Алектиниб

Алектиниб
Клинические данные
Произношение	/ ə ˈ l ɛ k t ɪ n ɪ b / ə- LEK -ti-nib
Торговые названия	Алеценса
Другие имена	алектиниба гидрохлорид ( JAN JP )
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а616007
Данные лицензии	США DailyMed : Алектиниб ;
Беременность ; категория	АУ : Д ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
код АТС	L01ED03 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; CA : только ℞ ; Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	37% (в условиях сытости)
Связывание с белками	>99%
Метаболизм	В основном CYP3A4
Метаболиты	М4 (активный)
Период полувыведения	33 часа (алектиниб), 31 час (М4)
Экскреция	Фекалии (98%)
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	1256580-46-7 ; в виде HCl: 1256589-74-8 ;
ПабХим CID	49806720 ;
Лекарственный Банк	ДБ11363 ;
ХимическийПаук	26326738 ;
НЕКОТОРЫЙ	LIJ4CT1Z3Y ; в виде HCl: P9YY73LO6J ;
КЕГГ	Д10542 ; в виде HCl: D10450 ;
КЭБ	ЧЕБИ:90936 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50154840 ;
Информационная карта ECHA	100.256.083
Химические и физические данные
Формула	С 30 Н 34 Н 4 О 2
Молярная масса	482.628 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Алектиниб ( МНН ^{[ 8 ]}), продаваемый под торговой маркой Alecensa , представляет собой противораковый препарат , который используется для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Он блокирует активность киназы анапластической лимфомы (ALK). ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Его принимают внутрь . ^{[ 6 ]} Он был разработан компанией Chugai Pharmaceutical Co. Japan, входящей в группу Hoffmann-La Roche .

Наиболее распространенные побочные эффекты включают запор, мышечные боли и отеки (отек), в том числе лодыжек и стоп, лица, век и области вокруг глаз. ^{[ 7 ]}

Алектиниб был одобрен для медицинского применения в Японии в 2014 году, США в 2015 году, Канаде в 2016 году, Австралии в 2017 году, Европейском Союзе в 2017 году и Великобритании в 2021 году. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Медицинское использование

В Европейском Союзе алектиниб показан в качестве терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с положительной реакцией на киназу анапластической лимфомы (ALK); ^{[ 7 ]} и для лечения взрослых с ALK-позитивным НМРЛ, ранее получавших кризотиниб . ^{[ 7 ]}

В Соединенных Штатах он показан для лечения людей с киназой анапластической лимфомы (ALK)-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), обнаруженным с помощью теста, одобренного FDA. ^{[ 6 ]} США В апреле 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) расширило показания к применению алектиниба, включив в него адъювантное лечение после резекции опухоли у людей с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), положительным по киназы анапластической лимфомы (АЛК), выявленным с помощью Тест, одобренный FDA. ^{[ 11 ]}

Противопоказания

не сообщается О противопоказаниях . ^{[ 6 ]}^{[ 12 ]}

Побочные эффекты

Помимо неспецифических желудочно-кишечных эффектов, таких как запор (у 34% пациентов) и тошнота (22%), частые побочные эффекты в исследованиях включали отеки (отечность; 34%), миалгию (мышечные боли; 31%), анемию (низкий уровень эритроцитов в крови) . количество клеток), нарушения зрения, чувствительность к свету и сыпь (все ниже 20%). ^{[ 13 ]} Серьезные побочные эффекты возникли у 19% пациентов; смертельные - в 2,8%. ^{[ 6 ]}

Взаимодействия

Алектиниб имеет низкий потенциал взаимодействия. Хотя он метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , и блокаторы этого фермента соответственно увеличивают его концентрацию в организме, они также снижают концентрацию активного метаболита М4, что приводит лишь к небольшому общему эффекту. И наоборот, индукторы CYP3A4 снижают концентрацию алектиниба и повышают концентрацию М4. Взаимодействия через другие ферменты CYP и белки-переносчики нельзя исключить, но они вряд ли будут иметь клиническое значение. ^{[ 13 ]}^{[ 12 ]}

Фармакология

Механизм действия

Вещество мощно и избирательно блокирует два тирозинкиназы рецепторных фермента : киназу анапластической лимфомы (ALK) и протоонкоген RET . Активный метаболит М4 обладает аналогичной активностью в отношении АЛК. Ингибирование ALK впоследствии блокирует клеточные сигнальные пути, включая путь STAT3 и путь PI3K/AKT/mTOR , и вызывает гибель ( апоптоз ) опухолевых клеток. ^{[ 13 ]}^{[ 12 ]}

Фармакокинетика

При приеме во время еды абсолютная биодоступность препарата составляет 37%, а наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через четыре-шесть часов. Стационарные условия достигаются в течение семи дней. белками плазмы Связывание алектиниба и М4 с составляет более 99%. Ферментом, главным образом ответственным за метаболизм алектиниба, является CYP3A4; другие ферменты CYP и альдегиддегидрогеназы играют лишь небольшую роль. Алектиниб и М4 составляют 76% циркулирующего вещества, а остальная часть является второстепенными метаболитами. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Период полувыведения алектиниба из плазмы составляет 32,5 часа, а М4 — 30,7 часа. 98% выводится с калом, из них 84% составляет неизмененный алектиниб и 6% — М4. Менее 1% обнаруживается в моче. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Химия

Алектиниб имеет pK _a 7,05. Он используется в форме гидрохлорида , который представляет собой комковатый порошок от белого до желто-белого цвета. ^{[ 6 ]}

История

Одобрения были основаны в основном на двух исследованиях: в японском исследовании I–II фазы примерно через 2 года у 19,6% пациентов был достигнут полный ответ, а двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 76%. ^{[ 10 ]} В феврале 2016 года исследование III фазы J-ALEX, сравнивавшее алектиниб с кризотинибом, было досрочно прекращено, поскольку промежуточный анализ показал, что выживаемость без прогрессирования заболевания была выше при приеме алектиниба. ^{[ 15 ]}

В ноябре 2017 года FDA одобрило алектиниб в качестве терапии первой линии у людей с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого. ^{[ 16 ]} Это основано на результатах исследования ALEX 3 фазы, сравнивающего его с кризотинибом. ^{[ 16 ]}

Эффективность была продемонстрирована в глобальном рандомизированном открытом исследовании (ALINA, NCT03456076) у участников с ALK-положительным НМРЛ, которым была проведена полная резекция опухоли. ^{[ 11 ]} Подходящие участники должны были иметь резектабельную стадию НМРЛ от IB (опухоли ≥ 4 см) до НМРЛ IIIA (7-е издание AJCC) с перестройками ALK, выявленными с помощью локально проводимого теста ALK, одобренного FDA, или с помощью централизованного анализа CDx VENTANA ALK (D5F3). ^{[ 11 ]} В общей сложности 257 участников были рандомизированы (1:1) для приема алектиниба в дозе 600 мг перорально два раза в день или химиотерапии на основе платины после резекции опухоли. ^{[ 11 ]} Заявка получила приоритетное рассмотрение и статус орфанного препарата . ^{[ 11 ]}

В апреле 2024 года FDA одобрило алектиниб в качестве адъювантного лечения для людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии. ^{[ 17 ]} Это было основано на исследовании фазы III ALINA [NCT03456076]. ^{[ 18 ]}

25 апреля 2024 г. Комитет по лекарственным препаратам для применения у человека (CHMP) принял положительное заключение по использованию алектиниба для адъювантного лечения резецированного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). ^{[ 19 ]} В июне 2024 года ЕС одобрил алектиниб в качестве адъювантного лечения для людей в ЕС с ALK-положительным раком легких на ранней стадии. ^{[ 20 ]} Это было основано на исследовании фазы III ALINA [NCT03456076]. ^{[ 21 ]}

Общество и культура

Юридический статус

Алектиниб был одобрен в Японии в июле 2014 г. ^{[ 22 ]} для лечения ALK-позитивного , неоперабельного, распространенного или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). ^{[ 10 ]}

(FDA) предоставило алектинибу ускоренное одобрение США В декабре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения людей с запущенным ALK-положительным НМРЛ, у которых заболевание ухудшилось после лечения кризотинибом (Ксалкори) или которые не переносили его. ^{[ 9 ]}

В феврале 2017 года он получил условное одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам по тому же показанию. ^{[ 23 ]} В декабре 2017 года разрешение было повышено с условного до полного. ^{[ 24 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б «Информация об австралийском продукте – Alecensa (алектиниб)» . Guildlink.gov.au . Архивировано из оригинала 16 мая 2023 года . Проверено 16 мая 2023 г.
^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 года . Проверено 9 апреля 2023 г.
^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 31 марта 2024 года . Проверено 31 марта 2024 г.
^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года. Архивировано из оригинала 7 апреля 2024 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
^ «Краткий обзор характеристик продукта в твердых капсулах Alecensa 150 мг (SmPC)» . (эмс) . 10 августа 2023 года. Архивировано из оригинала 21 августа 2023 года . Проверено 20 августа 2023 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я «Алеценса-алектиниба гидрохлорид капсула» . ДейлиМед . 16 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 9 ноября 2021 года . Проверено 8 января 2023 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Алеценса ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 29 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 13 октября 2021 г. Проверено 20 августа 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
^ Всемирная организация здравоохранения (2013). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 70». Информация ВОЗ о лекарствах . 27 (3). hdl : 10665/331167 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Новая пероральная терапия для лечения ALK-положительного рака легких. Декабрь 2015 г.» . Архивировано из оригинала 16 февраля 2016 года . Проверено 11 февраля 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Маккидж К. (январь 2015 г.). «Алектиниб: обзор его использования при распространенном немелкоклеточном раке легкого с реаранжировкой ALK». Наркотики . 75 (1): 75–82. дои : 10.1007/s40265-014-0329-y . ПМИД 25428710 . S2CID 34062880 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «FDA одобрило алектиниб в качестве адъювантного лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легких» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 18 апреля 2024 года. Архивировано из оригинала 19 апреля 2024 года . Проверено 20 апреля 2024 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Alecensa: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 16 мая 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 17 апреля 2018 г. . Проверено 27 мая 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хаберфельд, Х. (2017). Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта. Алеценза твердые капсулы 150 мг.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Alecensa: Отчет об оценке» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 15 декабря 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 г. . Проверено 27 мая 2017 г.
^ «Испытание ингибитора ALK Чугая «Алесенса» прекращено досрочно из соображений пользы» (пресс-релиз). Рош. 10 февраля 2016 г. Архивировано из оригинала 21 августа 2023 г. . Проверено 20 августа 2023 г. - через Business Wire.
^ Перейти обратно: ^а ^б «FDA одобрило препарат Алеценза для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких» . www.healio.com . Архивировано из оригинала 8 мая 2023 года . Проверено 20 апреля 2024 г.
^ «FDA одобряет препарат Alecensa компании Roche в качестве первого адъювантного средства для лечения людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии» . www.roche.com . Архивировано из оригинала 14 мая 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.
^ Хоффманн-Ла Рош (2 апреля 2024 г.). Открытое рандомизированное исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности адъювантного алектиниба по сравнению с адъювантной химиотерапией на основе платины у пациентов с полностью резецированной стадией IB (опухоли размером 4 см или более) до стадии IIIA с положительной киназой анапластической лимфомы, не Мелкоклеточный рак легких (отчет). www.clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.
^ «Alecensa – мнение об изменении регистрационного удостоверения | Европейское агентство по лекарственным средствам» . www.ema.europa.eu . Проверено 14 мая 2024 г.
^ Ltd, Ф. Хоффманн-Ла Рош (10 июня 2024 г.). «Европейская комиссия одобрила препарат Alecensa компании Roche как первое и единственное целевое адъювантное лечение для людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии» . Информационный центр GlobeNewswire . Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 10 июня 2024 г.
^ Хоффманн-Ла Рош (2 апреля 2024 г.). Открытое рандомизированное исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности адъювантного алектиниба по сравнению с адъювантной химиотерапией на основе платины у пациентов с полностью резецированной стадией IB (опухоли размером 4 см или более) до стадии IIIA с положительной киназой анапластической лимфомы, не Мелкоклеточный рак легких (отчет). www.clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.
^ «Япония становится первой страной, которая одобрила алектиниб компании «Рош» для людей с определенной формой распространенного рака легких» (пресс-релиз). 4 июля 2014 г. Архивировано из оригинала 15 февраля 2018 г. . Проверено 16 декабря 2015 г.
^ «Детали авторизации Alecensa» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 16 февраля 2017 года. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 года . Проверено 27 мая 2017 г.
^ «Сводка положительного заключения после получения разрешения CHMP для Alecensa» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 10 июня 2024 г.

Внешние ссылки

Номер клинического исследования NCT01588028 «Исследование алектиниба (CH5424802/RO5424802) у участников с немелкоклеточным раком легких с реаранжировкой киназы анапластической лимфомы (ALK) (НМРЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT01801111 «Исследование алектиниба (RO5424802) у участников с немелкоклеточным раком легких, у которых есть мутация киназы анапластической лимфомы (ALK) и не удалось пройти лечение кризотинибом» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT02075840 для «Исследования, сравнивающего алектиниб с кризотинибом у ранее не получавших лечения участников с немелкоклеточным раком легких с положительным результатом анапластической лимфомы (ALEX)» на сайте ClinicalTrials.gov

[Alecensa_PI-1] Перейти обратно: ^а ^б «Информация об австралийском продукте – Alecensa (алектиниб)» . Guildlink.gov.au . Архивировано из оригинала 16 мая 2023 года . Проверено 16 мая 2023 г.

[2] «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 года . Проверено 9 апреля 2023 г.

[3] «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 31 марта 2024 года . Проверено 31 марта 2024 г.

[4] «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года. Архивировано из оригинала 7 апреля 2024 года . Проверено 7 апреля 2024 г.

[5] «Краткий обзор характеристик продукта в твердых капсулах Alecensa 150 мг (SmPC)» . (эмс) . 10 августа 2023 года. Архивировано из оригинала 21 августа 2023 года . Проверено 20 августа 2023 г.

[Alecensa_FDA_label-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я «Алеценса-алектиниба гидрохлорид капсула» . ДейлиМед . 16 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 9 ноября 2021 года . Проверено 8 января 2023 г.

[Alecensa_EPAR-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Алеценса ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 29 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 13 октября 2021 г. Проверено 20 августа 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.

[INN-8] Всемирная организация здравоохранения (2013). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 70». Информация ВОЗ о лекарствах . 27 (3). hdl : 10665/331167 .

[PPN-FDA-2015-9] Перейти обратно: ^а ^б «Новая пероральная терапия для лечения ALK-положительного рака легких. Декабрь 2015 г.» . Архивировано из оригинала 16 февраля 2016 года . Проверено 11 февраля 2016 г.

[McKeage2014-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с Маккидж К. (январь 2015 г.). «Алектиниб: обзор его использования при распространенном немелкоклеточном раке легкого с реаранжировкой ALK». Наркотики . 75 (1): 75–82. дои : 10.1007/s40265-014-0329-y . ПМИД 25428710 . S2CID 34062880 .

[FDA_20240418-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «FDA одобрило алектиниб в качестве адъювантного лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легких» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 18 апреля 2024 года. Архивировано из оригинала 19 апреля 2024 года . Проверено 20 апреля 2024 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[EMA-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Alecensa: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 16 мая 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 17 апреля 2018 г. . Проверено 27 мая 2017 г.

[AC-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хаберфельд, Х. (2017). Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта. Алеценза твердые капсулы 150 мг.

[assessment-report-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Alecensa: Отчет об оценке» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 15 декабря 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 г. . Проверено 27 мая 2017 г.

[15] «Испытание ингибитора ALK Чугая «Алесенса» прекращено досрочно из соображений пользы» (пресс-релиз). Рош. 10 февраля 2016 г. Архивировано из оригинала 21 августа 2023 г. . Проверено 20 августа 2023 г. - через Business Wire.

[FDA2017-11-16] Перейти обратно: ^а ^б «FDA одобрило препарат Алеценза для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких» . www.healio.com . Архивировано из оригинала 8 мая 2023 года . Проверено 20 апреля 2024 г.

[17] «FDA одобряет препарат Alecensa компании Roche в качестве первого адъювантного средства для лечения людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии» . www.roche.com . Архивировано из оригинала 14 мая 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.

[18] Хоффманн-Ла Рош (2 апреля 2024 г.). Открытое рандомизированное исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности адъювантного алектиниба по сравнению с адъювантной химиотерапией на основе платины у пациентов с полностью резецированной стадией IB (опухоли размером 4 см или более) до стадии IIIA с положительной киназой анапластической лимфомы, не Мелкоклеточный рак легких (отчет). www.clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.

[19] «Alecensa – мнение об изменении регистрационного удостоверения | Европейское агентство по лекарственным средствам» . www.ema.europa.eu . Проверено 14 мая 2024 г.

[20] Ltd, Ф. Хоффманн-Ла Рош (10 июня 2024 г.). «Европейская комиссия одобрила препарат Alecensa компании Roche как первое и единственное целевое адъювантное лечение для людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии» . Информационный центр GlobeNewswire . Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 10 июня 2024 г.

[21] Хоффманн-Ла Рош (2 апреля 2024 г.). Открытое рандомизированное исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности адъювантного алектиниба по сравнению с адъювантной химиотерапией на основе платины у пациентов с полностью резецированной стадией IB (опухоли размером 4 см или более) до стадии IIIA с положительной киназой анапластической лимфомы, не Мелкоклеточный рак легких (отчет). www.clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 14 мая 2024 г.

[R-J-2014-22] «Япония становится первой страной, которая одобрила алектиниб компании «Рош» для людей с определенной формой распространенного рака легких» (пресс-релиз). 4 июля 2014 г. Архивировано из оригинала 15 февраля 2018 г. . Проверено 16 декабря 2015 г.

[23] «Детали авторизации Alecensa» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 16 февраля 2017 года. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 года . Проверено 27 мая 2017 г.

[24] «Сводка положительного заключения после получения разрешения CHMP для Alecensa» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 10 июня 2024 года . Проверено 10 июня 2024 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]