . ПМИД 2674717 . Бранн М.Р., Эллис Дж., Йоргенсен Х., Хилл-Юбэнкс Д., Джонс С.В. (1993). «Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина: локализация и структура/функция». Прог. Мозговой Рес . 98 : 121–7. дои : 10.1016/S0079-6123(08)62388-2 . ПМИД 8248499 . Гревал Р.П., Мартинес М., Хоэхе М., Боннер Т.И., Гершон Э.С., Детера-Уодли С. (1992). «Картирование генетического сцепления мускаринового рецептора человека m4 (CHRM4)» . Геномика . 13 (1): 239–40. дои : 10.1016/0888-7543(92)90236-L . ПМИД 1577490 . Детера-Уодли С.Д., Виш Д., Боннер Т.И. (1989). «Полиморфизм SstI гена мускаринового рецептора ацетилхолина человека, m4 (CHRM 4)» . Нуклеиновые кислоты Рез . 17 (15): 6431. doi : 10.1093/nar/17.15.6431 . ПМК 318330 ПМИД 2570410 . Ашкенази А., Рамачандран Дж., Капон DJ (1989). «Аналог ацетилхолина стимулирует синтез ДНК в клетках головного мозга через определенные подтипы мускариновых рецепторов». Природа . 340 (6229): 146–50. Бибкод : 1989Natur.340..146A . дои : 10.1038/340146a0 . ПМИД 2739737 . S2CID 4312544 . Боннер Т.И., Бакли, Нью-Джерси, Янг А.С., Бранн М.Р. (1987). «Идентификация семейства генов мускариновых рецепторов ацетилхолина» . Наука . 237 (4814): 527–32. Бибкод : 1987Sci...237..527B . дои : 10.1126/science.3037705 . ПМИД 3037705 . Боннер Т.И., Янг А.С., Бранн М.Р., Бакли, Нью-Джерси (1990). «Клонирование и экспрессия генов мускаринового ацетилхолинового рецептора m5 человека и крысы». Нейрон . 1 (5): 403–10. дои : 10.1016/0896-6273(88)90190-0 . ПМИД 3272174 . S2CID 833230 . Перальта Э.Г., Ашкенази А., Уинслоу Дж.В., Смит Д.Х., Рамачандран Дж., Капон DJ (1988). «Отличные первичные структуры, свойства связывания лигандов и тканеспецифическая экспрессия четырех мускариновых рецепторов ацетилхолина человека» . ЭМБО Дж . 6 (13): 3923–9. дои : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb02733.x . ПМК 553870 ПМИД 3443095 . ван Коппен CJ, Ленц В., Натансон Н.М. (1993). «Выделение, последовательность и функциональная экспрессия мышиного гена мускаринового ацетилхолинового рецептора m4». Биохим. Биофиз. Акта . 1173 (3): 342–4. дои : 10.1016/0167-4781(93)90135-з . ПМИД 7916637 . Хага К, Камеяма К, Хага Т, Киккава У, Сиодзаки К, Утияма Х (1996). «Фосфорилирование человеческих мускариновых ацетилхолиновых рецепторов m1 с помощью киназы 2 рецептора, связанного с G-белком, и протеинкиназы C». Ж. Биол. Хим . 271 (5): 2776–82. дои : 10.1074/jbc.271.5.2776 ПМИД 8576254 . фон дер Каммер Х., Майхаус М., Альбрехт С., Эндерих Дж., Вегнер М., Нитш Р.М. (1998). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина активируют экспрессию транскрипционных факторов семейства генов EGR» . Ж. Биол. Хим . 273 (23): 14538–44. дои : 10.1074/jbc.273.23.14538 ПМИД 9603968 . Олденхоф Дж., Викери Р., Анафи М., Оук Дж., Рэй А., Скутс О., Поусон Т., фон Застроу М., Ван Тол Х.Х. (1998). «SH3-связывающие домены в рецепторе дофамина D4» (PDF) . Биохимия . 37 (45): 15726–36. дои : 10.1021/bi981634+ . ПМИД 9843378 . Сато К.З., Фуджи Т., Ватанабэ Ю., Ямада С., Андо Т., Кадзуко Ф., Кавашима К. (1999). «Разнообразие экспрессии мРНК подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина и субъединиц нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина в мононуклеарных лейкоцитах человека и линиях лейкозных клеток». Нейроски. Летт . 266 (1): 17–20. дои : 10.1016/S0304-3940(99)00259-1 . ПМИД 10336173 . S2CID 43548155 . Диас Нето Э, Корреа Р.Г., Верёвски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В., Заго М.А., Бордин С., Коста ФФ, Гольдман Г.Х., Карвалью А.Ф., Мацукума А., Бая Г.С., Симпсон Д.Х., Брунштейн А., де Оливейра П.С., Бучер П., Джонджинил К.В., О'Хара М.Дж., Соарес Ф., Брентани Р.Р., Рейс Л.Ф., де Соуза С.Дж., Симпсон А.Дж. (2000). «Секвенирование транскрипции человека с помощью меток последовательности, экспрессируемых ORF» . Учеб. Натл. Академический. наук. США . 97 (7): 3491–6. Бибкод : 2000PNAS...97.3491D . дои : 10.1073/pnas.97.7.3491 ПМК 16267 ПМИД 10737800 . Ван Х, Хан Х, Чжан Л, Ши Х, Шрам Г, Наттел С, Ван З (2001). «Экспрессия нескольких подтипов мускариновых рецепторов и клеточное распределение в сердце человека». Мол. Фармакол . 59 (5): 1029–36. дои : 10.1124/моль.59.5.1029 . ПМИД 11306684 . Бухли Р., Ндойе А., Арредондо Дж., Уэббер Р.Дж., Грандо С.А. (2002). «Идентификация и характеристика подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина, экспрессируемых в меланоцитах кожи человека». Мол. Клетка. Биохим . 228 (1–2): 57–72. дои : 10.1023/А:1013368509855 . ПМИД 11855742 . S2CID 10788646 . Макклатчи Д.Б., Кнудсен Ч.Р., Кларк Б.Ф., Кан Р.А., Холл Р.А., Леви А.И. (2002). «Новое взаимодействие между мускариновым ацетилхолиновым рецептором М4 и фактором элонгации 1А2» . Ж. Биол. Хим . 277 (32): 29268–74. дои : 10.1074/jbc.M203081200 ПМИД 12048193 . Дин Б., Маклеод М., Кериакус Д., Маккензи Дж., Скарр Э. (2003). «Снижение мускариновых 1-рецепторов в дорсолатеральной префронтальной коре у больных шизофренией» . Мол. Психиатрия . 7 (10): 1083–91. дои : 10.1038/sj.mp.4001199 ПМИД 12476323 .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08173 PDBe-KB . Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
показывать mAChRs Tooltip Muscarinic acetylcholine receptors
Agonists Antagonists
3-Quinuclidinyl benzilate 4-DAMP Aclidinium bromide (+formoterol )Abediterol AF-DX 250 AF-DX 384 Ambutonium bromide Anisodamine Anisodine Antihistamines (first-generation) (e.g., brompheniramine , buclizine , captodiame , chlorphenamine (chlorpheniramine) , cinnarizine , clemastine , cyproheptadine , dimenhydrinate , dimetindene , diphenhydramine , doxylamine , meclizine , mequitazine , perlapine , phenindamine , pheniramine , phenyltoloxamine , promethazine , propiomazine , triprolidine )AQ-RA 741 Atropine Atropine methonitrate Atypical antipsychotics (e.g., clozapine , fluperlapine , olanzapine (+fluoxetine ), rilapine , quetiapine , tenilapine , zotepine )Benactyzine Benzatropine (benztropine) Benzilone Benzilylcholine mustard Benzydamine Bevonium BIBN 99 Biperiden Bornaprine Camylofin CAR-226,086 CAR-301,060 CAR-302,196 CAR-302,282 CAR-302,368 CAR-302,537 CAR-302,668 Caramiphen Cimetropium bromide Clidinium bromide Cloperastine CS-27349 Cyclobenzaprine Cyclopentolate Darifenacin DAU-5884 Desfesoterodine Dexetimide DIBD Dicycloverine (dicyclomine) Dihexyverine Difemerine Diphemanil metilsulfate Ditran Drofenine EA-3167 EA-3443 EA-3580 EA-3834 Emepronium bromide Etanautine Etybenzatropine (ethybenztropine) Fenpiverinium Fentonium bromide Fesoterodine Flavoxate Glycopyrronium bromide (+beclometasone/formoterol , +indacaterol , +neostigmine )Hexahydrodifenidol Hexahydrosiladifenidol Hexbutinol Hexocyclium Himbacine HL-031,120 Homatropine Imidafenacin Ipratropium bromide (+salbutamol )Isopropamide J-104,129 Hyoscyamine Mamba toxin 3 Mamba toxin 7 Mazaticol Mebeverine Meladrazine Mepenzolate Methantheline Methoctramine Methylatropine Methylhomatropine Methylscopolamine Metixene Muscarinic toxin 7 N-Ethyl-3-piperidyl benzilate N-Methyl-3-piperidyl benzilate Nefopam Octatropine methylbromide (anisotropine methylbromide) Orphenadrine Otenzepad (AF-DX 116) Otilonium bromide Oxapium iodide Oxitropium bromide Oxybutynin Oxyphencyclimine Oxyphenonium bromide PBID PD-102,807 PD-0298029 Penthienate Pethidine pFHHSiD Phenglutarimide Phenyltoloxamine Pipenzolate bromide Piperidolate Pirenzepine Piroheptine Pizotifen Poldine Pridinol Prifinium bromide Procyclidine Profenamine (ethopropazine) Propantheline bromide Propiverine Quinidine 3-Quinuclidinyl thiochromane-4-carboxylate Revefenacin Rociverine RU-47,213 SCH-57,790 SCH-72,788 SCH-217,443 Scopolamine (hyoscine) Scopolamine butylbromide (hyoscine butylbromide) Silahexacyclium Sofpironium bromide Solifenacin SSRIs Tooltip Selective serotonin reuptake inhibitors (e.g., femoxetine , paroxetine )Telenzepine Terodiline Tetracyclic antidepressants (e.g., amoxapine , maprotiline , mianserin , mirtazapine )Tiemonium iodide Timepidium bromide Tiotropium bromide Tiquizium bromide Tofenacin Tolterodine Tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline (+perphenazine ), amitriptylinoxide , butriptyline , cidoxepin , clomipramine , desipramine , desmethyldesipramine , dibenzepin , dosulepin (dothiepin) , doxepin , imipramine , lofepramine , nitroxazepine , northiaden (desmethyldosulepin) , nortriptyline , protriptyline , quinupramine , trimipramine )Tridihexethyl Trihexyphenidyl Trimebutine Tripitamine (tripitramine) Tropacine Tropatepine Tropicamide Trospium chloride Typical antipsychotics (e.g., chlorpromazine , chlorprothixene , cyamemazine (cyamepromazine) , loxapine , mesoridazine , thioridazine )Umeclidinium bromide (+vilanterol )WIN-2299 Xanomeline Zamifenacin
Precursors (and prodrugs )
